FR 2458544 A1 19810102 FR 8012840 A 19800610 -1 - La présente invention concerne de nouveaux amides d'acide pyrrolidin-[2]-on-[1]-yalcoylcarboxy- lique qui présentent des propriétés pharmacologiques utiles, étant donné qu'entre autres ils améliorent l'irrigation dans le domaine cérébral et ainsi l'alimen- tation du cerveau. Les nouveaux composés correspondent à la formule générale I N-CH-C-NH-R2 I R R o R représente un hydrogène ou un groupe OH, R1 un hydrogène ou un groupe méthyle et R2 un radical pyri- dyle ou phényle, qui présente de I à 3 substituants semblables ou différents. Comme substituants sur le radical pyridyle ou phényle on peut employer des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de I à 4 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou nbutyle; des groupes alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, par exemple des groupes méthoxy ou iso- propoxy; des groupes alcoylmercapto à chaîne droite ou ramifiée ayant de I à 7 atomes de carbone, comme les groupes méthylmercapto, n-propylmercapto, isopropyl- mercapto, sec-butylmercapto ou n-heptylmercapto; des groupes alcoylmercapto substitués de formule générale II -S-(CI2) n-H-R4 II R3 -2- comme les groupes 2-hydroxypropylmercapto, 3-(diméthyl- amino)propylmercapto, 2-(N-méthyl-N-benzylamino)éthyl- mercapto, 2-(N-méthyl-N-(53,4-diméthoxybenzyl)amino)- éthylmercapto ou 2-(2-oxopyrrolidin-1l-yl)éthylmercapto; des groupes sulfonyle de formule générale III -SO05 III comme les groupes aminosulfonyle ou isopropylsulfonyle; des groupes aminoéthoxycarbonyle de formule générale IV R6 -COO(CHd2)2-N G IV R7 comme par exemple le 2-(diéthylamino)éthoxycarbonyle, o n vaut 1 ou 2, R3 représente un hydrogène ou un groupe'méthyle, R4 un groupe OH; ou un groupe amino de formule générale V /RS -N V R9 o R5 représente un groupe NH2 ou un groupe alcoyle ayant de I à 3 atomes de carbone, R6 et R7 sont sem- blables ou différents et représentent un hydrogène, un méthyle ou un éthyle, R8 représente un hydrogène ou un méthyle et R9 un groupe méthyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué, ou R8 et R forment ensemble avec l'azote un noyau pyrrolidine substitué, comme par exemple la 2-oxypyrrolidine. Selon l'invention, on peut préparer les nou- veaux composés de formule I en faisant réagir l'acide pyrrolidin-(2)-on(1)-ylalcoylcarboxylique de formule générale VI o NRCH1 VI P _rn o R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, avec des amines de formule VII H2N-R2 VII o R2 a la signification donnée ci-dessus, avec du N,N '-dicyclohexylcarbodiimide dans des solvants orga- niques, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou l'acétate d'é- thyle, à des températures comprises entre 0 et la tem- pérature d'ébullition de chaque solvant. En outre, pour obtenir les composés de l'in- vention, on peut avoir recours aux procédés habituels de préparation des amides, connus des spécialistes, comme par exemple le procédé passant par les anhydrides mixtes en utilisant des esters d'acide chloroformique, et également employer des esters activés des acides pyrrolidin-(2)-on(1)-ylalcoyl-carboxyliques, comme par exemple le nitroph6nylester, le cyanméthylester ou le trichlorophénylester, ou encore employer les chlorures d'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-yl-alcoylcarboxylique correspondants. On mentionnera que les composés de formule générale I o R représente un groupe OH et/ou o R1 re- présente un groupe méthyle, possèdent 1 ou 2 atomes de carbone assymétriques et se présentent sous forme de racémates. La présente invention comprend les divers composés optiquement actifs. La séparation des racé- mates peut s'effectuer selon les procédés habituels en passant par la formation de sels diastéréoisomériques. Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont des propriétés vasoactives centrales et de régulation du métabolisme ainsi que d'inhibition de l'agglutination des thrombocytes et conviennent surtout au traitement des maladies appartenant au type cérébro-ischémique ou atrophique, y compris le syndrome psychique orga- -4- nique et la migraine. Les composés présentent également chez de nombreux malades de bonnes propriétés tranquil- lisantes. La pharmacoprophylaxie ainsi que le traite- ment des maladies provenant d'une insuffisance de l'ir- rigation cérébrale, de crises d'atrophie cérébrale ain- si que de processus de vieillissement cérébral ont pris récemment de plus en plus d'importance et on n'a pas manqué jusqu'à présent de rechercher des composés vaso- tropes et régulateurs du métabolisme qui influencent dans le sens désiré les maladiesici mentionnées. On n'a cependant pas pu obtenir d'amélioration décisive par traitement médicamenteux avec les nootropes, les vaso- tropes à action centrale entre autres agents thérapeuti- ques. Les nouvelles substances actives permettent au- jourd'hui ces traitements. Le 2,6-diméthylanilide de l'acide pyrrolidin- (2)-on-(1)-ylacétique qui réunit des propriétés vaso- actives et de régulation du métabolisme s'est révélé particulièrement efficace, ce qui le fait convenir au traitement des désordres de l'irrigation cérébrale, des crises d'atrophie cérébrale ainsi que des processus de vieillissement cérébral et des autres maladies céré- brales. Ceci est d'autant plus surprenant que l'anilide de l'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylacétique de consti- tution analogue, connu d'après le brevet anglais n I 039 113, ne présente aucun de ces effets. On obtient le nouveau composé 2 fois méthyle sur le noyau benzé- nique en faisant réagir de façon classique de l'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylacétique et de la 2,6-diméthyl- aniline avec du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans des solvants organiques comme le chloroforme, le dichloro- méthane, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile et l'es- ter éthylique de l'acide acétique à des températures comprises entre 0 C et la température d'ébullition de chaque solvant. -5- Pour rechercher les propriétés pharmacodyna- miques des composés de l'invention on a employé les procédés suivants 1. Allongement de la durée de survie cérébrale sous hypoxémie provoqué par NaNO2. En partant des résultats de Gibson et Blass (J. Neurochemistry 27, 1976) on provoque une hypoxie cérébrale chez les souris mâles avec NaNO2 (225 mg/kg s.c.). La période d'hypoxie cérébrale se caractérise par un comportement spastique typique et se termine par la mort des animaux expérimentaux. On mesure si la durée de survie est allongée de manière significative par une pré-médication dans des conditions d'hypoxie cérébrale. 2. Prolongement de la durée de survie en cas d'hypoxie provoquée par une insuffisance de pression. On sait que les animaux présentent un compor- tement neuropathologique caractéristique lorsque la pression d'oxygène diminue. Ce comportement neuropatho- logique est déclenché chez les souris mâles par une bais- se progressive de pression dans la chambre d'observation à 26,66 k Pa et sert d'indicateur de la période d'hypo- xie cérébrale. Celle-ci se termine par la mort de l'ani- mal expérimental. On recherche si la durée de survie L5 est allongée de manière significative par une pré-médi- cation dans des conditions d'hypoxie cérébrale. 3. Protection contre l'amnésie induite par électrochoc. En partant des résultats de Taber et Banuazizi (Psychopharmakologia 9, 1966) on apprend à des souris mâles à éviter un électrochoc en évitant de passer par un compartiment formant cage. On élimine l'acquis par un électrochoc transmis par des électrodes implantées dans la tête (amnésie par électrochoc). On recherxhe si le temps de séjour dans le compartiment dépourvu d'électrochocs de la cage, en -6- tant que mesure de la capacité de mémoire des animaux expérimentaux, est amélioré de façon significative par une prémédication. On utilise dans toutes les expériences comme substances de référence: la papavérine, la cinnarizine, le méclofénoxate, le piracétame, la vincamine, le pro- panolol, le pyritinol et l'anilide de l'acide pyrro- lidin-(2)-on-(1)-ylacétique. On trouvera dans le tableau suivant une com- paraison des qualités actives pharmacologiques du com- posé de l'invention acquises dans les modèles expéri- mentaux cités avec les substances de référence habi- tuelles du commerce. Substance Mode Modèle Modèle d'hy- Modèle -L # ? d'am- d'ap- d'hypoxie poxie par in- n pl. à NaN02 suffisance de nse pression DUZ 221') p.o. + + + PA 2) p.o.- - Papavérine i.v. + - - Cinnarizine p.o. - - - Méclofenoxate p.o. - - - Piracétam p.o. - + + Vincamine p.o. - + + Propranolol p.o. + - + Pyritinol p.o. - - + + = action significative, thérapeutiquement utile 1) = composé selon l'exemple 6 2,6-diméthyl-anilide de l'acide pyrrolidin-(2)-on- (1) -ylacétique 2) = Composé selon le brevet anglais nO I 039 113 (PA) Anilide de l'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylacé- tique. -7- Comme on le voit sur le tableau, le composé de l'invention présente un profil d'activité de pro- tection cérébrale entièrement nouveau, étant donné qu'il est efficace dans l'ensemble des trois procédés expérimentaux par opposition aux substances de réfé- rence. Le composé de l'invention possède une excel- lente qualité d'action ainsi qu'une bonne compatibili- té pour une très faible toxicité DL50: 1766 mg/kg - souris p.o. DL50: 421 mg/kg - souris i.v. L'excellente qualité d'action et la bonne compatibilité, liées à une propriété d'inhibition de l'agglutination des thrombocytes, ainsi que cela est souhaitable pour ce domaine d'indications, font que la substance est tout à fait appropriée au traitement des maladies du type cérébroischémique ainsi que cérébro-atrophique, y compris le syndrome psychique organique et la migraine. En outre le composé a une très bonne activité de tranquillisant. Les nouvelles substances actives peuvent être administrées de façon classique sous les formes de pré- paration habituelles comme les comprimés, les capsules, les dragées, les pilules, les émulsions, les suspen- sions et les solutions, en utilisant des solvants ou des supports pharmaceutiques. Comme additifs on mentionnera par exemple Les solvants organiques non toxiques, comme les huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja), les alcools (par exemple le polyéthylèneglycol, la glycérine), les supports solides, comme par exemple les farines minérales (les kaolins, le talc, les sili- cates), les sucres (par exemple le lactose, le glu- cose), les émulsifiants (par exemple les esters d'a- -8- cides gras, les éthers d'alcools gras), les dispersants (par exemple la méthylcellulose, l'amidon), et les lu- brifiants (par exemple le talc, l'acide stéarique et le beurre de cacao). L'application s'effectue habituellement par voie entérale avec des doses de I à 1000 mg, de préfé6- rence de 10 à 100 mg, ou par voie parentérale avec des doses de 0,1 à 100 mg, en particulier de I à 20 mg. La préparation des nouveaux amides d'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-yl-alcoylcarboxylique est illus- trée plus précisément par les exemples suivants: Exemple 1 0 H5C2 O H C X N-CH2-C-NH H5C2 2,6-diéthylanilide de l'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)- ylacétiaue On chauffe au reflux pendant 4 heures 22,9 g (0,16 mole) d'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylacétique C6Hg9N03 [143,1] et 23,9 g (0,16 mole) de 2,6-diéthyl- aniline C10HI5N [149,2] dans 160 ml de chloroforme abs. avec 33,0 g (0,16 mole) de N,N'-dicyclohexylcarbodi- imide C13H22N2 [206,3]. Après refroidissement on filtre à partir de la N, N'-dicyclohexylurée précipitée, on concentre le filtrat et on recristallise le résidu. Rendement: 12,4 g (28,3 % de la quantité théorique) C13H22N202 [274,4] Pf: 195 C (méthanol/eau). -9- Exemple 2 O HOC XN-CH2- O 2O HO H3C 2,6-diméthylanilide de l'acide [4-hydroxypyrrolidin-(2)- on-(1)-yl]-acétique On chauffe au reflux pendant 3 heures 19,1 g (0,12 mole) d'acide [4-hydroxypyrrolidin-(2)-on-(1)- yl]-acétique C6H9I04 [159,1] et 14,5 g (0,12 mole) de 2,6-diméthylaniline C8H11N [121,2] dans 120 ml de chlo- roforme abs. avec 24,8 g (0,12 mole) de N,!i-dicyclo- hexylcarbodiimide C13H22N2 [206,3]. Après refroidisse- ment on filtre à partir de la N,N'-dicyclohexylurée précipitée, on concentre le filtrat sous vide et on recristallise le résidu. Rendement: 11,5 g (36,4 % de la quantité théorique) 014H18N203 [262,3] Pf: 159 C (ester éthylique de l'acide acétique/ éther). Exemple 3 0 CH3 N 1 (1 [N-pyrid-(5)-yll-amide de l'acide 2-[pyrrolidin-(2)-on- ()-yl]-propionique On chauffe au reflux pendant 4 heures 36,1 g (0,23 mole) d'acide 2-[pT-rrrolidin-(2)-on-(1)-yl]-pro- pionique C7H1N03 [157,1] et 21,6 g (0,23 mole) de 3- aminopyridine CsH612 H 94,1] dans 230 ml de chloroforme 62 [9,1 _-1 0- abs. avec 47,4 g (0,23 mole) de N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide C13H22N2 [206,3]. Après refroidissement on fil- tre à partir de la N,N'-dicyclohexylurée précipitée, on concentre le filtrat (sous vide) et on recristallise le résidu. Rendement: 26,0 g (48, 5 % de la quantité théorique) C1215N302 (233,3) Pf: 108-109 C (ester éthylique de l'acide acé- tique/diisopropyléther). Exemple 4 zIt O CH il Xl, 5 N-CH2-C-N1H S-CH CH3 4'-isopropylmercaptoanilide de l'acide pyrrolidin-(2)- on-(1)-ylacétique On chauffe au reflux pendant 3 heures 14,3 g (0,1 mole) d'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylacétique C6H9N05 [145,1] et 16,7 g (0,1 mole) de 4-isopropyl- mercaptoaniline G9H14N5 [167,3J dans 100 ml de chloro- forme absolu avec 20,6 g (0,1 mole) de N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide C15H22N2 [206,3]. Après refroidisse- ment on filtre à partir de la N,N'-dicyclohexylurée précipitée, on concentre le filtrat et on recristallise le résidu. Rendement: 11,7 g (40 % de la quantité théorique) CI 5H20N202S [292,2] Pf: 128 C (éthanol). -11 - Exemple 5 o 0IN-CH-C-I C S-CH-CH2-CH3 CH3 CH3 4'-(2-butylmercapto)-anilide de l'acide 2-[.pyrrolidin- (2)-on--(1)-yl]-propionique On chauffe au reflux pendant 4 heures 15,7 g (0,1 mole) d'acide 2-[pyrrolidin-(2)-on-(1)-yl]propio- nique C7H11N03 [157,1] et 18,3 g (0,1 mole) de 4-sec- butylmercaptoaniline C010oH15NS [181,3] dans 100 ml de chloroforme absolu avec 20,6 g (0,1 mole) de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide C13H22N2 [206,3J. Après re- froidissement on filtre à partir de la N,N'-dicyclo- hexylurée précipitée, on concentre le filtrat et on recristallise le résidu. - Rendement: 16 g (50 % de la quantité théorique) C17H24NT202S [320,4] Pf; 870 C (éthanol) Exemple 6 0 HC C \ _TCH2-C-I XH DZL 221 2,6-diméthylanilide de l'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)- ylacétique On chauffe au reflux pendant 3 heures 14,3 g (0,1 mole) d'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylacétique C6H9N103 L143,1] et 12,1 g (0,1 mole) de 2,6-diméthyl- aniline C8H11N [121,2J dans 100 ml de chloroforme abs. -12- avec 20,6 g (0,1 mole) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide C13H22N2 [206, 3]. Après refroidissement on filtre à partir de la N,N'-dicyclohexylurée précipitée, on con- centre le filtrat et on recristallise le résidu. Rendement: 18,7 g (76 % de la quantité théorique) C14H18N202 (246,3) Pf: 153 C (eau). Analyse élémentaire: C14H18N202 [246,3] Calculé: C = 68,27% H = 7,37%0 N = 11,370/ 0 = 12,99%o Trouvé: C = 68,12% H = 7,37% N = 11,39% 0 = 12,94% C = 68,09%/o H= 7,42/c N = 11,3-4%4 0 = 13,09o Spectre IR: Appareil: Perkin-Elmer Modèle 257 (KBr) \: H: 3260 cm - Y CO (Noyau, Amide) 1650 1700 cm-1 (Bandes superposées) Spectre RMN 1H Appareil: Hitachi PerkinElmer, 60MHz, Modèle R-24 Solvant. CDC13 (TMS interne ô = 0) NH 7,85 (s), CHarom. 7,0 (s), CH2 4,1 (s), CH2 3,6 (t), CH2 - CH2 2,2 (m), CH2 2,1 (s). * Spectre de masse: Appareil: Varian Mat 311A; énergie des électrons 70eV, A, température de la source d'ions 200 C, évapora- tion de l'échantillon solide ou admission de gaz pour la substance de référence PFK, contrôle de balayage et calcul et traitement des données par appareil de Finnigan-Incos; M+: m/e 246 (60 %). Chromatographie en couche mince: Lames à couche mince instantanées gel de silice 60F254 (Merck) Réactif à pulvériser: verre de bromocrésol (0,05 %, Merck) Rf 0,83 -13- Eluant: chloroforme/m6thanol/ammoniac (25 %) 26 4 (V/V/V) Rf: 0,36 Eluant: chloroforme/méthanol (v/V) De manière analogue aux exemples suivants on prépare encore dans les tableaux suivants les composés cités et on détermine leur point de fusion. TABLEAU 0 0 -CH-C-NH-R2 R1 R9 NoR R Formule Poids Pf Rendement 1 2 brute moléculaire 1 -H - _. , ,........ ,ii.i iiii iii iii iiiiiii i i Iiil Iii.,,,...1 2 -CH3, C1418N202 246,3 140 74 3 -H CH2 CH3 C14H18N20 246,3 150 35 4 -CH3 C CH 2-H3 C15H 20N202 260,3 129 81 i i,iii i i i_ i i i i i ii....m, I I -H - 0 CH2-CH2-CH3 C15H20N202 260,3 140 30 6 -H H3 1316N22 232,3 119 36 i ii i i_ i. _ i i. 4- ! -!à N R1 R2 Formule Poids brute moléculaire Pf Rendement CH3 _. _,,,,,,,,,., _ _,,. 7 -H C c,3 8 -CH3 - 0 CH C16H22N202 274,4 109 58 CH3 9 -H Q CH2-CH2-CH2-CH3 016H22N202 274,4 102 28 -CH3 Q CH2-CH2-CH2-CH3 C17H 24N202 288,4 110 70 -H Q CH-CH2-CH3 C16H22N202 274,4 123 30 CH3 12 -H 4.0-CH53 C13H16N205 248,3 130 48 13 -CH3 CH3 C14H18N23 262,3 138 45 V/5 C14H18N205 262,5 158 45 I k\ I Cn U1 No R1 R2 Formule Poids brute moléculaire P Rendement OCH3 14 -H Q OCH3 0C14H18N204 278,2 142 60 OCH3 -CH13 Q OCH3 C15H20N204 292,3 170 22 -Hi CO 16 -H 014I 18N204 278,3 158 45 OCH3, H3CO 17 -CH3 C15H20N204 292,3 101 39 OCH3 OCH 18 -H OCH3 C15H20N205 308,3 145 15 0H3. I 0u l El PO U1 Co^ No R1 R2 Formule Poids p Rendement brute mol6culaire f Rendement OCH3 19 -CH0 OCH0 3 C16122 N205 322,4 164 12 _ OCHl3 H C -H 0CE3C14H18N202 246,3 140 30 H3C 21 -Cil3 3Q 153 C151e20oN202 260,3 120 38 CHH 22 -H Q CH C14H18N202 246,3 150 30 CH3 23 -CH5 e -_ CH3 C1525H 202 260,3 109 65 HOC CH1 24 -H Q C14H18N202 246,3 146 30 H_ H ! I1 Lfl Un Ce nM No R R2 FormulePoids brutemoléculaire Rendement H3C -CH3 C15H20N202 260,3 96 26 H3 _-, __ I - t - _ H5C2 26 -H C16H22N202 274,4 195 28 H52 H _ _ _,n,. _,,.. H3O 27 -H CH3 C15H20N202260,3 173 38 H3C H30 -OH3-OH3 C16H22N202 274,4 12 28 -CH3 H 162N 274,4 129 4 H3 H3a HO2 29 -H OCHC C14H18N205 262,3 142 35 U li IIII - 1I _., l C _ O0 P U1 CO Ln N R1 R2 Formule Poids brute mo6léculaire Pf Rendement HOP -CH3 HC OCH3 C15H20N203 276,3 114 50 H3Go 31 -H C 14H18N203 262,3 134 32 OH3 H30O 32 -CH3 C 15H20N203 276,3 89 54 CH3 H3C 33 -H C13H15ClN202 266,7 144 30 Ci HC 34 -CH3 C14H17 CN202 280,8 134 70 Ci Ma Co VI o I N R1 R2 Formule Poids brute moléculaire Pf Rendement H C -H Q Cl C13H1ClN2O2 266,7 140 35 i.. ci1 iNii HOC 36 -CH3 Ci C 14H17CiN202 280,8 127 58 Ci 37 -H Ob13I 15C1N202 266,7 142. 20 38 -CHI C14H17CN202 280,8 103 14 208f 314 22 C1 39 -H C13H15ClN203 282,7 126 40 H3C0 o I ri) on Co N O R2 Formule Poids Rl1 2 brutemoléculaire f Rendement Ci -CH3 Q C14H17CIN203 296,7 111 35 H Co H3C F 41 -H Q 13H15 FN2 2 250,2 120 30 F3C 42 -CH3 - C 14H15F3N202 300,3 82 18 CH5 li.21. C.. 43 -H ( C-OCH -CH- CI9H27N2327,14504 44 -H CCi-0-OHI 2-N s 19H27N504 361,4 117 13 2-c' -C;2H15 3 Ln Co Ln -uI O$% r' I I No R1 R2 Formule Poids brute moléculaire Rendement H3CO -H OCH3 C14H17ClN204 312,3 158 55 C-CH3 46 -CH3 a C15 H18N203 274,3 168 30 7 2 47 -CH C13H15N304 277,3 153 10 48 -H _ C-CH3 c14e16N203 260,3 198 65 49 -0CH3 - C-CH3 a15H18N203.274,i3 165 18 I1 U1N Ln Ln - R Foml Formule brute C13H1 6N202S C14H1 8N202S Poids moléculaire 264,3 278,3 Pf Rendement S-CH3 52 -H C13HI16N202S 264,3 140 51 S-CH3 53.-CH 3 Cî4H18IC202S 278,3 100 56 _. _ -\S-CH2-CH2-CH3 -Y"S-CH2-CH2-CH3 C1 5H20N202S C1 6H22N202S NO o R1 -H -CH3 -H -CH3 292,2 306,4 U'n Co - R2 -0-S-CH3 _ I K) N R R R Formule Poids brute moléculairePf Rendement CH3 56 -H -S-CH C 22S 292,2 128 40 CH3 15H 20N2 2 57 -CH3 Agi S-CH C16H22N2025 306,4 142 45 /CH3 CH-3 57' -CH3 S-CH C364 124 /O 16H22N202S0, 124 o3 58 -H -F-S-CH-CH2-CH3 C1622N22S 306,4 110 35 23 1622N202S 0 6,4 Il 0 3 CH 59 -CH3 Q S-CH-CH2-CH3 C17H24N 0 S 320,4 87 50 -H > S-iH2 -CH-CH3 C1 5H2eN203 S308,4 128 35 r'., p Un LMl N R R Formule Poids R1 R2 - brute moléculaire Pf Rendement CHU P 61 -H _ -CH2-CH2-N-CH2 C22H27N302S 397 91 30 9tt3 OCH, 62 -H CO S-CH2-CH2-N-CH g 0CH3 C24H31N304S 457,5 93 28 CH 63 -H -> -CH -CH2-CH2-N 2 C17H25N302S 335,3 120 35 CH3 6 - H. 64 -H v- S-CH2-CIt2- C18H23N3 03S 361 115 22 -H CH -H -> -02-CH C15H20204S 324,3 145 35 CH3 66 -H 4> S02-I1H2 C12H 15N 304S 297,3 173 40 I I) n'I Co uL N R R2 Formule Poids 21 brute moléculaire Pf Rendement HOC\ CH-S 67 -H H3C 4 15H20N202S 292,4 - 68 -H - O"S-(CH2)6-GH3 019H28N202s 348,5 108 30 69 -H a, C1113N302 219,2 135 40 -CH3 12H15N302 233,3 108 48 71 -CH3 YEN 12HI15N302 233,3 144 20 ci ._, , __.,, __,,. .. m 7 Cl 72 -H C1212C12N202 287,2 162 12 Cl i mlI fil JN I M O) ! N R1 R2 Formule Poids brute moléculaireP Rendement C1 73 -CH3 C13H14C012N202301,2 110 13 Ci F 74 -X c1D C1H12F2N202254,2 138 Il F F8 -CH3 C 015H3Hl2N202268,3 99 9 F tii c" VI Ln i i i i i i i i i I I. -28- - REVEINDICATIONS - 1 - Amides d'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-yl- alcoylcarboxylique de formule générale I O N-CH-C-iR-P2 I j R R1 o R représente un hydrogène ou un groupe OH, R1 un hy- drogène ou un groupe méthyle et R2 un radical pyridyle ou un radical phényle, présentant de I à 3 substituants semblables ou différents. 2 - Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que les substituants sur le radical pyri- dyle ou phényle peuvent être un radical trifluorométhyle, halogène, nitro ou acétyle, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylmercapto à chaîne droite ou ramifiée ayant de I à 7 atomes de carbone, un groupe alcoylmercapto substitué de formule générale II -S(CH2)n-CH-R4 II R3 un groupe sulfonyle de formule générale III -so2R5 III ou un groupe aminoéthoxycarbonyle de formule générale IV R6 -COO(CH2)2-N IV o n vaut I ou 2, R3 représente un hydrogène ou un groupe méthyle, R4 peut être un groupe OH ou un groupe amino de formule générale V -N Rg R5 représente un groupe H 2 ou un groupe alcoyle ayant de I à 3 atomes de carbone, R6 et R7 sont semblables ou différents et représentent un hydrogène, un méthyle ou un éthyle, R8 représente un hydrogène ou un méthyle et R9 un groupe méthyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué, ou R8 et RI forment ensemble avec l'azote un noyau pyrrolidine substitué, comre par exemple une 2- oxopyrrolidine. 3 - Composés selon la revendication 2, carac- térisés en ce que le noyau phényle en position 2 et en position 6 est à chaque fois substitué par un radical méthyle. 4 - Le 2,6-diméthylanilide de l'acide pyrro- lidin-(2)-on-(1)-ylacétique. - Composés selon l'une des revendications I à 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de leurs sels d'addition acides avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 6 - Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications I à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir des acides pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylalcoyl- carboxyliques de formule générale VI 0 /' IVI R R1 o R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, avec dés amines de formule VII H2N-R2 VII o R2 est un radical pyridyle ou phényle, qui peut être éventuellement substitué de la manière indiquée, avec -530- du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans des solvants or- ganiques comme le chloroforme, le chlorure de méthy- lène, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou l'acé- tate d'éthyle à des températures comprises entre 0 C et la température d'ébullition du solvant employé. 7 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylacétique et de la 2,6-diméthylaniline avec le N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide dans un solvant organique. 8 - Médicament pour le traitement des désor- dres de l'irrigation cérébrale, caractérisé en ce qu'il contient des amides d'acide pyrrolidon-(2)-on-(1)-yl- alcoylcarboxylique selon l'une des revendications 1-5 et des additifs pharmaceutiques habituels.