FR 2460299 A1 19810123 FR 7917507 A 19790705 1 2460299 La présente invention concerne des dérivés nouveaux du 1H- pyrazole caractérisés par la présence, sur cet hétérocycle, d'un noyau aryle, éventuellement substitué en 1, d'un reste y-aminopropoxy (N-mono- ou disubstitué) en 3 et d'un reste aryl-sulfonyle (éventuellement substitué) en 4. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I): RR R -S0- o CH-CH -N 4 2O4 /02 2 2-R 1N2 N 1 5' I' 4' R1 Dans cette formule, les différents substituants répondent aux définitions suivantes. R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un reste alkyle inférieur, un reste alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluoro- méthyle. Les substituants ainsi définis peuvent occuper sur le noyau aro- matique, auquel ils sont attachés, une position méta (3') ou para (4'). R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un radical trifluorométhyle. R5 et R6, pris séparément, peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chatnons, cet hétérocycle pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome comme l'oxygène. Le terme "alkyle inférieur ou alkoxy inférieur" désigne un radical de 1 à 3 atomes de carbone. Plus particulièrement, R1, R2, R3: R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle. 2 2460299 R R6, pris séparément, peuvent désigner chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, ou bien, pris ensemble, R5, R6 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétéro- cycle pyrrolidino, piperidino ou morpholino. Il est connu que les diaryl-1,4 c,N-monoalky- et N-dialkyl- aminoalkoxy-3 pyrazoles sont doués de propriétés analgésiques et anti- inflammatoires (demande de brevet français n 2 301 250). La demanderesse a trouvé, de façon surprenante et imprévisible, que les composés selon l'invention, principalement caractérisés par la présence d'un reste aryl- sulfonyle en 4 sur le noyau pyrazole, ainsi que leurs sels d'acides non toxiques sont doués de propriétés hypocholestérolémiantes et hypolipémiantes susceptibles d'applications thérapeutiques. Lorsque R et R représentent chacun un reste alkyle infé- 6 rieur ou sont inclus dans un hétérocycle tel que défini ci-dessus, les produits selon l'invention peuvent être obtenus par condensation d'un halo- géno-l dialkylamino-3 propane (III), de préférence un chloro-3 dialkylamino-3 propane, avec le sel d'un aryl-l arylsulfonyl-4 lHpyrazolol-3 et d'un métal alcalin M (II): R3 R2 R4 Sl OM I N /R5 '. N' + Cl- (CH2)3 -N 2 3 R X (II) C(III) '6- R1 Comme métaux alcalins, on utilise de préférence le sodium ou le potassium. La réaction est conduite, à une température comprise entre et 120 C, au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants convenables. L'utilisation d'un alcool tertiaire gras inférieur, tel que l'alcool buty- lique tertiaire, est particulièrement souhaitable. Pour faciliter la disso- lution du sel (II), il est également favorable d'additionner le milieu d'un solvant aprotique dipolaire, tel que le DMF ou le DMSO. On utilise alors, de préférence, le DMF à raison de 1/2 volume à 1 volume par volume d'alcool employé. En principe, la réaction nécessite la mise en oeuvre de proportions équimoléculaires du dérivé métallique (II) et du dérivé halo- géné (III). Cependant, il est préférable d'utiliser un léger excès de ce dernier. Le dérivé métallique (II) est commodément préparé in situ par addition d'une molécule d'un aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolol-3 à une solution d'alcoolate d'un métal alcalin (par exemple potassium), obtenue par dissolution d'un atome-gramme de nétal dans un excès d'alcool tertiaire. La solution (ou suspension) du dérivé métallique (II) est éventuellement additionnée d'un volume convenable de DMF, puis on y ajoute un léger excès (1,1 à 1,2 mole) d'un chloro-l dialkylamino-3 propane et le mélange est agité et chauffé, à l'abri de l'humidité, à une température comprise entre 60 et 100'C jusqu'à fin de la réaction, ce qui demande de à 8 h. Le ou les solvants sont éliminés par distillation sous vide, et le résidu repris par l'eau. Le produit de la réaction est extrait par un solvant convenable. La solution organique est lavée par une solution diluée d'un hydroxyde alcalin (pour éliminer le pyrazolol qui n'aurait pas réagi), puis par de l'eau. Elle est séchée (K2C03) et filtrée. Le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu cristallin est purifié par recristallisation dans un solvant convenable. Les bases (I) sont converties en sels d'acides minéraux ou organiques non toxiques selon les procédés généraux connus. Selon une variante, les produits de l'invention peuvent être obtenus par réaction d'amines primaires ou secondaires sur des aryl-l aryl- sulfonyl-4 pyrazoles, substitués en 3 par une chaîne propoxy comportant elle-même, en position y, un substituant X' permettant la réaction de dépla- cement par le réactif basique (V): R R R R 2R5 R 2 R _ 1-0 (CH2)3-X+ HN Rs /5 ------O R6 6 >.p- (IV) (V) -I> BON I 6 R1 R. l. 4 2460299 A cet effet, on peut utiliser les composés (IV) o X' représente un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, un reste arylsulfonyloxy ou, de préférence, un reste alkylsulfonyloxy, spécialement méthylsulfonyloxy (mésyloxy). La réaction des composés (IV) et des amines (V) est conduite à des températures comprises entre 50 et 1500C. Il est recommandé d'utiliser un excès d'amine, à raison d'au moins 2,5 moles de cette dernière par mole de composé (IV) mise en oeuvre, l'excès servant d'accepteur pour les molécules acides formées dans la réaction. Il est également possible de n'utiliser l'amine (V) qu'en léger excès, à condition d'additionner le milieu d'un accepteur d'acide qui peut être une amine tertiaire grasse, telle que la triéthylamine, une substance hétérocyclique basique, telle que la pyridine ou l'un de ses homologues supérieurs méthylés, ou encore un agent minéral basique, tel qu'un carbonate d'un métal alcalin. Avec les amines d'un point d'ébullition au moins égal à 800C, on peut opérer en présence d'un excès d'amine jouant le rôle de sol- vant, ou par chauffage des réactifs à reflux, au sein d'un solvant de point d'ébullition convenable, choisi de préférence parmi les alcools inférieurs ou les hydrocarbures aromatiques. Avec les amines dont les points d'ébullition sont inférieurs à 800C, on opère en autoclave, au sein d'un des solvants men- tionnés ci-dessus. Dans les limites de températures et de concentrations définies précédemment, la réaction est, en général, terminée après 2 à 6 h de chauffage. Le solvant et l'excès d'amine sont éliminés par'distillation sous vide. Le résidu est repris par une solution diluée d'un acide minéral fort, ou mieux d'acide méthanesulfonique. La solution est filtrée, puis rendue alcaline par addition d'une solution concentrée d'un hydroxyde alcalin. Le produit de la réaction est extrait par un solvant convenable. Il est isolé et purifié, comme il a été précédemment indiqué. Les composés intermédiaires (IV) sont obtenus selon les procédés connus à partir des alcools correspondants (VI) IL R2 RR R 2 0-(C H) Coe0 R 3' R4 >2 -C -H 22 -CH2X' R (IV) (VI) En particulier, les composés méthanesulfonyloxy (X' =-OSO2-CH3) sont obtenus par action du méthanesulfochlorure sur les alcools (VI) dans des solvants aprotiques, tels que le chloroforme, le dichlorométhane ou les carbures aromatiques, tels que le benzène. On opère, en présence d'accepteurs d'hydracides, tels que les amines ter- tiaires grasses ou les bases pyridiques. Les alcools (VI) sont obtenus par réaction du chloro-3 propanol sur un sel d'un aryl-l arylsulfonyl-4 1H-pyrazolol (II): R R R R2 R10 S2 M Cl-M CH2-C-CH2OH R SO -CH2H2CH2( R410 + 2S 2 t R4 sO F 2 2 2 N 27 (II) 0 RV R1 R1 La réaction est conduite, de préférence, dans un solvant aprotique apolaire tel que le toluène, éventuellement additionné de 20 & 50 % d'un solvant aprotique polaire, tel que le DMF, qui permet une meilleure solubilisation du dérivé métallique (II). Ce dernier est obtenu par action d'un alcoolate anhydre (1 mole) sur l'aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolol-3 correspondant, au sein du solvant ou mélange de solvants définis ci-dessus. La réaction entre le dérivé métallique (II) (1 mole) et le chloro-3 propanol est conduite de préférence en présence d'un léger excès de ce dernier (1,1 à 1,2 mole) à une température comprise entre 80 et 120 C. Dans ces conditions, la réaction est terminée après 15 à 20 h de chauffage. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué dans la demande de brevet français n 2 301 250 pour les composés analogues dérivant de diaryl-l,4 1H-pyrazoles. Les aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols-3 (XII), dont les sels métalliques (II) sont utilisés pour la préparation des composés selon l'invention, sont des substances non encore décrites. Les composés (XII) peuvent être obtenus selon deux méthodes. 1) Selon la première méthode (procédé A), les aryl-l arylsulfonyl-4 1H-pyrazolols-3 sont obtenus, selon des procédés connus, par oxydation des aryl-l arylmercapto-4 pyrazolols-3 (XI). Ces derniers sont eux-mêmes inconnus; leur préparation peut être réalisée par un procédé 6 2460299 voisin de celui décrit par la demanderesse, dans la demande de brevet français 2 301 250, pour l'obtention des diaryl-1,4 lH-pyrazolols-3: NH-COOC2H5 R R R2 R 2 NH 4 H 4 le 25 R4 - \ S-CH2-COOC25 CHOH (VII) (VIII) (IX R R1 - COOC2H5 _ NH-COOC H R (x) R3 R2 -4 -) - S b R4 R. -(XII) 1 a) A partir d'un arylthioacétate d'alkyle inférieur, de préférence éthyle, on prépare, selon un procédé connu en soi, un arylthio- malonaldéhydate d'éthyle (VIII). A cet effet, on condense l'arylthioacétate (1 mole) et un excès de formiate d'éthyle (2 à 3 moles), en présence d'un léger excès (1,1 à 1,3 mole) d'un alcoolate inférieur d'un métal alcalin, au sein d'un solvant neutre apolaire, de préférence un carbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène. La réaction est conduite d'abord à basse température (0-5 C), puis le mélange est abandonné 12 à 18 h à température ordinaire. On obtient ainsi le dérivé sodé du malonaldéhydate (VIII) qui est extrait du mélange par épuisement à l'eau. La solution aqueuse est acidifiée par un acide minéral fort; l'arylmercaptomalonaldéhydate d'éthyle ainsi libéré R3 R R4 ) I- IOH Ri (XI) est extrait par un solvant convenable. Les extraits, réunis, sont lavés à l'eau et séchés (Na2S04). L'évaporation du solvant laisse le malonaldéhydate brut, qui est suffisamment pur pour l'opération suivante. Les rendements sont compris entre 80 et 100 %. b) Selon les modalités décrites dans la demande française précitée, un arylthiomalonaldéhydate d'éthyle (VIII)est d'abord condensé avec un arylcarbazate d'éthyle (IX) pour conduire a un P-(éthoxy- carbonyl-2 arylmercapto-2)-vinylcarbazate (X) qui, sans être isolé, est directement cyclisé en aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3. La condensation du malonaldéhydate (VIII) et de l'aryl- carbazate (IX) est conduite,ainsi qu'il est connu, par chauffage des deux produits, en proportions équimoléculaires, au reflux d'un solvant de point d'ébullition compris entre 80 et 150 C et donnant un azéotrope avec l'eau de la réaction. On utilise, de préférence, le benzène ou le toluène. L'eau est recueillie dans un séparateur approprié, ce qui permet de suivre l'évo- lution de la réaction qui est arrêtée lorsque la quantité d'eau formée n'augmente plus. La cyclisation de l'intermédiaire (X) ainsi obtenu peut être réalisée directement dans le mélange réactionnel, par addition d'une mole (ou d'un léger excès: 1,1-1,2 mole) d'un alcoolate d'un métal alcalin, en solution dans l'alcool correspondant. La réaction est conduite au reflux. Le sel de pyrazolol (XI) précipite dans le milieu. Après refroidissement, ce sel est essoré, puis il est mis en solution ou suspension dans de l'eau. L'acidification du milieu, à pH 5, par un acide minéral ou organique, libère le pyrazolol (XI) qui est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable. Industriellement, il peut être plus commode de réaliser la cyclisation de l'intermédiaire (X) par un hydroxyde d'un métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de potassium. Dans ce cas, lorsque la réaction entre le malonaldéhydate (VIII) et l'arylcarbazate (IX) est terminée. le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans un alcool inférieur, de préférence l'éthanol, ou le méthanol, et la solution est additionnée de potasse, en solution aqueuse concentrée. On utilise une quantité de réactif suffisante pour neutraliser l'acide carbonique formé dans la réaction. En opérant à 50-60 C, la réaction est terminée en 30 min. Le pyrazolol est isolé et purifié comme précédemment. 8 2460299 c) L'oxydation des aryl-l arylmercapto-4 1H-pyrazolols (XI) en aryl-l arylsulfonyl-4 lH-pyrazolols (XII) peut être réalisée par l'une quelconque des méthodes générales utilisées pour ce type de réaction. L'emploi de l'eau oxygénée comme agent oxydant en milieu acétique est par- ticulièrement commode à mettre en oeuvre et est utilisé de préférence. Dans ce cas, le dérivé arylmercapto (XI) (1 mole) est mis en solution ou suspension dans 10 à 20 volumes d'acide acétique. Le mélange est agité et additionné d'un excès de perhydrol (3 à 5 moles), puis il est porté à 80 C. La réaction est généralement terminée en 3 à 5 h. Il arrive que, durant cette période, la matière première, initialement insoluble, passe en solution, puis le produit de la réaction précipite. Après refroidissement, le mélange est dilué par un égal volume d'eau, la sulfone (XII) qui est insoluble est essorée, lavée à l'eau, séchée, puis recristallisée dans un solvant convenable. Souvent, le produit brut est suffisamment pur pour être utilisé directement à la préparation des composés selon l'invention. 2) La seconde méthode (procédé B) comporte deux étapes. Dans un premier temps, un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur (XIII), condensé avec une arylhydrazine (XIV), fournit une P-arylsulfonylacétylhydrazine (XV). Dans un second temps, cette arylsulfonylhydrazine est cyclisée en pyrazolol-3 correspondant, par action d'un dérivé de l'acide formique, répondant à la formule générale HC-X1X2X3: R3\ R R3.R2 R \ -CH2-CH2-OOR + H 2N- H 4 SO CH -CONH-NH (XIII) (XIV) 1 (XV) Xl HC - 2 t3 1OH OH (XII) 9 2460299 La réaction d'un arylsulfonylacétate d'alkyle inférieur (XIII) sur une arylhydrazine (XIV) ne peut être obtenue directement par simple chauffage des deux réactifs. Selon une revendication de l'invention, il est possible de réaliser cette condensation en opérant en présence d'une base organique forte, notamment une amine tertiaire grasse, telle que la triéthylamine, la tributylamine ou la triéthanolamine qui favorise la réaction. Le mélange d'arylsulfonylacétate d'alkyle (1 mole), d'arylhydrazine (1 mole) et de la base tertiaire (1 mole) est chauffé à une température comprise entre 40 et 100'C. Pour assurer une réaction complète de l'ester (XIII), il peut être nécessaire d'utiliser un excès d'hydrazine (XIV) (1, 1 à 1,5 mole); on emploie alors l'excès correspondant d'amine tertiaire. Afin d'éviter l'oxydation de l'hydrazine durant la réaction, il est préférable d'opérer en atmosphère d'azote. On peut également conduire la réaction dans un solvant dont le point d'ébullition est au moins égal à la température de réaction. On emploie alors une quantité de solvant telle que l'ensemble des réactifs y soit à une concentration comprise entre 10 et 50 Y.. Les solvants utilisables sont choisis, de préférence, parmi ceux connus pour favoriser l'aminolyse des esters, tels que le butanol, le glycol, le méthoxy-2 éthanol et l'éthoxy-2 éthanol; parmi eux, on utilise plus spécialement ceux qui sont entièrement miscibles à l'eau, ce qui faci- lite l'isolement du produit de la réaction. Comme arylsulfonylacétates d'alkyle inférieur, on peut utiliser les esters d'alkyle non ramifiés de C1 à C., mais il'est recommandé d'employer de préférence les esters méthyliques qui sont plus réactifs. Lorsqu'on utilise ces derniers soit par voie sèche, soit en présence d'un solvant (par exemple le glycol), en opérant dans les conditions définies ci-dessus, à 50'C, la réaction est généralement terminée après 12 h de chauffage. Quand le mélange est refroidi, il est dilué par de l'eau, ce qui amène la précipitation de l'hydrazide (XV) qui est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans un solvant convenable. Ainsi qu'il a été mentionné, l'hétérocyclisation des arylhydrazides (XV) peut être effectuée par traitement de ces dernières au moyen de réactifs dérivés de l'acide formique qui répondent à la formule générale HC-X1X2X3. Parmi les composés de ce type les plus couramment utilisés dans des réactions semblables, on peut citer: a) les orthoformiates d'alkyle inférieur (X1=X2=X3=-OR), plus spécialement les orthoformiates de méthyle ou d'éthyle, b) les diacétals du diméthylformamide (X 1=X2=OR X3=-N(CH3)2) , notamment le diméthylaminoacétal (-OR=-O-CH3), c) les bisdiméthylaminoalkoxyméthanes (X1=X3=-N(CH3)2, X2=OR), plus spécia- lement le bisdiméthylaminométhoxyméthane et le bisdiméthylamino-tert- butoxymé thane. L'étude de l'emploi de ces différents réactifs dans la réaction de cyclisation des composés (XV) a montré que l'utilisation des orthoformiates n'est pas appropriée à ce cas. En effet, dans les conditions habituellement utilisées pour des réactions d'un même type (chauffage d'un composé (XV) (1 mole) avec un excès d'orthoformiate d'éthyle ou de méthyle (3-4 moles), en présence d'acide acétique), les pyrazolols-3 (XII) ne sont. obtenus qu'avec de mauvais rendements. Le chauffage, à 90-100 C, durant 5 à 12 h, d'un hydrazide (XV) (1 mole), en solution dans du DMF, avec un dialkylcétal du diméthylformamide (par exemple le diméthylcétal) ou d'un bisdiméthyl- aminoalkoxyméthane (par exemple le bisdiméthylamino-tert-butyloxyméthane), en excès (1,1 à 1,5 mole), fournit un composé de type énamine (XV): R3 R2 R - SQ - C 0 R4 -' SO2,C, CO CH NH (XVI) N N -N NH1 + R (XII) Ce dernier, qui n'est pas isolé, est traité en solution aqueuse par un acide minéral fort, ce qui conduit au produit cyclisé (XII) avec de bons rendements (80-90 %). Cependant, les dialkylcétals du diméthylformamide et les bisdiméthylaminoalkoxyméthanes sont des réactifs coûteux et d'une pré- paration relativement délicate et longue. Leur emploi, tel qu'il est décrit ci-dessus, serait d'une application difficile à l'échelle industrielle. Selon une méthode selon l'invention, il peut être remédié à ces inconvénients, en préparant une solution, dans le diméthylfor- mamide, d'un bisdiméthylaminoalkoxyméthane qui n'est pas isolé. Cette solution est utilisée directement pour la réaction avec l'hydrazide. Le principe de la préparation des bisdiméthylamino- alkoxyméthanes a été décrit par H. Bredereck et col. (Chem. Ber. 1968, 101, pages 41-50). La méthode (équation A) consiste à faire réagir, en milieu anhydre apolaire, un alkoxyde d'un métal alcalin sur un sel de diméthyl- formamidinium: Equation A C3 CH 1H3 13 % ?"3 3c -.N C X + ROM - CH -OR + XM H3C N H3C - N CH3 CH3 Les sels de formamidinium sont parfois d'une prépa- ration délicate. Cependant, les arylsulfonates, notamment le benzènesulfo- nate (XVII) sont aisément obtenus, selon H. ULERY (J. Org. Chem. 1965, 30, 2464-2465 (équation B): Equation B _-,OCH IH3C>H C-N 2 C HO + Cl-S02C6H5 - + CH, 3SC6H5+ CO + HCl 3 H3C-N _J _ (XVII) On opère, par exemple, en chauffant, à doux reflux durant 4 h, 1 mole de benzène-sulfochlorure dans 2,5 à 3 fois son volume de DMF. Dans ces conditions, le benzènesulfonate (XVII) se forme quantita- tivement et cristallise par refroidissement à température inférieure à 30 0C. L'isolement de ce sel est rendu difficile, en raison de son hygroscopicité. La demanderesse a constaté que: a) dans les conditions de la réaction B, l'acide chlorhydrique formé reste quantitativement en solution dans le DMF; b) si l'on traite ladite solution, par la quantité suffisante d'un alcoolate alcalin anhydre, pour neutraliser cet acide et assurer la réaction du sel de formamidinium selon l'équation A (soit 2 moles d'alcoolate pour 1 mole de benzène-sulfochlorure), on obtient une solution d'un bis- diméthylaminoalkoxyméthane qui peut être directement employée pour * l'hétérocyclisation des hydrazides (XV). Pour conduire cette réaction, on chauffe sous courant d'azote, à une température comprise entre 80 et 100 C, un hydrazide (XV) (1 mole), en présence d'un excès du réactif préparé comme indiqué ci-dessus, 12 2460299 durant 5 à 6 h. Après refroidissement, la solution est diluée par 2 à 4 fois son volume d'eau. Elle est amenée à pH 3-4 par addition d'un acide minéral fort. Le pyrazolol (II) qui précipite est essoré et recristallisé dans un solvant convenable. Dans cette opération, pour assurer une réaction complète de l'hydrazide, on utilise, de préférence, un excès de réactif obtenu en traitant 1,1 à 1, 5 mole de benzène-sulfochlorure pour 1 mole d'hydrazide. Les nouveaux aryl-l arylsulfonyl-4 y-mono- et dialkyl- aminopropoxy-3 pyrazoles (I), objet de l'invention, sont des agents hypo- cholestérolémiants et hypolipémiants d'un type nouveau. Pour l'utilisation thérapeutique de ces substances, on utilisera de préférence leurs sels d'addition avec des acides pharma- ceutiquement acceptables, tels par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, oxalique, benzoEque, succinique, maléique, méthane- sulfonique, éthanesulfonique, camphosulfonique, benzènesulfonique, ptoluène- sulfonique, etc. Ces produits seront administrés, par voie orale, sous l'une des formes généralement utilisées à cet effet: comprimés, gélules, dragées, poudres, suspensions aqueuses et sirops. Dans ces formes, les principes actifs pourront être seuls ou associés à divers supports ou véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables. On pourra également y ajouter diverses substances édulcorantes ou parfums généralement utilisés à cette fin. On peut notamment employer des comprimés titrant de 0,010 à 0,050 g de principe actif et comportant divers excipients, tels que citrate de sodium, carbonate de calcium et phosphate dicalcique, en même temps que divers désintégrants tels que l'amidon (notamment de tapioca ou de pomme de terre), l'acide alginique et certains silicates complexes, ainsi que des agents liants comme le saccharose, la gomme arabique ou la polyvinylpyrrolidone. Les comprimés pourront également comporter des agents lubrifiants généralement utilisés pour faciliter le pastillage, tels que talc, stéarate de magnésium ou laurylsulfate de sodium. A titre d'exemple illustratif, on a préparé des comprimés ayant la composition suivante: 13 2460299 Pour I comprimé Composé actif (exemple 1) 10 mg Lactose 102 mg Amidon de blé 70 mg Saccharose 25 mg Carboxyméthylfécule 9 mg Stéarate de magnésium 4 mg Les comprimés de 220 mg ainsi obtenus ont été enrobés avec une solution de saccharose pour obtenir des dragées pesant chacune 415 mg. Des compositions solides semblables peuvent être employées pour emplir des capsules en gélatine dure ou molle. Pour l'obtention de solutions aqueuses ou d'élixirs, pour administration par voie orale, le principe actif peut être associé à divers agents édulcorants, aromatisants ou colorants et éventuellement des agents émulsifiants ou de mise en suspension, joints à des diluants, tels qu'e a u, éthanol, propylèneglycol, glycérine, ou ces substances en associations variées. La posologie totale journalière sera comprise entre 0,030 et 0,150 g fractionnée en deux ou trois administrations par 24 h. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 lor Rny R = Ryl = HCimtyaiorox 3 =hny- ClHR= CH (' R1R2=R3=H R4 =Cl;R5 R6CH) Dans un ballon de trois litres à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un réfri- gérant ascendant, on prépare une solution de tertiobutylate de potassium par dissolution de 21,5 g (0,55 atome-gramme) de potassium dans 440 cm3 de tert-butanol. On y ajoute 180 g (0,595 mole) de p-chlorophénylsulfonyl- 4 phényl-l lH-pyrazolol-3 et 450 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé pendant 30 min à reflux. Après refroidissement à 30 C, on y ajoute 78,5 g (0,646 mole) de N-(chloro-3 pro- pyl)-diméthylamine. La réaction est achevée par chauffage à reflux, sous agitation, durant 5 h. La majeure partie des solvants est éliminée par distil- lation au bain-marie sous vide de la trompe à eau (12 mmHg). Le résidu est 14 2460299 repris par 400 cm3 d'eau. La suspension aqueuse est extraite par du 3 3 chlorure de méthylène (400 cm, puis 2 x 200 cm). Les extraits réunis sont lavés avec de la soude 2N (3 x 75 cm), puis par une solution saturée de chlorure de sodium (200 cm). La solution organique est séchée sur K2C03 et décolorée par agitation avec du noir animal; elle est filtrée, concentrée à sec sous vide de la trompe à eau. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol (400 cm3). On obtient 183 g (rendement 81 %) de p-chlorophényl- sulfonyl-4 t-diméthylaminopropoxy-3 phényl-l 1H-pyrazole, F. 109 C. Analyse pour C20H220 CN303S (PM 419,92) Calculé % C 57,20 H 5,28 N 10,01 Cl 8,44 Trouvé % C 57,49 H 5,48 N 9,81 C1 8,51 Méthanesulfonate ________________-----3 183 g de la base précédente, en solution dans 900 cm d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 41,9 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré et recristallisé dans un mélange acétone-oxyde d'isopropyle. On obtient 196 g (rendement 87 %) de méthanesulfonate du pchlorophénylsulfonyl-4 diméthylaminopropoxy-3 phényl-l 1H-pyrazole, F. 151 Analyse pour C20H22ClN303S, HO3SCH3 (PM 516,03) Calculé % C 48,88 H 5,08 N 8,14 Trouvé % C 48,82 H 5,13 N 8,37 On répète le procédé décrit à l'exemple 1 pour préparer les composés des exemples 2 à 17 à partir d'arylsulfonyl-4 aryl-l lHpyrazol- ols-3 convenablement substitués. Les constantes des bases obtenues ainsi que celles de leurs méthanesulfonates sont décrites dans le tableau I ciaprès. EXEMPLE 18 a) Une solution de tertiobutylate de potassium est préparée par dissolution de 4,8 g de métal (0,123 atome-gramme) dans 100 cm de tertbutanol. Le solvant en excès est éliminé par évaporation sous vide, à l'abri de l'humidité, en atmosphère d'azote. A l'alcoolate sec ainsi obtenu, on ajoute une solution de 40 g de p-chlorophénylsulfonyl-4 phényll lH-pyrazolol-3 dans un mélange de 90 cm3 de DMF et 360 cm3 de toluène. Le mélange est agité et chauffé 30 min à reflux. On lui additionne 12,4 g (0,13 mole) de chloro-3 propanol. La réaction est terminée par chauffage à reflux et agitation durant 20 h. Les solvants sont éliminés par concentration sous vide (12 mmHg) à 100 C. Le résidu est repris par 90 cm3 de KOH 2N, pour dis- soudre le pyrazolol n'ayant pas réagi. La suspension aqueuse est extraite par 200 cm3, puis 2 x 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur K2CO et décolorées par agitation avec du noir animal. Après filtration, elles sont évaporées à scc à 100 C sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol (100 cm3). On obtient 16,5 g de p-chlorophénylsulfcnyl-4 y-hydroxypropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 109 C. Analyse pour C18H 17CN204S (PM 392,86) Calculé % C 55,03 H 4,36 N 7,13 Cl 9,03 S 8,16 Trouvé % C 54,81 H 4,43 N 7,28 C1 9,22 S 8,10 b) Une solution de 13 g de l'alcool précédent (0,035 mole) dans 70 cm3 de chlorure de méthylène est additionnée de 5,4 g (0,053 mole) de triéthylamins. Le mélange est agité et refroidi à -10 C. On y ajoute, goutte à gouttes 4,5 g (0,039 mole) de méthanesulfochlorure. Après agitation durant 30 min à 05 C, la solution est versée sur 25 cm3 d'eau glacée. La phase organique est séparée par décantation; elle est lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de soude, puis à nouveau à l'eau. Elle est séchée (Na2SO4), filtrée puis évaporée à sec sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans 250 cm d'éthanol. On obtient 15,1 g de p-chloro- phénylsulfonyl-4 y-méthanesulfonyloxypropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 114 C. Analyse pour C19H19ClN206S2 (PM 470,95) Calculé % C 48,45 H 4,07 N 5,95 Cl 7,53 S 13,62 Trouvé % C 48,88 H 4,16 N 6,16 CI 7,75 S 13,22 c) 4,3 g de l'ester précédent (0,009 mole) et 4,1 g de diméthylamine (0,09 mole) dans 40 cm3 d'éthanol sont chauffés durant 7 h a C dans un autoclave de 100 cm en acier. Après refroidisement, le solvant et l'excès d'amine sont éliminés par concentration sous vide. Le résidu est dissous dans 40 cm3 d'une solution d'acide méthanesulfonique N. La solution est filtrée pour séparer un léger insoluble, extraite à l'éther (3 x 20 cm3), puis rendue alcaline par addition de lessive de soude. Le précipité est extrait par du chlorure de méthylène (3 x 50 cm3). Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, puis séchées (K2C03). Après filtration, elles sont concentrées à sec sous vide. On obtient 3,1 g (rendement 81 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 T-diméthyl- aminopropoxy-3 phényl-l lH-pyrazole, F. 109 C, identique au produit décrit à l'exemple 1. 16 2460299 EXEMPLE 19 P:ch!2rhnylsul fonyl-4 _ -morpholinoEropoxy-3 _ _hnyl-l lH-pyrazole 7 g (0,015 mole) de l'ester préparé selon l'exemple 18 b) et 7,8 g (0,09 mole) de morpholine sont chauffés durant 8 h à 95 C. L'excès d'amine est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 100 C. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'acide méthanesulfonique 0,5N. Après filtration, la solution est rendue alcaline par addition de lessive de soude. Le produit de la réaction est isolé comme il est décrit à l'exemple 18 c). La base brute est recristallisée dans 80 cm d'éthanol. On obtient 6,3 g (rende- ment 92 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 y-morpholinopropoxy-3 phényl-l 1H- pyrazole, F. 144 C. Analyse pour 022H24C1N304S (PM 461,96) Calculé % C 57,20 H 5,24 N 9,10 C1 7,68 S 6,94 Trouvé %7. C 57,23 H 5,28 N 9,24 C1 7,83 S 6,70 Méthanesulfonate ,8 g de base, en solution dans 200 cm3 d'acétone, sont additionnés de 1,2 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré et recristallisé dans 120 cm3 d'éthanol. On obtient 6,3 g (rendement 89 %) de sel, F. 2250C. Analyse pour C22H24CN304S, H03SCH3 (PM 558,87) Calculé % C 49,50 H 5,06 N 7,53 Cl 6,35 S 11,49 Trouvé % C 49,88 H 5,18 N 7,50 C1 6,34 S 11,25 EXEMPLE 20 - 15 g (0,032 mole) de l'ester décrit à l'exemple 18 b) et 32 g de méthylamine aqueuse à 33% sont dissous dans 150 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 7 h à 90 C en autoclave. Après refroidissement, le produit de la réaction est isolé, comme il est décrit à l'exemple 18 c). I1 est purifié par recristallisation dans l'hexane. Oncbtient 19 g (rendement 83Z) de p-chlorophénylsulfonyl-4 y-méthylaminopropoxy-3 phényll 1H-pyrazole, F. 74 C. Analyse pour C19H20C1N303S (PM 405,90) Calculé % C 56,22 H 4,97 N 10,35 C1 8,74 S 7,90 Trouvé % C 56,00 H 5,03 N 10,37 C1 8,68 S 8,10 Méthanesulfonate 8 g de base, en solution dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 1,9 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est essoré 17 2460299 et recristallisé dans l'acétone. On obtient 8,4 g de de sel, F. 148 C. Analyse pour C14H2oClN3O3S, HO3SCH (PM 502,00) Calculé % C 47,85 H 4,82 N 8,37 C1 7,06 S 12,77 Trouvé % C 47,89 H 4,97 N 8,63 Cl 7,22 S 12,89 EXEMPLE 21 P-chlorophénvlsulfonyl-4 -y-éthylaminoproRgoxy:3_ehényl-llH:eyrazole 7,9 g (0,017 mole) d'ester décrit à l'exemple 18 b) et 7,6 g (0,17 mole) d'éthylamine, en solution dans 100 cm3 d'éthanol, sont chauffés durant 7 h à 90 C dans un autoclave. Le produit de la réaction est isolé, comme il est indiqué a l'exemple 18 c). Il est purifié par recris- tallisation dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient 6 g (rendement 85 %) de p-chlorophénylsulfonyl-4 y-éthylaminopropoxy-3 phényl-l 1H-pyrazole, F. 970C. Analyse pour C20H22C1IN303S (PM 419, 92) Calculé % C 57,20 H 5,28 N 10,00 CL 8,44 S 7,64 Trouvé % C 56,90 H 5,21 N 10,05 C1 8,36 S 8,00 Méthanesulfonate ,8 g de base, en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 1,3 g d'acide méthanesulfonique. Le précipité est recristallisé dans l'acétone. On obtient 6,3 g (rendement 88 %) du sel, F. 149 C. Analyse pour C20H22 CN303S, HO3SCH3 (PM 516,03) Calculé % C 48,87 H 5,08 N 8,14 CI 6,87 S 12,43 Trouvé % C 48,65 H 5,08 N 8,20 C1 7,15 S 12,44 EXEMPLE 22 y y l 6,85 g de l'ester mésylique décrit a l'exemple 18 b) et 7 g de pipéridine sont chauffés 4 h à 1OO C au bain-marie. L'excès de pipéridine est chassé par distillation sous vide. Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué à l'exemple 18 c). Il est purifié par re- cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle (150 cm). On obtient 3,7 g de base fondant en deux temps: F. 115 C, solidification, puis F. 1600C. Analyse pour C23H26ClN303S (PM 459,98) Calculé % C 60,05 H 5,70 C1 7,71 S 6,97 Trouvé % C 60,40 H 5,81 CI 7,79 S 6,95 3,3 g de la base, en solution dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle sont additionnés de 2 cm3 d'une solution de HC1 4N dans l'éthanol. Le précipité est essoré et séché dans le vide phosphorique. On obtient 3, 5 g de chlorhydrate, F. 206 0C. EXEMPLE 23 p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l y-pyrrolidinopropoxy-3 lH-pyrazole 4,07 g de l'ester mésylique décrit à l'exemple 18 b) et 1,36 g de pyrrolidine en solution dans 20 cm de toluène sont chauffés 3 h à 90 C. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris par 20 cm3 d'une solution d'acide méthanesulfonique 2N. Le produit de la réaction est isolé comme il est indiqué à l'exemple 18 c). Après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, on obtient 2,6 g de base, F. 125 C. Analyse pour C2224Cl1N303S (PM 445,96) Calculé % C 59,25 H 5,42 N 9,42 Trouvé 7% C 59,40 H 5,53 N 9,63 2,45 g de cette base, en solution dans 75 cm3 d'acétate d'éthyle, sont additionnés de 2 cm3 de HC1 4N dans l'éthanol. Le précipité est essoré et séché dans le vide phosphorique. On obtient 2,6 g de chlor- hydrate, F. 210 C. EXEMPLE 24 -:chlorophénvlsulfonyl-4_phényl-vl: _H-yrazolol-3- Cet exemple illustre la préparation, selon le procédé A, des pyrazolols-3 utilisés pour l'obtention des composés selon l'invention. a) p-chlorophénylthiomalonaldéhydate d'éthyle - 38 g de sodium (1,65 atome-gramme) sont dissous dans 450 cm3 d'éthanol absolu. L'alcool en excès est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 100 C en atmosphère d'azote. L'éthylate de sodium sec, ainsi obtenu, est recouvert par 750 cm3 de toluène et le mélange est vigoureusement agité à l'abri de l'air et de l'humidité; il est refroidi extérieurement. On y ajoute, goutte à goutte en 1 h, à une température comprise entre O et 5 C, un mélange de p-chlorophénylthioacétate d'éthyle (346 g, 1,5 mole) et de formiate d'éthyle (222 g; 3 moles). Le mélange est agité durant encore 2 h à 5 C, puis abandonné une nuit à température ordinaire. La suspension de l'énolate de sodium est reprise par 3' 900 cm d'eau glacée, sous agitation. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est lavée par 100 cm3 de NaOH N. Les extraits alcalins sont réunis à la phase aqueuse qui est amenée à pH 1 par addition de HC1 concentré. Le produit de la réaction est extrait à l'éther (3 x 500 cm 3). La solution organique est séchée (Na2SO4) puis filtrée. Le solvant est évaporé sous vide (12 mmHg) à 40 C. On obtient ainsi 377 g (rendement 97 %) de pchlorophényl- thiomalonaldéhydate d'éthyle suffisamment pur pour l'opération suivante. 19 2460299 b) p-chlorophénylthio-4 phényl-l lH-pyrazolol-3 Dans un ballon de 1 litre (muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un séparateur de DeanStark relié à un réfrigérant ascendant), on chauffe à reflux, sous agitation, le mélange: toluène (320 cm3), phényl-3 carbazate d'éthyle (144 g, 0,8 mole), p-chlorophénylthiomalonaldé- hydate d'éthyle (207 g, 0, 8 mole). Le reflux est maintenu jusqu'à ce que la quantité d'eau formée dans la réaction n'augmente plus, ce qui demande environ 3 h. Le solvant est éliminé par distillation sous vide (12 mmHg) à 100 C. Le résidu huileux est dissous dans 220 cm3 de méthanol. La solution est amenée à 50 C et on ajoute une solution de potasse (158 g) dans 100 cm d'eau. Cette addition est conduite à une vitesse telle que l'échauffement provoqué par la réaction maintienne un reflux contrôlable du solvant, ce qui demande environ 1 h. Le mélange est encore agité 30 min. Après refroidis- sement, on y ajoute 1100 cm d'eau, afin de dissoudre les sels qui ont précipité. La solution est acidifiée prudemment (dégagement important de gaz carbonique) au moyen de HCR concentré (220 cm3). Après agitation durant 1 h à température ordinaire, le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide phosphorique. On obtient 181 g (75 %) de p-chlorophénylthio-4 phényl-l lH-pyrazolol-3, F. 214"C. Pour l'analyse, un échantillon est recristallisé dans du méthoxy-2 éthanol. Analyse pour C 15RHllClN20s (PM 302,78) Calculé % C 59,50 H 3,66 N 9,25 Cl 11,71 Trouvé % C 59,52 H 3,86 N 9,05 C1 11,93 c) Dans un ballon de 3000 cm3 a trois tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, une suspension de 181 g (0,6 mole) du pyrazolol décrit en b), dans 1800 cm3 d'acide acétique glacial, est agitée. On y ajoute 180 cm3 (1,8 mole) de perhydrol à 30 %; le mélange est agité et chauffé à 80C durant 4 h. Pendant ce temps, la matière première passe en solution, puis le produit de la réaction précipite partiellement. Après retour à température ordinaire, le mélange réaction- nel est additionné de 1800 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 80"0C. On obtient 145 g (73 %) de p-chlorophénylsulfonyl4 phényl-l 1H-pyrazolol-3, F. 2150C. Analyse pour C15HllClN203S (PM 334,78) Calculé 7. C 53,81 H 3,31 N 8,37 C1 10,59 Trouvé % C 53,71 H 3,49 N 8,30 C1 10,75 EXEMiPLE 25 En opérant, comme il est décrit à l'exemple 24 b), et en utilisant des arylthioacétates d'dthyle et aryl-3 carbazates d'éthyle convena- blement substitués, les aryl-l arylmercapto-4 pyrazolol-3 dont les constantes sont indiquées dans le tableau II ci-après ó,nt été préparés. Par oxydation au moyen du perhydrol, ainsi qu'il est indiqué à l'exemple 24 c), ils conduisent aux sulfones correspondantes dont les constantes sont mentionnées dans le tableau IV ci-après. EXEMPLE 26 p-chlorophénylsulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3 Cet exemple illustre la préparation, selon le procédé-B, des pyrazolols-3 utilisés pour l'obtention des composés selon l'invention. Dans un ballon à trois tubulures comportant un agitateur mécanique, une arrivée de gaz, un thermomètre et un réfrigérant ascendant muni d'une garde à CaC12, on chauffe à 50 C, durant 12 h, sous agitation et courant d'azote anhydre, un mélange de p-chlorophénylsulfonyl-2 acétate de méthyle (224 g, 0,9 mole), éthylèneglycol (540 cm3), phénylhydrazine (146 g, 1,35 mole) et triéthylamine (180 cm3, 1,3 mole). Dès le début du chauffage, les matières premières passent en solution. Le produit de la réaction commence à précipiter après 4 h. Le mélange est refroidi et dilué par 1100 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 50 C. On obtient 217 g (rendement 74 %) de 3-(p-chlorophényl- sulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine, F. 171 C. Pour l'analyse, un échantillon est recrist1llisé dans l'éthanol, F. 171?C. Analyse pour C14H13ClN203S (PM 324,79) Calculé % C 51,77 H 4,03 N 8,63 C1 10,92 S 9,87 Trouvé % C 51,65 H 4,14 N 8,46 C1 10,92 S 9,40 2) Hétérocyclisation a) Une solution debenzènesulfonate de N,N,N',N'-tétra- méthylformamidinium est préparée en ajoutant 74,2 g (0,42 mole) de benzène- sulfochlorure à 210 cm3 de DMF anhydre. Le mélange est agité, à l'abri de l'humidité, durant 2 h à température ordinaire puis chauffé 4 hoà reflux. La solution est refroidie à 30C. afin d'éviter la cristallisation du réactif qui a lieu aux températures plus basses. b) Dans un ballon de 3 1 à quatre tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant ascendant (muni d'une garde à chaux sodée) et d'une arrivée d'azote sec, on dissout, sous agitation, 32,8 g (0,84 atome-gramme) de potassium dans 670 cm de tert-butanol. Le réfrigérant est mis en position descendante et relié à un ballon récepteur, lui-même branché sur le vide d'une trompe à eau, par l'intermédiaire d'un tube déshydratant (CaCl2) destiné à éviter l'apport d'humidité dans l'appareil. L'excès de tert-butanol est éliminé sous vide (20 mm) a 100 C. Le tert-butylate de potassium sec, ainsi préparé, est additionné de 210 cm3 de DMF anhydre. La suspension est agitée et maintenue sous courant d'azote sec. On y ajoute la solution de benzènesulfonate de tétraméthylformamidinium préparée selon a) et maintenue à 30 0C. Le mélange est agité 3 h à température ordinaire, en atmosphère d'azote, à l'abri de l'humidité. On ajoute rapidement 91 g (0,28 mole) de 9-(p-chlorophényl- sulfonyl-2 acétyl)-phénylhydrazine. En maintenant le courant d'azote et l'agitation, la température est amenée et maintenue à 90 C durant 5 h pendant lesquelles la diméthylamine formée dans la réaction se dégage. Après refroidissement à température ordinaire, le mélange est repris par 800 cm3 d'eau. La solution est agitée et amenée à pH 3-4 par addition de HC1 concentré (35 cm3). Le solide est essoré, lavé à]'eau et séché à 80 C. Oa obtient 88 g (90 %) de p-chlorophényl-sulfonyl-4 phényl-l lH-pyrazolol-3, F. 216 C identique au produit décrit à l'exemple 24 c). En remplaçant en b) le tertiobutylate de potassium par la quantité équivalente de méthylate de sodium, on obtient le même produit avec un rendement identique. EXEMPLE 27 En opérant, ainsi qu'il est décrit à l'exemple 26-1) a partir de 9arylsulfonylacétates de méthyle convenablement substitués et de phénylhydrazines éventuellement substituées, on obtient les P(arylsulfonyl-2 aceétyl)arylhydrazines dont les constantes sont décrites dans le tableau III ci-après. Les constantes des aryl-l arylsulfonyl-4 pyrazolols-3, utilisés pour la préparation des composés de l'invention des exemples 1 à 23, sont décrites dans le tableau IV ci-après. Les produits selon l'invention ont une activité hypo- lipémiante marquée à la fois sur le cholestérol et les triglycérides. L'intensité de ces actions dépend de la nature des substituants RI, R2, R3 et R4. 5.Dans le but de rechercher l'activité des différents produits et de sélectionner ceux susceptibles d'études plus détaillées, on a d'abord procédé, sur chacun d'eux, à la détermination approximative de la DL50 chez la souris (en administration par voie orale), ainsi qu'à la recherche de l'activité hypolipémiante, en administration orale, chez le rat soumis à un régime alimentaire normal. Toxicité aiguë chez la souris Trois lots de 10 souris males, pesant chacune de 20 à 22 g, reçoivent respectivement des doses de 100, 300 et 1000 mg/kg du pro- duit étudié, en solution dans l'eau distillée. Les différentes doses sont administrées dans un volume de solvant tel qu'on emploie 0,5 cm3 de solu- tion pour 20 g d'animal. Les mortalités sont observées durant 7 jours. Pour les exemples let 9, les DL50 ont été précisées et déterminées graphiquement selon la méthode des log-probits. Action hypolipémiante Des lots de 10 rats mâles, Wistar, pesant de 225 à 250 g sont soumis à un régime alimentaire normal. Pendant 4 jours, le produit à étudier est administré, par voie orale, en solution dans l'eau distillée, à raison de 10 cm de solu- tion par kg de poids corporel. Le 5e jour, après un jeûne de 17 h, les animaux, légère- ment anesthésiés à l'éther, sont soumis à une ponction veineuse dans le sinus rétro-orbitaire. Sur le sang ainsi prélevé, on dose pour chaque animal le cholestérol (par la méthode de Lièbermann) et les triglycérides (méthodes de Kessler et Lederer). Les animaux sont sacrifiés et les foies sont pesés. Parallèlement, un lot témoin de 10 rats est traité de la même façon, mais ne reçoit que de l'eau. Les mêmes déterminations (choles- térol, triglycérides, poids des foies) sont pratiquées comme ci-dessus, sur chacun des animaux de ce lot. Les variations des divers paramètres des animaux traités sont exprimées en pourcentages par rapport aux mêmes paramètres des animaux témoins. 23 2460299 Les résultats sont consignés dans le tableau V ci-après. Les doses administrées ont été choisies en fonction du produit de l'exemple 1 pour lequel la dose minimale active est de l'ordre de 5 mg/kg. Les substances ont été essayées au double de cette dose. Dans le cas des composés les moins actifs, on a recherché l'activité à la dose de 50 mg/kg. Dans le tableau V, seules les variations égales ou supé- rieures à 10 % sont considérées comme révélant une activité. L'examen de ce tableau V montre que la plupart des composés de l'invention sont actifs sur au moins un des deux paramètres: cholestérol et/ou triglycérides. A titre de comparaison, on a soumis aux mêmes tests le clofibrate-(pchlorophénoxyisobutyrate d'éthyle). Ce produit a une DL50 de 1800 mg/kg (souris, voie orale). Chez le rat, administré par voie orale, à la dose de 100 mg/kg, il provoque, par rapport aux témoins, une diminution de la cholestérolémie (de -20 à -30 %), une diminution des triglycérides (-15 à -30 %) et une hépatomégalie (+10 à 25 %). Le composé de l'exemple 1 (p-chlorophénylsulfonyl-4 ydiméthylaminopropoxy-3 phényl-l 1H-pyrazole), pour lequel les résultats précédents montrent une activité notable, a fait l'objet d'une étude plus détaillée. Dose minimale active chez le rat normal En utilisant le protocole expérimental décrit ci-dessus, on a recherché les doses minimales actives pour l'activité hypocholestéro- lémiante et hypotriglycéridémiante. Au cours de ces essais, on a recherché, dans les mêmes conditions, les doses minimales actives du clofibrate. Les résultats sont consignés dans le tableau VI ci-après. Le produit de l'exemple 1, à la dose de 6 mg/kg, provoque une baisse du cholestérol et des triglycérides égale ou supérieure à celle obtenue avec 50 mg/kg de clofibrate. Dans ces essais, l'activité du produit de l'exemple 1 est donc de 9 à 10 fois supérieure à celle du clofibrate. Dose minimale active chez le rat soumis à un régime hyperlipidique Des rats mâles Wistar de 250 g sont soumis à un régime surchargé en lipides comportant 37 % de beurre et 4,5 % de cholestérol. Pour chaque dose du produit étudié, on utilise un lot de 15 animaux. On administre le produit quotidiennement à chaque animal durant 15 jours consécutifs. On expérimente des doses croissantes allant de 0,625 à 25 mg/kg. Parallèlement, dans les mêmes conditions, le clofibrate est administré aux doses de 60 et 300 mg/kg. 24 2460299 Un lot témoin est constitué par des animaux recevant le même régime alimentaire à l'exclusion de tout autre traitement. Le 16e jour, après un jeûne de 16 h, les animaux sont sacrifiés et les déterminations décrites précédemment sont effectuées. Les résultats, rapportés dans le tableau VII, sont exprimés en pourcentage moyen des variations des paramètres explorés pour les animaux traités par rapport au lot témoin. Le produit de l'exemple 1 provoque une baisse hautement significative des trois facteurs sanguins considérés (cholestérol, tri- glycérides, lipides totaux) à partir de 1,25 mg/kg. A la dose de 0,625 mg/kg, le cholestérol et les lipides totaux sont encore abaissés significativement. Dans les mêmes conditions, le clofibrate n'est actif qu'à une dose supérieure à 60 mg/kg; les résultats obtenus à cette poso- logie n'étant pas statistiquement significatifs. Dans ce modèle expérimental, le composé de l'exemple 1 se montre donc de 50 à 60 fois plus actif que le clofibrate. Le traitement hyperlipidique provoque chez les animaux une hépatomégalie. Il est remarquable qu'à la dose minimale active (1,25 mg/kg) le produit de l'exemple 1 n'augmente pas cette hépatomégalie, tandis que le clofibrate provoque une augmentation significative du poids des foies à une dose (60 mg/kg) encore insuffisante pour induire une modification valable des paramètres lipidiques sanguins. A des doses très supérieures aux doses hypolipémiantes (20 à 30 mg/kg), en administration orale, le composé selon l'exemple 1 est dénué d'actions pharmacologiques remarquables: il est inactif sur le système nerveux central et les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Il n'a pas d'action ulcérogène. La toxicité aiguE a été déterminée par les techniques habituelles et calculée par la méthode des log-probits. Par voie orale, la DL50 est de 670 mg/kg chez la souris et supérieure à 1500 mg chez le rat. Par voie intrapéritonéale, la DL50 est de 125 mg/kg chez la souris et de 155 mg/kg chez la rat. La toxicité en administration répétée a été étudiée chez le rat et le chien. Chez le rat, le produit de l'exemple 1 a été administré quotidiennement pendant un mois, par voie orale, aux doses de 2,5, 5, 10, 2460299 * et 90 mg/kg. Pour chaque dose, on a utilisé un lot de dix animaux miles et dix animaux femelles pesant, au début de l'expérience, entre 120 et 170 g. Aucun effet toxique n'a été observé au cours du traite- ment, la croissance pondérale a été normale, sauf à la dose de 90 mg/kg, o elle a été légèrement ralentie chez les animaux mâles. Les examens hématologiques et biochimiques, pratiqués en fin d'expérimentation, ont donné des résultats comparables à ceux observés chez des groupes identiques d'animaux non traités. Seul, le cholestérol sanguin et les triglycérides ont été abaissés, a partir de 10 mg/kg, chez les rats males. Chez le chien, l'administration orale journalière du composé de l'exemple 1, aux doses de 2,5 et 10 mg/kg, à des chiens beagle, durant 6 semaines, a montré la bonne tolérance de cette espèce au produit. Aucune modification du comportement n'a été observée les constantes hématologiques et biochimiques n'ont pas subi de variation significative. L'action hypocholestérolémiante a été retrouvée à la dose de 10 mg/kg. T A B L E A U I R2 R S02 a' M rD cx to %D Bases Méthanesulfona tes Ex NI R R R R Formules (P.M.) ÀFC Z 1R2 3 4 F C (Rdt %) Analyses Solvants de recristallis&tior _C H N S_ 2 H H C1 H C20H22C1N3 3S Calc.% 57,20; 5,28; 10,01; 7,64 164 C 2(4192 Tr. %. 56,91; 5,40; 10,06; 8,00 (isopropanol) (419,92) 112 C (80) (a).- C H N S 165= C 3 H C1 H H C20H22ClN303S Calc.% 57,20; 5,28; 10,01; 7,64 acétone (1 v.) (419,92) Tr. % 56,90;. 5,32; 10,10; 7,76 acétate d'éthyle (2 v.) (419.,92) 1340 c (80) (b) _4 H H F CN0 Cl C H N F 144 C I 4 *HH H F C20H22 F SCalc. 37 59,53; 5,50; 10,42; 4,71 (éthanol) (403,27 Tr. % 59,75; 5,67; 10,52; 4, 79 C (72) (c). - _C H N S 166 C H H H Br C20H22 BrN 03 S Calc.%7 51,72; 4,77; 9,05; 6,90 (éthanol) -2(464, 38) Tr. % 52,12; 4,64; 9,25; 6,70 11(464,38 C (77) (d) 1140 C (77) (d) Tableau I (suite 1) Bases Mdthanesulfona tes Ex N0 R 1 R2. R3 R4 Formules (P.M.) F0C 1 2.3 4 F C (Rdt %) Analyses (Solvants de recristallisation) C H N S 163 6 H H H -OCH C H N 0 S Calc.% 60,70; 6,06; 10,11; 7,72 6 H H H -C321 25 3 4 cTr.60,95; 6,26; 10,17; 7,40 (éthanol) (415,50) _ 1000C (68) (c) C H N S 7 H H H -CH C HN Calc.% 63,13; 6,31; 10,52; 8,03 1660C 7H3 21 25 3 3 Tr. /% 63,20; 6,46 10,59; 7,96 (éthanol) (399,50) -- - - 111 C (74) (c) C H N S HIH F NOS 62* 48 140 C 8 a H CF3 H C2122333S Calc.Io 55,62; 4,89; 9,27; 7,07 (acétate d'éthyle) 8432I H H CFTr. 7% 55,63; 5,03; 9,23; 7,26 96 C (76) (c) C H N S 1650C 9 H H H H C H N O S Calc.% 62,31; 6,01; 10,90; 8,32 (éthanol) 2(03835,473) Tr. 7 61,91; 5,93; 11,15; 8,31 (385,47) -- - - -- 97 C (82) (e) C HN C H N S H H C1 c C1 C2H21C2N303S Calc.% 52,86; 4,66; 9,25; 7,06 170 C H21CI2 3 3 (454,37) Tr. 7% 52,96; 4,73; 9,39; 7,36 (éthanol) 1210C (69) (c) o-J a% O oC Tableau I (suite 2) Bases Méthanesu i fonates Ex N' R1 R2R3 R4 Formules (P.M.) FC R1 R2R3 4 F C (Rdt %/) Analyses (Solvants de recristallisation) C H N C1 l H C1 H Ci C 20H21Cl 2N303S Calc.7% 52,86; 4,66; 9,25; 15,61 152 C (454237) Tr. % 53,04; 4,70; 9,46; 15,33 (isopropanol)(454,37) C (70) (c) C H N S 12 H H Cl -OCH3 C21H24C1N304S Calc.% 56,05 i 5,38; 9,34; 7,13 163 C 3'1(44995) Tr. % 56,21; 5,45; 9,39; 6,99 (éthanol) (449,95) 96 C (80) (c)... C H N S 13 (4')C1 H H C1 C2 H2Cl2N303S Calc.% 52,86; 4,66; 9,25; 7,06 126*C 2052172 Tr. % 52,96; 4,70; 9,28; 7,17 Acétone (3 vol.) 4138 C77) (d) Acétate d'éthyle (7 vol.) 1380C (77) __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ __ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ C H N S 14 (41)F H H C C2H21C1FN303S Calc.% 54,85; 4,83; 9,60; 4,34 134 C 202l1) C 3 3 Tr. % 54,73; 4,87; 9,62; 4,80 (acétone) (437,91) - _______ --136 C (85) (e) C H N S (4)H 3CO H H Cl C21H24 CN304S Calc.% 56,05; 5,38; 9,34; 7,13 117 C H N S 16 (4')H3C H H C1 C21H24 CIN303S Calc.% 58,12; 5,57; 9,68; 7,39 1720C 3 212(433,95) Tr. % 58,06; 5,60; 9,53; 7,44 Acétone (1 vol.) (433,95) 950C (55) (f) Acétate d'éthyle (3 vol.) C H N 17 (3')F3C H H C1 C21H21ClF3N303S Calc.% 51,69; 4,34; 8,61 1390C 3- (487, 92) Tr. % 51,71; 4,37; 8,65 (acétate d'éthyle) 138 C (70) (c) rN 0% Co T A B L E A U II s S ----lOH R1 R1 R2 R3 R4 F C. Rdt Solvant de recristallisation H C1 H H 197 31 éthanol H H H F 174 44 éthanol H H H H3C 179 54 acetone H H H H 198 56 éthanol H H C1 C1 220 66 méthoxy-2 éthanol C1 H H CI 212 48 butanone-2 F H H C1 196 49 éthanol H3CO- H H C1 234 74 butanone-2 H3C- H H C1 250 49 butanone-2 T A B L E A U III R3 R - R1 R4 -SO2-CH2-CO-NH-NH -R\ R R2 R3 R4 F C. Rdt % Solvant de recristallisation (3) F3C- H H C1 168 41 méthanol H H C1 H 169 36 éthanol H H H Br 175 52 acétone H H H CH30- 168 40 méthanol H H F3C- H 183 54 éthanol H H H H 180 45 méthoxy-2 éthanol H C1 H Ci 162 20 éthanol H H Cl H 3CO- 190 44 éthanol ! T A B L E A U IV R3 / 2 4 ' -SQ2,11 OH N * CR1 w r'O c,. Ch r1j o o Analyses R R R R Méthode FOC I. R2 3 4 M(Rdt hod Formule brute (P.M.) Calculé % Trouvé % C16H1oClF3N203S C 47,71 C 47, 84 (3) CF3- H H C1 B (77) 251 H 2,50 H 2,63 402,78 N 6,96 N 7,08 C H ClN20 S C 53,81 i C 54,04 H H, C1- H B (81) 224 15 il 2 3 H 3,31 H 3, 34 334,78 N 8,37 N 8,47 C15HllC!N203S C 53,81 C 54,10 H C1 H H A (88) 215 H 3,31 1il 3,47 334,78 N 8,37 N 8,47 Tableau IV (suite 1) Iéthode Analyses R1 R2 R3 R4 (R t 70> FOC [. R._ |_ R2_ t R | Rdt Z.){ | |Formule brute (P.M.)Calculé 7 Trouv% 7 C 56,59 C 56,65 aH H H F A (92) 213 C15HllFN203S H 3,48 H 3,64 N 8,80 N 8,91 318,32 I C 47,50 C 47,56 H H H Br B (84) 230 C15HllBrN203S H 2,92 H 3,10 il 2 3 N 7,39 N 7.44 379,24 C 58,17 C 57.92 H H H OCH B (70) 228 C H N14 20 S H 4,27 H 4,27 33035161N 848 N 8,49 330,35 H H H CH3 A (92) 229 C H N2 3S C 61,13 C 60,95 H 4,49 H 4,45 314,35 | N 8,91 | N 8N98 C C 52,1 7C525 H | H CF3 H B (78) 212 C16HllF3N203S HC 52,17 HC 52,507 368,33 N 7,61 N 7,72 A (93) H H H H 248 C HN S C 59,98 C 60,21 _ _ _ _ B (83) 1512 23 H 4,03 H 4,07 300,33 N 9,33! N 9,25 w) a' "c %0 Tableau IV (suite 2) Analyses RR R R Méthode _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ R.2 3 4 (Rdt%)> F C..... R1 R2R3 4 (RdM6thodeF C Formule brute (P.M.) Calculé % Trouvé % HH Ci Ci A (92) 240 C15H1oC12N203S C 48,79 C 48,67 H 2,73 H 2,71 __________________ 369,23 N 7,59 N 7,82 H Ci H Ci B (57) 211 C 1H 1oC 2N203S C 48,79 C 48,98 H 2,73 H 2,86 369,23 N 7,59 N 7,57 H H C1 OCH3 B (91) 243 C16H3ClN204S C 52,67 C 52,30 3 16 13 2 4 H 3,59 H 3,60 364,80 N 7.68 N 7, 77 (4)C1- H H C1 A (87) 260 C15HloCl2N203S C 48,79 48,84 H 2,73 H 2,76 __________._______369,23 N 7.59 N 7,70 C H ClFN203S C 51,07 C 51,10 (4)F- H H ci A (86) 261 15 10 2 3 H 2,86 H 2, 90 __ _____ __________ _____352,77 N 7.94 N 8O02 (4)OCH H H Ci A (89) 224 C16H13ClN204S C 52,67 C 52,99 3 24 H 3,59 H 3,68 364,80 N 7.68 N 7.60 (4)CH3- H H C1 A (86) 232 C1613CIN05 C 55,09 C 55,09 3 2 380NH 3,76 H 3,79 ________ 348,80 N 8,03 N 8,02 wO - r'O0 2460299 TA B LEAU V Variations % par rapport aux témoins DL50Dose Ex.N Souris(PO)mg/kg mg/kg x 4 Cholestérol Triglycérides Poids du foie _ _ 1 670 10 -27 -22 + 25 2 300 3 300 3 300 -DL 51000 -10 -23 -16 + 9 4 300.DL50 1000 10 -28 -17 + 27 DL5e 1000 10 -20 -18 + 26 6 300 cDL50 1000 10 -10 0 + 7 7 300 c DL50 8 300 9 700 10 -18 -12 + 20 DLO 1000 10 -25 -13 + 24 11 DL50= 1000 10 -27 0 + 39 D50=10 12 DL > 1000 10 -16 -13 + 7 13 DL50 >1000 10 -19 -10 + 21 14 300 DL50 DL50 -1000 10 -5 -16 + 5 D50 00 -26 -17 + 37 16 300 -1-7- 19 DLO 1000 10 -33 -11 + 24 DL56 1000 10 -34 -18 + 24 D50 00 21 300- DL5 -000 10 -20 -16 + 19 2 2 3 0 D 5 0 -' 10 22 300,- DL50 23 DL5>1000 10 -29 -11 + 30 D50 00 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _.1 _ _ _ _ _ _ _ T A B L E A U VI Variation par rapport aux témoins % Produit Dose P.o. Cholestérol Triglycérides (mg/kg/j) sérique sériques 2 -15 O0 6 -30 -32 Ex. N 1 12 -34 -33 -33 -33 -30 -40 12 O -13 -16 -30 Clofibrate -23 -27 lOO-37 -34 1OO -37 -34 TA BLEAU A U % de variation par rapport aux témoins Produit Dose mg/kg Cholestérol ú riglycérides Lipides totaux Hépatomégalie 0,625 -23x -24 (NS) -25x 0 1,25 -33xx 39xx 37xxx 0 -39 -37xx Exemple 2,5 48xxx -46xxx 54+ 9xx N 1 5 57xxx -48xxx -61xxx +25xx -52xxx - 51xxx -55xxx +50xxx xxx xxx ixxx 48xxx -44xxx -49xxx +64xxx Clofibrate I 60 -20 (NS) -22 (NS) -25 (NS) +18x 300 36xxx 59xxx 41xxx +49xxx x 0,01 R E V E N D I C A T I 0 N S ___________________________ 1. Nouveaux composés aryl-l arylsulfonyl-4 y-aminopropoxy-3 lH-pyrazole répondant à ld formule générale: R R R 3 2 5 4 SO so- -.0-C1 -CH -CH -H Z R R4 R4 ---, N,,- N0- 6OC!'B'H' _ I 2 2(I) -Ri R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un reste alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou encore un reste trifluorométhyle, en position méta ou para du noyau phényle; R2, R3, R4, représentent chacun un atome d'hydrogène ou-d'halogène, ou un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou un radical trifluoro- méthyle; R et R6, pris séparément, peuvent Otre chacun un atome d'hydrogène ou 6 un radical alkyle inférieur, ou bien, pris ensemble, R5 et R6 peuvent former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons tel que pyrrolidino ou pipéridino, cet hétérocycle pouvant contenir, éventuellement, un autre hétéroatome comme l'oxygène, tel que morpholino; le terme"alkyle inférieur ou alkoxy inférieu' désignant un radical de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que les sels d'additions d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 2. Nouveaux composés selon la revendication l, caractérisés en ce que R1, R2, R3, R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, méthoxy ou tri- f luorométhyle; R5, R6, pris séparément, peuvent désigner chacun un atome d'hydrogène. ou un radical méthyle ou éthyle, ou bien R5, R6, pris ensemble, peu- vent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle 39 2460299 morpholino, pipéridino ou pyrrolidino. 3. p-clhloroplhénylsulfonyl-4 y-dimdthylaminopropoxy-3 phdnyl-l- 1l-pyrazole et ses sels d'additions d'acides non toxiques, pharmaceutique- ment acceptables. 4. Médicament utile notamment conme agent hypolipdmiant ou hypocholestArolmrianL, caractdrisd en ce qu'il est constitué par un com- posé aryl-l arylsulfonyl-4 y-aminopropoxy-3 l1l-pyrazole de formule I selon la revendication 1, 2 ou 3. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée ence qu'elle con- tient un médicament selon la revendication 4 associé au poids médicinal à un support pharmaceutique non toxique. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, carac- tdrisée en ce que le médicament est le p-chlorophdnylsulfonyl-4 ydiméthyl- aminopropoxy-3 phényl-l IH-pyrazole ou un sel d'addition d'acide non toxique, pharmaceutiquement acceptable dudit composé. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme de dosage appro- priée pour l'administration par voie orale, de préférence sous forme de comprimés doses à 0,01 à 0,05 g de principe actif. 8. Procédé de préparation des aryl-l arylsulfonyi-4 y-amino- propoxy-3 l1l-pyrazoles de formule I selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'il comporte la condensation d'un halogèno-l dialkyl- amino-3 propane X-(CH2)3-NR5R6 o X est un atome d'halogène, avec un sel alcalin d'un aryl-l arylsulfonyl-4 llH-pyrazolol-3 R R 31 2 R4-- S0 2- - 0-M N -. (II) R (M a Métal alcalin) a une température de 60 à 120 C au sein d'un solvant organique. 9. Procédé de préparation des aryl-l arylsulfonyl-4 r-amino- propoxy-3 lH-pyrazoles de formule I selon la revendication 1, 2 ou 3, caracctérisé en ce qu'il comporte la réaction d'une amine primaire ou secondaire HNR5R6 avec un aryl-1 aryLoulfonyl-4 pyrazole de formule: R3d/ g 2 4 so2 O- (Cil2)3-X (Iv) R1 dans laquelle X' est un atome d'halogène ou un reste arylsulfonyloxy ou alkylsulfonyloxy à une température de 50 à 150 C. 10. Composés intermédiaires nécessairement utiles à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 9, pour la préparation des dérivés de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: R R2 R4 - -.O 2 -1- O- (Cil 2)3Nx/ N (Iv) dans laquelle: X' est un atome d'halogène ou un reste arylsulfonyloxy ou alkylsulfonyloxy et Ri, R2, R3, R4 sont comme définis à la revendication 1. 4o