FR 2458556 A1 19810102 FR 8012297 A 19800603 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la paromomycine, un procédé pour les préparer et leur usage comme médicament sous forme de compositions thérapeutiques. Plus précisément l'invention se rappor- te à des composés que l'on peut représenter par la formule générale suivante: 0H H (I) Ho. HO dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou de chlore. Le procédé de l'invention est illustré, avec des variantes, par le schéma réactionnel qui suit dans lequel A représente un groupe acyle ou benzoyle, Ph repré- sente un groupe phényle et Bn représente un groupe benzyle. o Ln 1-r HNOO%48 tu" vo o cc) t ioNIL,100Ut vo o *0 UlOODUN O 0v o UOTWtIZOZUQU-O no ""- L!4 _. 4d \ OH -O0 011lq^t (") 004 hydrolyst AO AO BnOOCHNCI2 1 EflOOCNl I200CPh Benzoylation sélective (3) (4) r,, co C% OH (5) g02C'2 (4) Best CS2 \ Bae forte CH 3 si En De^OOCNII lau3Sol r, NI Ln o00 Lri Ln Cro I PhS.CS.C baie (9) l1 (0o) Bu3Srn tu3Sn] I NNHCOOSn (6) rJ On Ln 0% U'I 1> 1 L, ui Base forte (6> OH 0% Hydrogénation) catalytique nO )H Nu 0o ) (8) H. Ci Bn S |i- HO o H- NI. HO oOR 1 BtOOCHNC2 BnOOCNH H Hydrogénation catalytique Co /o HO H2N o CH 2 o 2 OH HMXN O OH tJ U-1 CY. -2458556 La matière de départ, la 4',6'-0-benzy- lidène-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycine (1), peut être préparée à partir de la paromomycine qui est un antibiotique aminoglycoside naturel (voir les brevets américains Nos 2 916 485 et 3 065 147), conformément aux processus décrits par S. Hanessian et al. dans Tetrahedron Letters 4009 (1974) et dans Canad. J. Chem., 56, 1482 (1978). Une 0-acylation ou benioylation donne le dérivéhexa-0-acyle ou hexa-0-benzoyle (2) qui, par hydro- lyse du groupe 0-benzylidène, donne le composé (3) contenant deux groupes hydroxy libres en C-41' et C-6'. Une benzoylation sélective à la position 6' donne le dérivé 6'-0-benzoyle (4) qui est un intermédiaire important ayant un unique groupe hydroxy libre à la position 4'. Trois voies possible sont disponibles pour passer du composé (4) au composé (6). La première voie est la chloruration du composé (4) à l'aide du chlorure de sulfuryle en présence d'une base, de préférence la pyridine, qui procure le dérivé 4'-épi-chloro-4'-désoxy (5) et la déchloruration par traitement avec l'hydrure7tributylétain, avantageusement dans du toluène en présence de l'azobisiso- passe butyronitrile. La seconde vofe/par le S-méthyle-dithiocar- bonate (9) préparé par réaction du composé (4) avec le sulfu- re de carbone, une base forte et l'iodure de méthyle suivant le processus décrit par T. Hayashi etco.L, Chem. Pharm. Bull., 26, 1986 (1978). La base forte est de préférence l'hydroxyde de sodium. Le S-méthyle-dithiocarbonate peut être réduit en- suite avec l'hydrure de tributylétain pour donner le composé (6). La troisième voie passe par le S-phényle-dithiocarbonate (10). Celui-ci peut être obtenu à partir du composé (4) par traitement avec le chlorure de phénylthio-thiocarbonyle, C6H5S. CS.C01, en présence d'une base de préférence la pyridi- ne, suivant le processus décrit par T. Hayashi et coll., Chem. Pharm. Bull., 26, 1786 (1978). Le S-phényl-dithiocarbonate (10) peut être réduit à l'aide de l'hydrure de tributylétain de la même façon que le S-méthyldithiocarbonate (9) pour donner le composé (6). La dé-O-acylation ou la dé-O-benzoylation du composé (6) donne la 4'-désoxy-penta-N-benzyloxycarbonyl- -paromomycine (7) que l'on peut réduire par hydrogénolyse catalytique en présence de palladium à 10% sur du charbon de bois pour obtenir la 4'désoxyparomomycine (8). Cette der- nière peut être purifiée par échange d'ions sur une colonne. Une opération similaire de dé-O-acylation ou de dé-O-benzoylation du composé (5) au lieu du composé (6) et une réduction similaire du composé résultant (11) donnent la 4'-désoxy-4'-épi-chloroparomomycine (12). Les composés de formule (5), (6), (7), (9), (10), (11) sont des nouveaux composés qui entrent dans le cadre de la présente invention. La 4'-désoxyparomomycine (8) et la 4'-désoxy- -4'-épi-chloroparomomycine (12) sont utiles comme agents antibactériens ayant une activité contre les bactéries à gram-positif et à gram-négatif et contre les protozoaires. La manière la plus directe d'améliorer le spectre de l'acti- vité antibactérienne des antibiotiques aminoglycosides naturels a été d'éliminer ou d'entraver stériquement les sites d'inactivation enzymatique. On sait que le groupe hydroxy à la position 3' dans les antibiotiques aminoglyco- sides est susceptible d'inactivation enzymatique par les enzymes phosphotransférases produites par les souches bactériennes résistantes et, aussi, que l'absence de ce groupe hydroxy conduit à une activité renforcée (Kirk-Othmer: "Encyclopeidia of Chemical Technology", Vol. 2, 3rd Ed. 1978 by John Wiley & Sons, Inc.). Comme il se pourrait que le C- 4' adjacent portant un groupe hydroxy soit intimement impliqué dans la liaison des enzymes inactivantes, on peut s'attendre à ce que toutes les modifications telles que l'introduction d'un atome de chlore ou l'élimination du hydroxy groupe/conduise à une liaison plus faible et à une recon- naissance aberrante. L'invention concerne aussi toute composition pharmaceutique comprenant la 4'-désoxyparomomycine (8) ou la 4'-désoxy-4'-épi-chloroparomomycine (12) en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 24585D6 On donnera les résultats de plusieurs essais relatifs à l'activité biologique. La 4'-désoxy-paromomycine (8) et la 4'-désoxy-4'-épi-chloroparomomycine (12) présentent une activité bactérienne in vitro. Les essais in vitro ont été effectués selon la méthode des dilutions en série dans un liquide (milieu nutritif bouillon Difco) et la concentration inhi- bitrice minimale (MIC) a été déterminée après une incuba- lO tion de 24 heures à 37 Co Comme indiqué sur le Tableau qui suit, la 4'désoxy-paromomycine (8) a montré une efficacité similaire en comparaison avec la paromomycine contre les souches sensibles et une activité accrue contre certaines souches résistantes de bactéries à gram-négatif. TABLEAU Concentrations inhibitrices minimales (Mcg/ml) des com- posés 8 et 12 en comparaison de celle de la paromomycine. Souche Staphbylococcus aureus 209 P Escherichia coli K 12 Escherichia coli K 12 - R 112 Escherichia coli K 12 - R 148 >scherichia coli K 12 - I R 55 *AMH (3') APH (3') AAC (3) I: II: I: Enzyme inac- tivante * Parmo- !My7cine 1,55 1,55 12,5 12,5 [AM (3') I APH (3') II AAC (3) I >200 >200 >200 I 6,25 >200 200 L6925 I 50 aminoglycoside 3'-phosphotransférase I aminoglycoside 3'phosphotransférase II aminoglycoside 3-acétyltransférase I il Les nouveaux composés de l'invention peuvent être utilisés comme antibiotiques pour traiter des maladies semblables d'une manière similaire au composé parent, la paromomycine, les doses étant semblables à cel- les de cette dernière. Les solvants, les diluants et les véhi- cules habituels peuvent être utilisés pour la préparation de doses convenables. Les dérivés de la paromomycine sont utiles pour le traitement de la dysenterie amibienne, la shigellose et les salmonelloses. Pour cette raison, les composés de l'in- vention ont une valeur comme agents antibactériens (spécia- lement pour la suppression des bactéries intestinales), comme suppléments nutritionnels dans l'alimentation des animaux, comme agents thérapeutiques dans l'élevage des volailles et des animaux, y compris pour l'homme et ils sont spécialement appréciables dans le traitement des mala- dies infectieuses provoquées par des bactéries à gram- positif et à gram-négatif. On peut s'en servir pour le trai- tement des infections bactériennes systémiques quand on les administre par voie parentérale à une posologie allant de 250 mg à 3000 mg environ par jour, sous forme de doses di- visées pour une administration à 3 ou 4 prises par jour. En général les composés sont efficaces quand on les adminis- tre à une posologie de 5 à 715 mg/kg de poids du corps, pour 12 heures. En plus des composés eux-mêmes, on peut former et utiliser de la manière habituelle leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Par exemple, quand on le ju- ge approprié on peut former les sels mono-, di-, tri-, tétra-, penta-, par interaction d'une mole des composés indiqués avec 1 à 5 moles d'un acide pharma- ceutiquement acceptable, par exemple l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide maléique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acidebromhydrique et d'autres aci- des habituellement utilisés pour obtenir des sels pharmaceu- tiques de base. On donnera maintenant, sans intentions limitatives, la description de plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention. Dans ces exemples toutes les températures sont indiquées en degrés C. - EXIMUE 1 - Héxa-0-acétyl-4',6' -O-benzylidène-penta-N-benzyloxy- carbonylparomomycine (2; A = acétyle) On a fait dissoudre 11X1 g de 4,'6'-0-benzyli- dène-penta-N-benzyloxycarbonyl-paromomycine (1) (préparée comme décrit dans Can. J. Ohem. 56, 1482, 1978)dans 112 ml de pyridine et on a ajouté 56 ml d'anhydride acétique. Après trois jours à la température ambiante, on a ajouté lente- ment à la solution,en agitant, de l'eau et de la glace. Après agitation pendant I heure, on a recueilli par filtra- tion un solide blanc, on l'a lavé abondamment avec de l'eau et on l'a fait dissoudre dans du méthanol. L'évaporation du solvant a-donné 12,7 grammes du composé indiqué en titre. Point de fusion: 124-127 . - 75 + 21,0 (c 0,500 OH013). Le Spectre R.M.N. (60 MEz, CDC1l3) a montré un rapport cor- rect desprotons aromatique/acétyle. - EEMPILE 2 - 6,3',2"11,5,31, 4 '-héxa-0-acétyl-penta-N-benzyloxy- carbonylparomomycine (3; A = acétyle) _ Une solution contenant 12,3 g du compo- sé préparé à l'Exemple précédent dans 500 ml d'acide acé- tique et 125 ml d'eau a été laissée au repos pendant 90 heu- res à la température ambiante. On a fait évaporer le solvant et on a fait dissoudre le résidu dans du méthanol puis on a soumis à évaporation jusqu'à siccité plusieurs fois jus- qu'à obtenir 11,6 g du composé indiqué en titre sous forme d'un solide amorphe. P.f. 116-119 . -m7_D5 + 19,9 (c 0,537 CHoCl3). Le spectre R.MoN. (60 ^Hz, CDC13) a montré un rapport correct (1,38) des protons aromatique /acétyle. - EXEMPLE 3- 6,3',2",'5",3'", 4"' -héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-penta-N- benzyloxycarbonylparomomycine (4; A = acétyle) On a fait dissoudre 10,10 g du composé préparé à l'Exemple 2 dans 100 ml de pyridine sèche et on a refroidi la solution à 0 . On a ajouté lentement et en agitant une solution de 0,84 ml de ch)orure de benzoyle dans 2 ml de pyridine. On a laissé le mélange en réaction à 0 C et on l'a contrôlé par chromatographie sur couche mince. Après 43 heures on a ajouté 0,42 ml de chlorure de benzoyle dans I ml de pyridine. Après 67 heures on & ajouté davantage de réactif (0,2 ml de chlorure de benzoyle dans 0,5 ml de pyridine) et après une durée totale de 96 heures on a ajouté de l'eau puis on a soumis le mélange à extrac- tion à l'aide de chloroforme. On a lavé les extraits avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2 M, de l'eau, du bi- carbonate de sodium aqueux, et de l'eau, dans cet ordre. Après séchage et évaporation on a obtenu 10,9 g d'un rési- du. Le produit brut a été soumis à chromatographie sur gel de silice (0 à 2/% de méthanol dans du chloroforme) et on a obtenu 5,8 g du composé indiqué en titre, sous forme pure. P.f 110-115 Ea-_5 + 26,3 ( c 1,096 CH0l3) Analyse: Calculée pour C82H91N5031: C 59,95, H 5,58, N 4,26 Trouvée: C 59,87, H 5,77, N 4,19 Le spectre R.M.No (60 MHz, CDC13) a montré un rapport cor- rect des protons aromatique/acétyle (1,67). -EXEMPLE 4 - 6t3',2",5",3"'" 4'" -héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-épi- chloro-4' -désoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomyciDe (5; A=acétyle) On a fait dissoudre I g du composé préparé à l'Exemple 3 dans 15 ml de pyridine sèche et on a ajouté goutte-à-goutte, 1,3 ml de chlorure de sulfuryle & la solution refroidie à 0 0. Après agitation pendant 3 h à 0 et 18 h à la température ambiante, on a éliminé sous vide la plus grande partie du solvant et on a ajouté du chloroforme et de l'eau. Après extraction à l'aide de chlo- roforme on a lavé les extraits avec de l'eau, on les a fait sécher et on les a soumis à évaporation sous vide. On a purifié le produit brut par chromatographie préparatoire sur couche mince et on a provoqué une reprécipitation à partir du mélange chloroforme-éther-hexane, pour obtenir 515 mg du composé indiqué en titre sous forme pure. Ce com- posé a révélé la présence de chlore avec une valeur Rf de 0,37 dans le mélange solvant toluène:acétate d'éthyle (1:1 en volume). (pour le produit de départ 4:Rf 0,23). P.f. 105-115 o 75 +3o,3 (c 1,012 CECl3) Analyse: Calculée pour: C82H9001N5030: C 59,29, H 5,46, C1 2,15, N 4,21 Trouvée: C 58,38, H 5,41, C1 2936 N, 4,14 - EXEMPLE 5- 6,3',2",g5",3"', 4'"-héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-désoxy- penta-N-benzyloxycarbonylparomomycine (6; A=acétyle) Une solution contenant 400 mg du composé préparé à l'Exemple 4 dans 16 ml de toluène a été chauffée sous reflux sous une atmosphère d'azote et on a ajouté 0,8 ml d'hydrure de tributylétain dans 0,8 ml de toluène et 20 mg d'azobisobutyronitrile. Après 3 heures sous re- flux on a fait évaporer le solvant et on a lavé le résidu solide à l'aide de n-hexane, on l'a fait dissoudre dans du chloroforme et on l'a ajouté à un mélange d'éther diéthyli- que et de n-hexane pour provoquer la précipitation de 385 mg du composé indiqué en titre sous une forme suffisamment pure pour les réactions suivantes. Dans le mélange solvant toluène:acétate d'éthyle (1:1 en volume) le composé avait une valeur Rf de 0,31, Pf. 125-130 (_725 + 33o,0 (c 1,116 CH013) Analyse: Calculée pour C82H91N5030: 0 60,54, H 5,63, N 4,30 Trouvée: C 59,90, H 5,59, N 4,30. - EXEMPLE 6 - 4' -désoxv-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycine (7) On a fait dissoudre sans purification supplémentaire 385 mg du composé préparé à l'Exemple 5 dans 14 ml de méthoxyde de sodium méthanolique 0,05 N et on a agité à la température ambiante pendant 3 heures. On a ajouté de la glace carbonique et de l'eau et on a laissé la solution s'évaporer jusqu'à siccité. On a ajouté de l'eau au résidu et on a soumis le mélange à extraction plusieurs fois à l'aide d'acétate d'éthyle. On a lavé ensuite les extraits organiques combinés à l'aide d'eau et on a soumis à évaporation jusqu'à siccité pour obtenir 205 mg du pro- duit brut. La purification a été faite par chromatographie préparatoire sur couche mince à l'aide du mélange chloro- forme: acétate d'éthyle:méthanol 40:25:9 en volume comme éluant, ce qui a fourni 130 mg du composé indiqué en titre, sous forme pure ayant une valeur Rf de 0,22 dans le même milieu solvant. Pf. 125-130o E-a7e5 Y-41,0 (c 0,900 CHC13) Analyse: Calculée pour: 063H75N5023: C 59,56, H 5,95, N 5,51 Trouvée: C 58,74, H 5,78, N 5,36. --EXEMPLE 7 4'-déso oxy-p aromomycine (8) A une solution de 130 mg du composé préparé & l'Exemple 6 dans 16 ml d'éthanol à 80(%, on a ajouté I ml de cyclohexène et 200 mg de palladium à 1(0% sur du charbon. On tenu le mélange sous reflux pendant l h 1/2, on a filtré et on a fait évaporer sous vide pour obtenir 50 mg de résidu. Le produit brut a été purifié + a 0,147 mm) sur une colonne de CG 50 (sous forme IIH4+, mailles de 0,0747 ce qui a donné 21 mg du composé indiqué en titre sous for- me pure, Pf 175-180 avec décomposition. Le produit s'est révélé homogène par chromatographie sur couche mince avec le milieu solvant ammoniac à 28%:butanol:éthanol:eau :8:10:7 en volume et il avait une valeur Rf (développement double) de 0,33, légèrement supérieure à la valeur Rf de la lividomycine B (3'-désoxy-paromomycine): 0,30. Le spectre de masse (désorption de champ) a montré un pic & m/e 600 (ME+) et des fragments & 4z0 et 455 indiquant un site de désoxygénation dans l'anneau A. Le produit (base libre) a été converti en sulfate par addition d'acide sulfurique 0,2M au pH 6,4. P.f. (déc.) 2300 (sous forme de sulfate) -c-_72 +58 (c 1,115 H20) (sous forme de sulfate) Analyse (sous forme de sulfate): calculée pour 023H45N501. 2 H24: C 32,70, H 5,96, N 8,29 Trouvée: C 33,51, H 6,47, N 7,83 13C RMN (D20) (base libre): 100,2 (C 1'), 57,2 (C 2'), 68,8 (O 3'), 34,7 (C 4'), 67,9 (O 5'), 6s,0 (O 6'). - EXEMPLE 8 - 63' 92"95"93l"', 4"' -héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-0- Jméthylthio)thiocarbonyl7-penta-N-benzyloxycarbonyl- paromomycine. (9; A=acétyle) On a ajouté goutte-à-goutte de l'hydro- xyde de sodium 5N (0,28 ml) a une solution à la températu- re de la glace de 400 mg du composé préparé à l'Exemple 3 et 0,4 ml de sulfure de carbone dans 3 ml de diméthylsul- foxyde. On a agité le mélange pendant 20 minutes à 0 . On a ajouté ensuite 0,6 ml d'iodure de méthyle en refroidis- sant et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On a éliminé sous pression réduite l'ex- cès des réactifs volatils et, après addition d'eau salée, on a soumis la solution à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits avec de l'eau salée puis avec de l'eau, on a fait sécher et on a soumis à évapora- tion pour obtenir un mélange de trois composés ayant des valeurs de Rf respectivement 0,35, 0,42 et 0,53 dans le mélange solvant toluène:acétate d'éthyle 1:1 en volume. Le composé principal, qui avait la valeur la plus basse de Rf, a été isolé par chromatographie préparatoire sur couche mince, ce qui a donné 125 mg du composé indiqué en titre, à l'état pur. - EXEMPLE 9 - 693',2",5",3"' 94"' -héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-désoxy- penta-N-benzyloxycarbonylparomomnycine (6; A=acétyle) A une solution maintenue sous reflux de mg du composé préparé à l'Exemple 8 dans 8 ml de toluè- ne sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté 0,4 ml d'hydrure de tributylétain dans 0,8 ml de toluène et 10 mg d'azobisisobutyronitrileo Après reflux pendant 2 h 1/2 on a traité le mélange en réaction comme décrit à l'Exemple 5 pour obtenir 70 mg d'un produit qu'il n'a pas été possible 2458556' de distinguer du produit de l'Exemple 5. - EXEMPLE 10 - 6,3',2",5",3'", 4'" -héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-O- Jphénylthio)thiocarbonyl7-penta-N-benzyloxycarbonyl- paromomycine. (10; A=acétyle). Une solution du composé préparé & l'Exemple 3 (1 g) dans 20 ml de pyridine sèche a été refroi- di à 0 et on a ajouté 4 g de chlorure de (phénylthio)thio- carbonyleet 100 mg de 4-diméthylaminopyridine. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 5 jours. On a ajouté de l'eau et de la glace et on a soumis le mélange à extraction à l'aide de chloroforme. Les extraits ont été lavés avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, dans cet ordre, puis on a fait sécher et on a soumis à évaporation. Le résidu a été soumis à chromatographie sur gel de silice (toluène:acétate d'éthyle, 1:1 en volume) et une purifica- tion supplémentaire a été exécutée par chromatographie préparatoire sur couche mince et reprécipitation à partir du mélange chloroforme:éther:héxane, ce qui a donné 600 g du composé indiqué en titre, homogène à la chromatographie, ayant une valeur Rf de 0,34 dans le mélange solvant toluè- - ne:acétate d'éthyle (1:1 en volume). - EXEMPLE 11 - 6,3',2",5",3"', 4"' -héxa-0-acétyl-6 '-0-benzoyl-4'-désoxy- penta-N-benzyloxycarbonylparomomycine (6; A=acétyle) A une solution sous reflux du composé préparé à l'Exemple 10 (320 mg) dans 13 ml de toluène sec sous une atmosphère d'azote, on a ajouté 2ml d'hydrure de tributylétain dilué avec 4 ml de toluène et 30 mg d'azo- * bisisobutyronitrile. Après reflux pendant 2 heures le trai- tement décrit à l'Exemple 5 a donné 50 mg du composé indiqué en titre. - EXE:LE 12 - 4' - paromomycine (11) On a fait dissoudre 215 ms du composé préparé à l 'Exemple 4 dans 9,Sl de méthoxyde de sodium méthanolique 0,052N et or a agité pendant 3 heures î la tem- pérature ambiante. Le traitement décrit à l'Exemple 6 sui- vi d'une chromatographie préparatoire sur couche mince a donné 125 mg du composé indiqué en titre à l'état pure, ayant une valeur Rf de 0,33 dans le mélange éluant chloro- fcrme: acétate d'éthbyle:mthanol (40:25:9 en volurie). - rXELLjE3 - 4'-désoxy-4 '-éDi-chl oro- aromomjcine (12) On a fait dissoudre 125 mg du composé préparé à l'Exemple 12 dans 16 ni de méthanol, 6 ni de dioxane, 2, 8 ml d'eau et 1,4 ml d'acide acétique. On a ajouté 205 mg de palladium à 10% sur du charbon et on a soumis le mélange à hydrogénatîon à la température et a la pression ambiantes pendant 5 h. Après 2 heures on aajouté davantage de catalyseur (100 mg). On a filtré le mélange en réaction, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle, on l'a concentré et on l'a séché au froid pour obtenir un résidu qui a été purifié sur une colonne CG 50 (forme de!H 4+, -4 mailles de 0,074 à 0,147 ram) ce qui a donné 52 mg du composé indiqué en titre, à l'état pur, avant un point de fusion de -165 avec décomposition, Le produit était homogène à la chromatographie sur couche mince avec le mélange solvant -30 ammoniaque à 28%:butanol:éthanol:eau 5:8:10:7 (en volume) et avec une valeur RF (développement double) de 0,36 De spectre de masse, (désorLtion de champ) a montré un pic à m/e 634 (4+) et un pic à m/e 598 (Lt±ECl)o REVENDICATIONS 1) Composé de formule générale: R1 OH H " X, O À _ OH 0'--Z--iI/Ii2N -FO 2. HO H dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés faisant partie du groupe suivant: 4'-désoxy-paromomycine, 4'-désoxy-4'-épi-chloro-paromomycine. 3) Procédé pour la préparation d'un composé répon- dant à la formule générale I. selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on convertit les groupes hydroxy 6,3',2",5",3"' et 4"' de la 4',6'-O-benzylidène-penta-N-benzyloxycarbonylparomo- mycine en groupes O-acyle ou O-benzoyle par acylation ou benzoylation, on hydrolyse la hexa-O-acyl- ou -benzoyl-4', 6'-O-benzylidène-penta-Nbenzyloxycarbonylparomomycine, on convertit le groupe 6'-hydroxy de la 6, 3',2",5",3"', 4"'-hexa-O-acyl- ou benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonyl- paromomycine en un groupe 6'-O-benzoyl par benzoylation sélective et: a) on soumet à chloruration le composé résultant à l'aide de chlorure de sulfuryle pour obtenir le dérivé 4'-désoxy-4'-épi-chloro que, à l'aide d'hydrure de tributyl- étain, on réduit en un dérivé 4'-désoxy- qui donne, par hydrolyse et hydrogénation catalytique,la 4'-désoxy- -paromomycine; ou b) on convertit le composé résultant en S-méthyl- -dithio-carbonate par traitement à l'aide de sulfure de carbone, d'une base forte et de l'iodure de méthyle, on réduit le composé résultant 6,3',2",5",3"', 4"'-hexa-0-acyl- ou -benzoyl-6'-0-benzoyl-4'-0-/ -(méthylthio)-thiocarbony7- -penta-Nbenzyloxy-carbonylparomomycine à l'aide d'hydrure de tributylétain pour obtenir le dérivé 4'-désoxy- qui donne par hydrolyse et par hydrogénation catalytique la 4'-désoxy-paromomycine, ou c) on convertit le composé résultant en S-phényldithiocarbonate par traitement avec le chlorure de (phénylthio)-thiocarbonyle en présence d'une base, on réduit le composé résultant 6,3',2",5",3"', 4"'-hexa-0-acyl- ou -benzoyl-6'-0-benzoyl-4'-0-/ (phénylthio)-thiocarbonyl/- -penta-N-benzyloxycarbonyl-paromomycine au moyen d'hydrure de tributylétain pour obtenir le dérivé 4'-désoxy qui donne par hydrolyse et hydrogénation catalytique la 4'-désoxy- -paromomycine. 4) Procédé pour la préparation d'un composé répon- dant à la formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un atome de chlore, caractérisé en ce qu'on convertit les groupes hydroxy 6,3',2",5",3"', 4"' de la 4',6'-0-benzylidàne-penta-Nbenzyloxycarbonylparomomycine en groupes 0-acyl- ou 0-benzoyl- par acylation ou benzoylation, on hydrolyse le composé résultant héxa-0-acyl- ou benzoyl-4'- -6'-0-benzylidène-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycine, on convertit le groupe 6'-hydroxy du composé résultant 6,3',2", ",3"', 4"'-hexa-0-acyl- ou benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonyl- paromomycine en un groupe 6'-0- benzoyl par benzoylation sélective, on soumet le composé résultant à chloruration à l'aide de chlorure de sulfuryle, on soumet le composé résul- tant à une opération de désacylation ou de débenzoylation et on hydrogène catalytiquement le composé résultant 4'-désoxy- -4'-épi-chloro-penta-N-benzyloxy-carbonylparomomycine pour obtenir la 4'-désoxy-4'-épi-chloro-paromomycine. ) Corps intermédiaires obtenus au cours de la mise en oeuvre du procédé de l'une des revendications 3, 4 et servant à la poursuite de ce procédé: 4'-désoxy-4'-épi-chloro-penta-N-benzyloxycarbonyl- paromomycine, 4'-désoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycine, 6,3',2",5",3"',4"'-héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-désoxy- -penta-N-benzyloxycarbonylparomomycine, 6,3',2",5",3"',4"'-héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-épi- -chloro-4'-désoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycine, 6,3', 2",5",3"', 4"" -héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-penta-N- -benzyloxycarbonylparomomycine, 6,3',2",5",3"', 4"'-héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-0- -L (méthylthio)-thiocarbonyl/-penta-N-benzyloxycarbonyl- paromomycine, 6,3',2",5",3"', 4"'-héxa-0-acétyl-6'-0-benzoyl-4'-0- -/ (phénylthio)-thiocarbonyl/-penta-N-benzyloxycarbonyl- paromomycine. 6) Composition antibiotique utilisable comme médicament caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingré- dient actif un composé selon la revendication 1 avec un solvant, un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7) Composition selon la revendication 5, caracté- risée en ce que l'ingrédient actif est sous forme d'un sel choisi dans le groupe des sels obtenus avec les acides suivants: acide citrique, acide ascorbique, acide acétique, acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide maléique, acide nitrique, acide phosphorique, acide bromhydrique.