FR 2460294 A1 19810123 FR 8014305 A 19800627 - 1 - La présente invention est relative à de nouveaux oxime-éthers présentant des effets thérapeutiques d'un grand intérêt, à leurs sels d'addition avec des acides et à leurs dérivés d'ammonium quaternaire, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés. La pré- sente invention est également relative à un procédé de pré- paration de ces composés. Il est connu que certains cycloalcanone-oxime- éthers basiques,dont le radical aryle est substitué en posi- tion 2, possèdent des propriétés anesthésiques locales et spasmolytiques (Demande de Brevet Allemand publiée sous le NI 26 09 017). La présente invention a pour objet des composés représentés par la formule générale (I) ci-après R (CH 2) C = N - 0 - A - NI (1) 2 R1 R3- CH R leurs sels d'addition avec un acide et leurs dérivés d'am- monium quaternaire, acceptables du point de vue pharmaceu- tique, dans laquelle A représente une chaîne alkylène en C2 à C6 droite ou ramifiée, R et R représentent chacun un groupe alkyle en C à C I 6 ou forment conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un cycle hétérocyclique contenant de 4 à 7 atomes de carbone et éventuellement un autre hétéroatome, c'est-à-dire un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote et ce cycle peut éventuellement être substitué par un groupe alkyle en C1 à C3, ou par un groupe phényle ou benzyle, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou for- ment ensenble une liaison de valence, R4 représente un groupe alkyle en C1 à C ou alcényle en C2 à c10 et n est un entier compris entre 3 et 7. - 2 - Les nouveaux oximes-éthers de formule générale (I) comprennent bien entendu également tous leurs stéréo- isomères possibles et les mélanges de ces derniers. Des représentants préférés des nouveaux composés de formule générale (I) sont ceux dans lesquels: R et R représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle,ou R et R forment avec l'atome d'azote adjacent un cycle Nbenzylpipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle ou pipérazinyle, et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence, et R4 représente un groupe éthyle, n-propyle, n-butyle, npentyle, n-heptyle ou vinyle, A représente un groupe éthylène, propylène ou iso- butylène et n est égal à 4; ils comprennent également les sels d'addition de ces compo- sés avec des acides, acceptables du point de vue pharmaceu- tique. Parmi les nouveaux composés de formule générale (I), les suivants sont particulièrement intéressants: 2-n-butyl-1 - (2 'diméthylaminoéthoxyimino)-cyclohexane 2-n-butyl-1- (3'diméthylaminopropoxyimino)-cyclohexane 2-n-butyl-1 - (2'-méthyl-3'diméthylaminopropoxyimino)-cyclo- hexane 2-n-butyl- -[3'-(4" -benzylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclo-hexane 2-n-butylidène- -[3'-(4" -méthylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane 2-n-butylidène--[3'-(4" -benzylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane 2-n-pentylidène-1 -[3 '-(4" -méthylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane 2-n-pentylidène-1-[3 '-'4" -benzylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane 2-allyl-[3'-(4" -méthylpipérazinyl)-propoxyimino-cyclo- hexane 2-n-hexylidène-1-[3'-(4"-méthylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane -3- 2-n-octylidène-1 -[3'-(4"-méthylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, accepta- bles du point de vue pharmaceutique, en particulier les chlorhydrates, les fumarates acides et les fumarates. Le terme "alkyle" comprend des groupes hydro- carbyles aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, etc... Le terme "alcényle" se rapporte à des grou- pes hydrocarbyle insaturés comme les radicaux vinyle ou alkyle. Le terme d"'alkylène" comprend des groupes hydro- carbyle aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée comportant deux liaisons de valence libres (par exemple les groupes éthylène, propylène, butylène, isobutylène,- etc...). Le noyau hétérocyclique formé par R, R1 et l'atome d'azote ad- jacent peut être un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, N-méthyl-pipérazine, N-phényl-pipérazine, N- benzyl-pipérazine, etc... La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale (I), qui consiste à faire réagir un dérivé de cycloalcane de for- mule générale (II) ci-après: (éH2)n C=Y (II) _R- dans laquelle: R, R et R4 sont tels que définis plus haut, tandis que Y est un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe =N-OH, avec un dérivé d'aminoalkyle de formule générale (III) ci- après: -4 - R Z - A - (I) dans laquelle: R, R et A sont tels que définis plus haut, et z est un atome d'halogène, ou un groupe H2N-0- ou l'un de ses sels, en présence d'un agent de condensation basique. Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés en faisant réagir une cycloalcanone avec un aldé- hyde aliphatique ou avec un halogénure d'alkyle selon un procédé connu [Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 830-6, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 5, 481-503 (1967); Helv. Chim. Acta 24, 209 (1964)]. Des composés de formule générale (III) dans les- quels Z représente un groupe H2N-0-, peuvent être préparés selon la méthode qui est décrite dans J. Pharm. Sci. 58, 138-140 (1969). Des composés de formule générale (III) dans les- quels Z représente un atome d'halogène, sont également con- nus et disponibles dans le commerce. La réaction des composés de formules générales (II) et (III) est de préférence réalisée dans un solvant chimiquement inerte vis-à-vis des réactifs ou dans un mé- lange de tels solvants. Des solvants inertes sont, par exem- ple, des alcanols (de préférence l'éthanol), la pyridine, des alkylpyridines, la triéthylamine, le benzène et ses homologues, par exemple le toluène, le xylène, le crésol, etc...; des éthers comme le tétrahydrofurane, le dibutyl- éther, etc...; le diméthylformamide, le diméthyl-acétamide, ou des mélanges de ces solvants. Un agent de condensation basique est utilisé pour faciliter la réaction entre les composés de formules géné- rales (II) et (III). Selon la nature de Y et de Z, un tel agent peut être un métal alcalin, de préférence le sodium; un amidure de métal alcalin, comme l'amidure de sodium; un hydroxyde de métal alcalin, comme d'hydroxyde de sodium; ou des bases organiques, par exemple, la pyridine, la - 5 - picoline, la triéthylamine, etc... La réaction est réalisée dans une large gamme de températures, par exemple entre 250C et le point d'ébul- lition du solvant utilisé et de préférence entre 70 et 1300C. Les composés de formule générale (I) préparés con- formément à la présente invention, peuvent être convertis, si on le désire, en un de leurs sels d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire, acceptables du point de vue pharmaceutique, selon des techniques connues. Pour produire de tels sels d'addition, on peut utiliser par exemple, des hydracides, l'acide sulfurique, l'acide maléique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, etc... Pour produire des composés d'ammonium quaternaire, on fait réa- gir les composés de formule générale (I) avec des halogénures d'alkyle, des sulfates de dialkyle ou des esters de l'acide méthanesulfoniques convenables, pour réaliser la quaterna- risation. Les dérivés quaternaires sont formés de préféren- ce avec des halogénures d'alkyle en C1 à C6 et de préférence en Ci à C4, des sulfates de dialkyle, etc... La Demanderesse a constaté que les composés de formule générale (I) présentent une activité biologique dans plusieurs tests. Parmi les effets biologiques les plus significatifs, il y a lieu de citer: l'effet inhibiteur de la létalité due à la nicotine, effet anesthésique local et analgésique, qui sont, pour certains composés, complétés par des effets anti-hypertenseurs (hypotenseurs),des effets inhibiteurs du spasme tétracordial et du MES (électrochoc maximum) et des effets inhibiteurs de l'ulcère et de la mo- tilité. La toxicité aiguë des nouveaux composés conformes à l'invention, a été déterminée chez des souris blanches des deux sexes, pesant 18 à 24 g et appartenant à la sou- che CFIP. On a administré par voie orale ou intrapéritonéa- le une dose de 20 ml/kg. Après le traitement, les animaux ont été maintenus en observation pendant 4 jours. Les va- 1k - 6 - leurs de toxicité ont été déterminées par une méthode gra- phique et sont réunies dans le Tableau I ci-après: TABLEAU I Composé DL50 (mg/kg) n de l'Exemple i.p. par voie orale 1 135 580 3 100 430 4 110 400 240 1300 7 330 1600 8 230 1450 9 200 3000 160 1800 14 310 1600 200 3000 16 270 3000 L'inhibition de la létalité due à la nicotine a été déterminée sur la souris, par la méthode de Stone [ C.A. Stone et Coll: Arch. Intern. Pharmacodynamie 117, 419 (1958)]. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau II ci-après: TABLEAU II Composé DE50 (par voie Indice no de l'Exemple orale) mg/kg thérapeutique 7 Trihexyphénidyle (Artane) ,0 16,0 17,6 22,0 ,0 9,13 DL 50 Indice thérapeutique -D50 DE50 - 7 - L'effet anesthésique local a été étudié sur le nerf sciatique des rats, selon la méthode de Truant et d'Amato [A.P. Truant et S. Wiedling: Acta Chirug. Scand. 116, 351 (1958)]. La Lidocalne a été utilisée comme subs- tance de référence. On a noté le nombre d'animaux présentant une paralysie motrice typique et la durée de cet effet. Le Tableau III ci-après indique l'efficacité rela- tive par rapport à la Lidocaine et la durée de l'effet, à la suite d'une administration de Lidocaine à la concentra- tion de 0,25 %. TABLEAU III Composé CE50 Efficacité durée (minutes) N de l'Exemple % conc. relative 0,25 % 4 0,15 1,13 31 9 0,25 0,76 64 Lidoca'ine 0,19 1,00 24 CE50 Lidocalne Efficabité relative: CE 50 in CE50 composé examiné L'effet analgésique a été déterminé sur les sou- ris selon la méthode de R. Koster, M. Anderson E.J. De Beer, Fred. Proc. 18, 412 (1959). Les résultats sont rassemblés dans le Tableau IV ci-après: TABLEAU IV Composé DE50 (voie indice N de l'Exemple orale) mg/kg thérapeutique 1 320 5 8 290 5 9 500 6 250 5,2 3 45 9 140 13,0 16 200 15,0 - 8- L'effet hypotenseur des nouveaux composés a été évalué sur des chats anesthésiés. Le composé préparé dans l'Exemple 7 ci-dessous, administré aux doses de 3 et 5 mg/kg, induit une réduction prolongée de la pression sangui- ne de 40 mg de Hg. Ce composé possède également une action antagoniste à l'égard de la noradrénaline (DE50 i.v. = 2,3 mg/kg) et à l'égard de l'isoprotérénol (DE50 i.v. - 2,5 mg/kg). En plus de son effet de blocage des dL- et desfi - récepteurs, il réduit l'effet sur le réflexe d'occlusion de la carotide. Il n'excerce aucune influence sur l'hypotension orthostatique. Ce composé, testé par voie orale, à raison de 100 mg/kg, chez des rats éveillés ayant une tension nor- male, provoque une réduction de la pression sanguine de 13 mm de Hg. Les données ci-dessus montrent que les composés conformes à la présente invention présentent également des effets analgésiques et hypotenseurs inattendus. Les composés de formule générale (I) et leurs dé- rivés d'ammonium quaternaire ou leurs sels d'addition avec des acides, acceptables du point de vue thérapeutique, peu- vent être formulés avec des additifs et/ou des supports et/ ou des adjuvants généralement utilisés en pharmacie, selon des techniques standard. Ces compositions peuvent être uti- lisées principalement en tant qu'antiparkinsoniens analgé- siques et anesthésiques locaux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques ci-dessus, qui peuvent être mi- ses sous forme solide (par exemple de comprimés, de capsu- les, de pilules enrobées, etc...) ou liquide (par exemple de solutions, de suspensions, d'émulsions, etc...). On peut utiliser des supports mis en oeuvre habituellement en phar- macie, tels que l'amidon, le stéarate de magnésium, le car- bonate de calcium, l'acide alginique, l'eau, le polyéthylène- glycol, etc... Les compositions peuvent également contenir des additifs convenables tels que des émulsifiants, des agents de mise en suspension, des agents de désagrégation, des tampons, etc... Une dose unitaire d'une composition pharmaceuti- 9 9- que conforme à l'invention contient généralement de 1 à 500 mg d'un composé de formule générale (1) ou d'un de ses sels d'addition avec un acide ou de l'un de ses dérivés d'ammonium quaternaire. La dose orale quotidienne est d'en- viron 1 à 100 mg/kg. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation du 2-n-butyl-1-(2'-diméthylamino- éthoxyimino)-cyclohexane. On ajoute,sous agitation continue, une solution de 16,9 g (0,1 mole) de 2-n-butylcyclohexanone-oxime dans ml de toluène anhydre, à une suspension de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de toluène anhydre. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est alors additionné de 11,8 g (0,11 mole) de 1diméthylamino-2-chloroéthane. Après chauffage à reflux pendant 6 heures, le mélange est refroidi à la température ambiante, lavé à l'eau et extrait par une solution de 15 g (0,1 mole) d'acide tartrique dans 100 ml d'eau (ou par une solution d'acide chlorhydrique contenant 0,11 mole d'acide chlorhydrique). La solution est rendue alcaline (à pH 10) à l'aide d'hydroxyde d'ammonium concentré. La base se sépare sous la forme d'une huile qui est extraite par du dichloro- méthane. Le solvant est séparé par distillation et le rési- du est fractionné sous vide. Rendement: 18,5 g (76,9 %) d'une huile jaune pale P.e.: 107-1080C / 53, 32 P. atm. Fumarate acide; p.f. = 68-690C. - 10 - Analyse pour C18H32N205: calculé: C: 60,65 % H: 9,05 % N: 7,36 % trouvé: C: 60,17 % H: 9,44 % N: 7,40 % Exemple 2 Préparation du 2-n-butyl-l- (2 '-diéthylaminoéthoxy- imino)-cyclohexane. On répète la procédure de l'Exemple 1, à la dif- férence près que l'on remplace le 1-diméthylamino-2-chloro- éthane par 14,9 g (0,11 mole) de 1-diéthylaminoê2-chloro- éthane. Rendement: 19,3 g (72,1 %) d'une huile jaune pale P.e = 114-115 C / 40,0 Pa Fumarate acide: p.f. = 73-74,5 C Analyse pour C20H36N205: calculé; C: 62,47 % H: 9,43 % N: 7,28 % trouvé: C: 62,30 % H: 9,44 % N: 7,31 %. Exemple 3 Préparation du 2-n-butyl- - (3'-diméthylamino- propoxyimino) - cyclohexane. On répète la procédure de l'Exemple I en rempla- çant le 1-diméthylamino-2-chloroéthane par 13,3 g (0,11 mole) de diméthylamino-3-chloropropane. Rendement: 17,0 g (68,5 %) d'une huile jaune pale, P.e. = 114-115 C / 40, 0 Pa Fumarate acide: p.f. = 73-75 C Analyse pour C19H34N205: calculé: C: 61,59 % H: 9,25 % N: 7,66 % trouvé: C: 61,70 % H: 9,40 % N: 7,52 % Exemple 4 - Préparation du 2-n-butyl-1-(2 '-méthyl-3 '-diméthyl- aminopropoxyimino) -cyclohexane. On procède de la façon spécifiée dans l'Exemple 1, en remplaçant le 1diméthylamino-2-chloroéthane par 16,5 g (0,11 mole) de chlorure de diméthylaminoisobutyle. Rendement: 18,7 g (68,8 %) d'une huile jaune pale. P.e. = 115-117 C / 26,66 Pa Fumarate acide, p.f. = 120-1210C - l1 - Analyse pour C2oH35N205: Calculé: C: 62,47 % H: 9,43 % N: 7,28 % trouvé: C: 62,6 % H: 9,79 % N: 7,27 % Exemple 5 Préparation du 2-n-butyl-1 - [3'-(4"-benzylpipéra- zinyl)-propoxyimino]cyclohexane. Une solution de 16,9 g (0,1 mole) de 2-n-butyl- cylcohexanone-oxime dans 100 ml de toluène anhydre, est ajoutée goutte-àgoutte à une suspension de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de toluène anhydre. Le mé- lange est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis une solu- tion de 27,8 g (0,11 mole) de 1-(N-benzylpipérazinyl)-3- chloropropane dans 50 ml de toluène anhydre est ajoutée. Après chauffage à reflux pendant 12 heures, le mélange réac- tionnel est refroidi et agité vigoureusement avec une solu- tion de 35 g d'acide tartrique dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est alcalinisée à pH 10 à l'aide de l'hydroxyde d'ammonium. Après extraction par du dichloroéthane, le sol- vant est chassé et la base résiduelle est convertie en l'un de ses sels. Rendement: 27,5 g (71,6 %) Difumarate acide, p.f.: 200-202 C Analyse pour C32H42N309: calculé: C: 62,72 % H: 6,90 % N: 6,89 % trouvé: C: 62,70 % H: 6,68 % N: 6,82 %. *Exemple 6 Préparation du 2-n-butyl-l1-[3'-(4"-méthylpipéra- zinyl) -propoxyimino]-cyclohexane. On procède de la façon qui est décrite dans l'ExeTmple 5, si ce n'est que l'on remplace le 1-(N-benzyl- pipérazinyl)-3-chloropropane par 19,5 g (0,11 mole) de 1- (N-méthylpipérazinyl)-3-chloropropane. Rendement: 28,0 g (92,4 %) Difumarate acide, p.f.: 199-202 C Analyse pour C26H43N309: calculé: C: 57, 64 % H: 8,00 % N: 7,75 % trouvé: C: 57,46 % H: 8,10 % N: 7,74 %. - 12 - Exemple 7 Préparation du 2-butylidène-1-[3'-(4"-méthyl- pipé razinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. On prépare un sel sodique à partir de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium et de 16,8 g (0,1 mole) de 2-butylidène-cylcohexanone-oxime dans un milieu toluènique. On fait ensuite réagir avec 19,5 g (0,11 mole) de 1-(N-méthyl- pipérazinyl)-3-chloropropane. On procède alors selon la tech- nique décrite dans l'Exemple 1. Rendement: 25,2 g (83,4 %) Difumarate acide, p.f. = 195-197 C Analyse pour C26H41N309: calculé: C: 57,89 % H: 7,66 % N: 7,78 % trouvé: C: 57,65 % H: 7,52 % eN: 7,70 % Ditartrate acide, p.f. = 72-73 C Analyse pour C26H45N30: calculé: C: 51,39 % H: 7,46 % N: 6,92 % trouvé: C: 51,17 % H: 7,39 % N: 6,87 % Dichlorhydrate, p.f. = 184-186 C Analyse pour C18H35C12N30: calculé: C: 56,83 % H: 9,27 % Cl: 18,64 % N: 11,05 % trouvé: C: 56,68 % H: 9,11 % Cl: 18,60 % N: 11,00 % Diodure de 1,1,4-triméthyl-4[3'- (2"-butilidène-1"-cyclo- hexilidène)-oxypropyl]-pipérazine, p.f. = 269-271 C Analyse pour C20H39N3 OI2 calculé: C: 40,62 % H: 6,64 % N: 7,11 % I: 42,92 % trouvé: C: 41,01 % H: 6,82 %- N: 7,10 % I: 43,10 % Exemple 8 Préparation du 2-butylidène-[3'-(4"-benzyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. On procède comme décrit à l'Exemple 1, en partant de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium, 16,8 g (0,1 moIe) de 2-butylidènecyclohexanone-oxime et 27,8 g (0,11 mole) de 1-(N-benzylpipérazinyl)-3-chloropropane. Rendement: 26,7 g (67,9 %) Difumarate acide, p.f. = 187-189 C - 13 - Analyse pour C32H45N309: calculé: C: 62,42 % H: 7,36 % N: 6,82 % trouvé: C: 62,30 % H: 7,50 % N: 6,78 % Exemple 9 Préparation du 2-pentylidène-1-[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimhino] -cyclohexane. On procède selon la méthode de l'Exemple 5, à partir de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium, 18,2 g (0,1 mole) de 2pentylidènecyclohexanone-oxime et de 19,5 g (0,11 mole) de 1-(N-méthylpipérazinyl)-3-chloropropane. Rendement: 25,8 g (79,5 %) Difumarate acide, p.f. = 193-195 C Analyse pour C27H43N309: calculé: C: 58,49 % H: 7,82 % N: 7,59 % trouvé: C: 58,30 % H: 7,68 % N: 7,61 % Exemple 10 Préparation du 2-pentylidène-1-[3 '-(4"-benzyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 5, si ce n'est que l'on remplace le 2-butylcyclohexanone- oxime par 18,2 g (0,1 mole) de 2-pentylidènecyclohexanone- oxime. Rendement: 25,3 g (63,6 %) Difumarate acide, p.f. = 200-202 C Analyse pour C33H47N309: calculé: C: 62,93 % H: 7,52 % N: 6,67 % trouvé: C: 62,79 % H: 7,48 % N: 6,70 % Exemple il - Préparation du 2-propylidène-1l-[3'-(4"-méthyl- pipé.-azinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 5 à partir de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium, 15,4 g (0,1 mole) de 2propylidènecyclohexanone-oxime et 19,5 g (0,11 mole) de 1 - (N-méthylpipérazinyl)-3-chloropropane. Rendement: 24,2 g (82,5 %) Difumarate acide, p.f. = 188-189 C - 14 - Analyse pour C25H39N30: calculé: C: 57,14 % H: 7,48 % N: 7,95 % trouvé: C: 56,85 % H: 7,25 % N: 7,80 % Exemple 12 Préparation du 2-butylidène-1-[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]cycloheptane. Un sel sodique est préparé à partir de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium et 18,2 g (O0,1 mole) de 2-butylidènecycloheptanoneoxime en milieu toluènique. On le fait ensuite réagir avec 19,5 g (0,11 mole) de 1-(N-méthyl- pipérazinyl)-3-chloropropane. On procède ensuite selon la méthode qui est décrite dans l'Exemple 5. Rendement: 29,5 g (89,1 %) Difumarate acide, p.f. = 213-216 C Analyse pour C27H34N309: calculé: C: 58,57 % H: 7,82 % N: 7,59 % trouvé: C: 58,25 % H: 7,56 % N: 7,38 % Exemple 13 Préparation du 2-butylidène-1 - (2'-méthyl-3' - diméthylaminopropoxyimino)-cyclohexane. On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 1, si ce n'est que l'on fait réagir 16,8 g (0,1 mole) de 2-butylidènecyclohexanone-oxime et 16,5 g (0,11 mole) de chlorure de diméthylaminoisobutyle. Rendement: 22,3 g (90,6 %) Difumarate acide, p.f. = 134-136 C Analyse pour C20H34N205 calculé: C: 62,68 % H: 8,95 % N: 7,32 % trouvé: C: 62,87 % H: 8,75 % N: 7,32 % Excmple 14 Préparation du 2-allyl-[3'-(4"-méthylpipérazinyl)- propoxyimino-cyclohexane. On forme un sel de sodium à partir de 2,4 g (0, 1 mole) d'hydrure de sodium et de 15,3 g (0,1 mole) de 2allylcyclohexanone-oxime. On le fait ensuite réagir avec 19,5 g (0,11 mole) de 1-(N-méthyl-pipérazinyl)-3-chloro- propane. On procède ensuite selon la méthode décrite à l'Exemple 5. - 15 - Rendement: 25,2 g (86,1 %) Difumarate acide, p.f.: 192-195 C Analyse pour C25H38N30: calculé: C: 57,24 % H: 7,30 % N: 8,01 % trouvé: C: 57,00 % H: 7,45 % N: 8,02%. Exemple 15 Préparation du 2-hexylidène-l-[3 '-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. On procède comme décrit à l'Exemple 5, en partant de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium, 19,5 g (0,1 mole) de 2-hexylidènecyclohexanone-oxime et 19,5 g (0,11 mole) de 1 - (N-méthylpipérazinyl)-3-chloropropane. Rendement: 28,8 g (86,1 %) Analyse pour C28H45N309: 28 45 3 9 calculé: C: 59,24 % H: 7,99 % N: 7,40 % trouvé: C: 59,01 % H: 8,02 % N: 7,36 %. Exemple 16 Préparation du 2-octylidène-1l-[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. On forme un sel de sodium à partir de 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium et de 22,3 g (0,1 mole) de 2-octylidènecyclohexanone-oxime, puis on fait réagir le sel de sodium ainsi formé en milieu toluènique avec 19,5 g (0,11 mole) de 1- (N-méthylpipérazinyl)-3-chloropropane se- lon la procédure décrite à l'Exemple 5. Rendement: 30,5 g (84,0 %) Difumarate acide, p.f. = 200-203 C Analyse pour C3oH49N309: calculé: C: 60,48 % H: 8,29 % N: 7,05 % trouvé: C: 60,62 % H: 8,36 % N: 1,10 % Exemple 17 Préparation du 2-n-butyl-1- (2'-diéthylamino- éthoxyimino)-cyclohexane. On chauffe à ébullition pendant quelques heures, 15,4 g (0,1 mole) de 2-n-butylcyclohexanone et 22,61 g (o,;1 mole) de dichlorhydrate de diéthylaminoéthoxyamine, dans un mélange de 15 ml d'éthonol anhydre et de 74 ml de pyridine anhydre. Le mélange est ensuite évaporé sous vide. -16- Le résidu est alcalinisé à l'aide d'une solution aqueuse à % d'hydroxyde de sodium la base est extraite par du dichloroéthane, puis le solvant est chassé. Rendement: 21,23 g (79,3 %) d'une huile jaune pale p.e. = 114-115 C/40,0 Pa Fumarate acide, p.f. = 73-74 C Analyse pour C2OH36N205: calculé: C: 62, 47 % H: 9,43 % N: 7,28 % trouvé: C: 62,30 % H: 9,44 % N: 7,31 %. Exemple 18 Préparation du 2-n-butyl-1- (2 '-diméthylamino- éthoxyimino) -cyclohexane. On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 17, à partir de 15,4 g (0, 1 mole) de 2-n-butylcyclohexanone et de 17,7 g (0,11 mole) de dichlorhydrate de diméthylamino- éthoxyamine. Rendement: 20,4 g (84,6 %) Fumarate acide,p.f. = 68-69 C Exemple 19 Préparation du 2-n-butyl-1- (2'-méthyl-3'-diméthyl- aminopropoxyimino) -cyclohexane. On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 17, en partant de 15,4 g (0,1 mole) de 2-n-butylcyclohexanone et de 30,76 g (0,15 mole) de dichlorhydrate de diméthylamino- isobutylamine. Rendement: 20,60 g (76,8 %) Fumarate acide, p.f. = 120-121 C Exemplie 20 Préparation du 2-n-butyl-1-(3 '-diméthylamino- propc:.-?imino) -cyclohexane. A partir de 15,4 g (0,1 mole) de 2-n-butylcyclo-- hexanone et de 21,0 g (o,11 mole) de dichlorhydrate de diméthylaminopropoxyamine, on procède comme décrit à l'Exem- ple 17. Rendement: 20,0 g (78,8 %) FitacaL.e acide, p.f. = 73-75 C - 17 - Exemple 21 Préparation du 2-butyl-1-[3'-(4"-benzyl- pipérazinyl)-propoxyiminol]-cyclohexane. On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 17, en partant de 15,4 g (0,1 mole) de 2-n-butylcyclo- hexanone et 37,7 g (0,11 mole) de chlorhydrate de 1-(amino- oxypropyl)-4-benzylpipérazine. Rendement: 28,9 g (75,6 %) Difumarate acide, p.f. = 201-202 C Exemple 22 Préparation du 2-n-butyl-1-[3'-4"-méthyl- pipérazinyl-propoxyimino]-cyclohexane. En partant de 15,4 g (0,1 mole) de 2-n-butylcyclo- hexanone et de 31,1 g (0,11 mole) de trichlorhydrate de 1-aminooxypropyl4-méthylpipérazine, on procède comme décrit à l'Exemple 17. Rendement: 28,9 g (95,4 %) Difumarate acide, p.f. = 211-213 C Exemple 23 Préparation du 2-butylidène-1 -[3'-4"-benzyl- pipérazinyl-propoxyimino]-cyclohexane. On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 17, à partir de 15,2 g (0,1 mole) de 2-butylidènecyclo- hexanone et de 37,7 g (0,11 mole) de trichlorhydrate de 1-(aminooxypropyl)-4-benzylpipérazine. Rendement: 30,62 g (77,9 %) Difumarate acide, p.f. = 187-189 CExemple-24 Préparation du 2-pentylidène-1-[3'-4"-benzyl- pipéraz inyl-propoxyimino]-cyclohexane. On procède selon la méthode décrite à l'Exemple 17, à partir de 16,6 g (0,1 mole) de 2-pentylidènecyclo- hexanone et de 37,7 g (0,1 mole) de trichlorhydrate de 1 - (aminooxypropyl)-4-benzylpipérazine. Rendement: 27,83 g (70 %) Difumarate acide, p.f. = 200-202 C _ 18 - Exemple 25 Préparation du 2-allyl-1-[3'- (4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. En partant de 13,8 g (0,1 mole) de 2-allylcyclo- hexanone et de 31,1 g (0,11 mole) de trichlorhydrate de 1-(aminooxypropyl)-4-méthylpipérazine, on procède comme dé- crit à l'Exemple 17. Rendement: 22,68 g (77,5 %) Difumarate acide, p.f. = 194-196 C. Exemple 26 Préparation du 2-butylidène-1-[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. A partir de 15,2 g (0,11 mole) de 2-butylidène- cyclohexanone et de 31,1 g (0,11 mole) de trichlorhydrate de 1(aminooxypropyl)-4-méthylpipérazine, on procède comme décrit à l'Exemple 17. Rendement: 27,7 g (91,7 %) Difumarate acide, p.f. = 197-198 C. Exemple 27 Préparation du 2-butylidène-1l-[3'-(4"-méthyl- pipf _z inyl)-propoxyimino]-cycloheptane. A partir de 16,6 g (0,1 mole) de 2-butylidène- cycloheptanone et de 31,1 g (0,11 mole) de trichlorhydrate de l(aminooxypropyl)-4-méthylpipérazine, on procède comme décrit à l'Exemple 17. Rendement: 28 g (84,5 %) Difumrnate acide, p.f. = 215-217 C. Exemrple 28 Préparation du 2-pentylidène-1-[3'-(4"-méthyl- pipéraz nyl)-propoxyimino]-cyclohexane. A partir de 16,6 g (0,1 mole) de 2-pentylidène- cyclohexanone et de 31,1 g (0,11 mole) de trichlorhydrate de 1(aminooxypropyl)-4-méthylpipérazine, on procède comme décrit à l'Exemple 17. Rendement: 28,4 g (87,5 %) Difumarate acide, p.f. = 194-196 C. - 19 - Exemple 29 Préparation du 2-propylidène-1-[3 '-(4"-méthyl- pipé razinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. A partir de 13,8 g (0,1 mole) de 2-propylidène- cyclohexanone et de 31,1 g (o,11 mole) de trichlorhydrate de 1(aminooxypropyl)-4-méthylpipérazine, on procède comme décrit à l'Exemple 17. Rendement: 22,99 g (78,4 %) Difumarate acide, p.f. = 189-190 C. Exemple 30 Préparation du 2-butylidène-1l-[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. A partir de 16,8 g (0,1 mole) de 2-butylidène- cyclohexathione et de 31,1 g (0,11 mole) de trichlorhydrate de 1(aminooxypropyl)-4-méthylpipérazine, on procède comme décrit à l'Exemple 17. Rendement: 21 g (70,3 %) Exemple 31 Préparation du 2-butylidène-1-[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. On prépare une solution de méthylate de sodium à partir de 6,9 g (0,3 atome-g) de sodium métallique et de ml de méthanol anhydre. On lui ajoute ensuite une solu- tion de 16,8 g (0,1 mole) de 2-butylidènecyclohexanone- oxime dans 150 ml de méthanol anhydre. Lorsque le dégage- ment d'hydrogène a cessé, on ajoute avec précaution 27,5 g (0,11 mole) de dichlorhydrate de 1-(N-méthylpipérazinyl)- 3-chloropropane au mélange réactionnel. Après quelques heu- res de chauffage à reflux, le sel est séparé et le mélange résultant est évaporé.- Rendement: 29,5 g (97,6 %) Difumarate acide, p.f. = 196-198 C. Exemple 32 Préparation du 2-butylidène-l-[3 '-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. Une solution de 16,8 g (0,1 mole) de 2-butylidène- cyclohexanone-oxime dans 150 ml de toluène anhydre est ajou- tée à une suspension de 4,4 g (0,1 mole) d'hydrure de so- - 20 - dium dans 50 ml de toluène anhydre et 30 ml de diméthyl- formamide anhydre. Le mélange est maintenu à 100 C pendant 2 heures, puis on lui ajoute 19,5 g (0,11 mole) de 1-(N- méthylpipérazinyl)-3-chloropropane et le mélange est mainte- nu quelques heures à 100 C. Le mélange réactionnel est en- suite lavé deux fois avec 50 ml d'eau et évaporé sous vide. Rendement: 26,2 g (86,7 %) Difumarate acide, p.f. = 196-197 C. Exemple 33 Préparation du 2-allyl-1-[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane. On fait réagir 2,4 g (0,1 mole) d'hydrure de so- dium avec 15,3 g (0,1 mole) de 2-allylcyclohexanone-oxime et 19,5 g (0,11 mole) de 1-(N-méthylpipérazinyl-3-chloro- propane, selon la procédure décrite à l'Exemple 32, à la différence près que le diméthylformamide est remplacé par ml de diméthylacétamide. Rendement: 26,2 g (88,4 %) Difumarate acide, p.f. = 194-1960C. Exemple 34 Préparation du 2-butylidène-l - (2 '-méthyl-3 '- diméthylaminopropoxyimino) -cyclohexane. On procède comme décrit à l'Exemple 17, si ce n'est que l'on utilise 15,2 g (0,1 mole) de 2-butylidène- cyclohexanone et 22,6 g (0,11 mole) de dichlorhydrate de 4-d.i,Cthylamino-2 -méthyl-3 -aminooxypropane. Rendement: 22,9 g (93 %) Fuma-te acide, p.f. = 134-136 C. Exemplúe 35 30. Comprimés contenant 25 mg de fumarate acide de 2-butyl-1 - (2'-diméthylaminoéthoxyimino) -cyclohexane. La composition d'un comprimé est la suivante: Constituant actif 25,0 mg Amidon de mais 97,0 mg Polyvinylpyrrolidone 175,0 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg total 300,0 mg Un mélange de constituant actif et d'amidon de mais est humecté d'une solution aqueuse à 10-15 % de - 21 - polyvinylpyrrolidone,puis granulé et séché A 40-45 C.Après un séchage supplémentaire, les granulés sont mélangés au stéa- rate de magnésium et comprimés pour donner lieu à des com- primés de 300 mg. Exemple 36 Dragées contenant 25 mg de difumarate acide de 2-butylidène-1-[3'-(4"-méthylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane. Le noyau d'une dragée présente la composition suivante: Constituant actif 25,0 mg Amidon de mais 245,0 mg Gélatine 8,0 mg Talc 18, 0 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg total 300,0 mg Un mélange du constituant actif et d'amidon de mais est humecté d'une solution aqueuse de gélatine à 10 %, puis granulé, par passage à travers un tamis, et séché à 40-45 C. Les granulés séchés sont à nouveau tamisés, homo- généisés avec du talc et du stéarate de magnésium, puis com- primés en noyaux de dragées de 300 mg chacun. Exemple 37 * Dragées contenant 50 mg de difumarate acide de !-octylidène-1l-[3'-(4"-méthylpipérazinyl)-propoxyimino]- uyclohexane. La composition du noyau d'une dragée est la sui- vant e: Constituant actif 50,0 mg Lactose 97,0 mg Polyvinylpyrrolidone 2, 0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg total 150,0 mg Les granulés sont préparés de la façon décrite dans l'Exemple précédent. Le poids du noyau d'une dragée est de 150 mg. Ces noyaux sont revêtus d'une manière connue en elle-même, d'une couche de sucre et de talc. La dragée finie est colorée avec un pigment alimentaire non-toxique convena- - 22 - ble et polie à la cire d'abeille. Exemple 38 Capsules de gélatine contenant 25 mg de constituant actif. La composition d'une capsule de gélatine est la suivante: Constituant actif 25,0 mg Amidon de mais 265,0 mg Aérosil 6,0 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg total 300,0 mg Les composants sont homogénéisés, puis introduits dans des capsules de gélatine de dimension convenable. Exemple 39 Capsules de gélatine contenant 50 mg de constituant actif. Constituant actif 50,0 mg Lactose 90,0 mg Aérosil 6,0 mg Stéarate de magnésium 4,0 mg total 150,0 mg Les composants sont homogénisés, puis introduits dans des capsules de gélatine de dimension convenable. Exemple 40 Solution injectable contenant 25 mg de subs- tance active. Une ampoule renferme 25,0 mg du constituant actif dans 5 ml d'eau bidistillée. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tior r'- se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au con- traire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. - 23 - REVENDICATIONS ) Oxime-éther caractérisé en ce qu' il répond à la formule générale (I) ci-dessous, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide ou l'un de ses dérivés d'ammonium quaternaire ( YR2 R3- CH R14 dans laquelle: A représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée comportant de 2 à 6 atomes de carbone, R et R représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C6 ou forment conjointement avec l'atome d'azote ad- jacent, un noyau hétérocyclique contenant de 4 à 7 atomes de carbone et éventuellement un autre hétéroatome, c'est-à-dire un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce cycle pouvant éventuelle- ment être substitué par un groupe alkyle en C2 à C3, ou par un groupe phényle ou benzyle, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou for- ment ensemble une liaison de valence, R4 représente un groupe alkyle en C1 à C10 ou un- i510 groupe alcényle en C2 à C10 et n est un nombre entier compris entre 3 et 7. 2 ) Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, n-heptyle ou vinyle. 3 ) Composé selon la Revendication I ou la Reven- dication 2, caractérisé en ce que A représente un groupe éthylène, propylène ou isobutylène. 4 ) Composé selon l'une quelconque des Revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que R et R représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle, ou forment conjointe- ment avec l'atome d'azote adjacent, un cycle N-benzyl- pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle ou pipérazinyle. ) Composé selon l'une quelconque des Revendica- - 24 - tions i à 4, caractérisé en ce que n est égal à 4. 6 ) Composés selon l'une quelconque des Revendica- tions I à 5, caractérisés en ce qu'ils sont compris dans le groupe formé par: 2-n-butyl-l-(2'-diméthylaminoéthoxyimino)- cyclohexane, 2-n-butyl-1 - (3"-diméthylaminopropoxyimino)- cyclohexane, 2-n-butyl-1-(2'méthyl-3'-diméthylaminopropoxy- imino) -cyclohexane, 2-n-butyl-1 -[3'-(4"-benzylpipérazinyl)- propoxyimino]-cyclohexane, 2-n-butylidène-1 -[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane, 2-n-butylidène-[3'- (4"-benxylpipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane, 2-n- pentylidène-1-[3'-(4"-méthylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane, 2-n-pentylidène-1 -[3'-(4"-benzylpipérazinyl)- propoxyimino]-cyclohexane, 2-allyl-[3'-(4"-méthyl- pipérazinyl)-propoxyimino-cyclohexane, 2-n-hexylidène-1- [3'- (4"-méthylpipérazinyl)-propoxyimino]-cyclohexane, 2-n- octylidène-1 -[3'-(4"-méthylpipérazinyl)-propoxyimino]- cyclohexane, ou l'un de leurs sels d'addition avec un acide et en particulier le chlorhydrate, le fumarate acide ou le fumarate. 7 ) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient en tant qu'agent actif, un composé de for- mule générale (I) ou l'un de ses sels d'addition avec un aci- I de, acceptables du point de vue pharmaceutique, o A, R, R, R, R, R et Ti sont tels que définis dans la Revendication 1, conjointement avec un support pharmaceutique approprié, inerte, non-toxique, solide ou liquide. 8 ) Procédé de préparation d'un oxime-éther de formule générale (I) selon la Revendication I ou de l'un de ses sels d'addition avec un acide ou de l'un des dérivés d'ammonium quaternaire, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) ci-après: H2 C=CY R3 - RRj - 25 - dans laquelle R, R, R et n sont tels que définis plus haut, tandis que Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe = N - OH, avec un dérivé d'aminoalkyle de formule générale (III) ci- après: R Z - A - N'' (III) dans laquelle R, R et A sont tels que définis plus haut et Z est un atome d'halogène ou un groupe H2N-O- ou bien avec l'un de ses sels, en présence d'un agent basi- que de condensation, et en ce qu'éventuellement, l'on con- vertit une base libre de formule générale (I) en son sel d'addition avec un acide ou l'un de ses dérivés d'ammonium quaternaire, ou encore en ce que l'on libère la base libre de formule générale (I) à partir de son sel d'addition avec un acide ou de son dérivé d'ammonium quaternaire. ) Procédé selon la Revendication 8, caractérisé en ce que l'agent basique de condensation mis en oeuvre est un alcoolate alcalin, de préférence du méthylate de sodium, un hydrure alcalin, de préférence l'hydrure de sodium, un amidure alcalin, de préférence l'amidure de sodium ou une base organique, de préférence la pyridine. ) Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la Revendication 7, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (I) dans laquelle A, R, 1 2 3 4 e R,, R, R et n sont tels que définis dans la Revendica- tion 1, ou l'un de ses sels d'addition avec un acide,accep- tables du point de vue pharmaceutique, est mis sous forme de composition pharmaceutique selon un processus classique, à l'aide d'un support pharmaceutique approprié inerte, non- toxique solide ou liquide.