FR 2459793 A1 19810116 FR 7916213 A 19790625 -1 - La présente invention réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE concerne de nouveaux composés chimiques dérivés de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur procédé de préparation et leur application en théra- peutique. les composés chimiques, objet de la présente invention, répondent à la formule générale I: R 1R o N.NH- - 2R2 2 N02 dans laquelle: i R représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, un groupe alcényle, cycloalcoyle, ou benzyle; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe al- coyle ou hydroxyalcoyle; R2 représente un groupe hydroxyalcoyle, alcényle ou -2- alcynyle éventuellement substitués une ou plu- sieurs fois par un radical alcoyle, ou un groupe cycloalcoyle de 3 & 6 atomes de carbone; R1 et R2 peuvent, en outre, former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote. La présente invention s'applique également aux sels des composés de formule (I) obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement accep- tables. La présente invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule I, ca- ractérisé en ce que l'on condense un composé de for- mule générale II: R 1 v0 N-a - N02 0C=0 t (II) dans laquelle: R a la signification donnée à propos de la for- mule générale (I) et X représente un atome d'halogène; avec une amine de formule générale III: H - Ri (III) dans laquelle: -3- R1 et R2 ont la signification donnée à propos de la formule générale I. Les produits de formule générale II peuvent être préparés selon l'un des deux procédés suivants: Procédé a: à partir d'halogéno-2 nitro-5 benzophénone R I -H (II) Xo-- CH X R H - NH NO C=O 1 \02 *2[ Procédé b: à partir d'amino-2 nitro-5 benzophénone /NH2 /O No2 =0 J N02 N02 H N - C Ar ) alcoylation, (I -_o 2 ) Saponification ) XCo0 > - -CH2X X et R ayant les définitions données précédemment. La présente invention concerne enfin l'applica- tion des composés de formule générale I en tant que mé- dicaments doués d'une activité sur le système nerveux central, et en particulier en tant que médicaments hypnotiques. La présente invention sera décrite ci-après plus en détail à propos des exemples non limitatifs suivants: -4- Exemple 1 Chlorhydrate du N-méthyl benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acêtanilide. A) Préparation de la méthtlamino-2 nitro-5 P Rz2h6none Procédé a: A une suspension de 2,61 g (0,01 mole) de chloro-2 nitro-5 benzophénone dans 20 cc d'éthanol à GL, on ajoute 7,75 cc (0,1mole)de méthylamine à 40 % dans l'eau, puis 0,15 g de chlorure cuivreux et 0,15 g de poudre de cuivre. Après 5 heures de chauffage à C, on évapore jusqu'à siccité et l'on reprend le ré- sidu par une solution d'acide chlorhydrique N. On extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et l'on sèche sur sulfate de sodium. On obtient après recristallisation dans un mé- lange acétate d'éthyle - hexane (75/25) 2,28 g de cris- taux jaunes. Point de fusion 168 C. Rendement environ %. -Chromatographie sur plaque: - - - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: acétate d'éthyle éther de pétrole 30/70 - révélation: UV et iode - Rf: 0,75. Procédé b: On chauffe à 60 C une suspension de 11,07 g (0,031 mole) de benzamido-2 nitro-5 benzophénone et 724 mg (0,005 mole) de chlorure de benzyl triéthylammo- nium dans 450 cc de toluène. On additionne goutte à goutte simultanément 16 cm3 de sude 1ON(0,16 mole) et cm3 de sulfate de méthyle (0,1 mole) dans 50 cm3 de toluène. On maintient le mélange réactionnel sous forte agitation à 6000 C pendant 8 heures. Après retour à tem- pérature ambiante, on dilue et l'on décante. On évapore la phase organique et on reprend le résidu par 200 cm3 d'éthanol et 60 cm3 de soude 6N (0,36 mole). Après 2 heures de chauffage à 70 C, on évapore l'éthanol, on -5reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et l'on sèche sur sulfate de sodium. On récupère après recristallisation dans un mélange acétate d'é- thyle - hexane(75/25) 7,22 g de cristaux jaunes. Point de fusion 168 C. Rendement 88 %. B) PréparEation du ET-méthl benzoZl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide A une suspension de 2,56 g (0,01 mole) de méthylamino-2 benzophénone dans 100 cc de toluène, on ajoute 1,05 cc (0,012 mole) de chlorure de bromacétyle et on chauffe le mélange réactionnel 8 heures à 100 C. On laisse revenir & température ambiante, puis on additionne une solution glacée de 5 g de carbonate de sodium dans 100 cc d'eau et on agite 15 minutes. On décante, on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, et l'on sèche sur sulfate de sodium. On filtre et l'on évapore la phase organique, l'huile ré- siduelle obtenue cristallise par trituration dans l'é- ther. On récupère 2,85 g de cristaux beiges. Point de fusion 9500 C. Rendement: 76 %. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck Solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation: UV et iode - Rf: 0,44 C) Préparation du chlorhdrate de N-méthl benzoll-2' nitro4' morpholino-2 acétanilide A une solution de 3,77 g (0,Olmile) de Nméthyl benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide dans 30 cc de chlorure de méthylène, on ajoute rapidement 2,6 cc (0,03 mole) de morpholine. On maintient le mélange ré- actionnel sous forte agitation pendant 4 heures à tem- pérature ambiante, puis I heure au reflux. On extrait deux fois à l'acide chlorhydrique 3N, les phases aqueuses sont traitées au bicarbonate de sodium puis, -6- on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau jusqu'à neutralité et l'on sèche sur sulfate de sodium. On décolore par du noir animal. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile résiduelle qui est traitée par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate formé est précipité par addi- tion d'éther et par recristallisation dans un mélange méthanol - éther isopropylique. On récupère avec un rendement de 82 % le produit de formule: NCH CH2 - N 0 Q NO a H Cl Formule brute: C20 H22 Cl N3 05 Masse moléculaire: 419,87 Cristaux: blanc cassé Point de fusion: 1700 C Spectre IR (KBr) cm-1: 16791655 et 1612 Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: méthanol - chloroforme 15/85 - révélation: UV et iode Rf: 0,68 Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 2,5 % dans le DMSO et à 10 % dans la méthylpyrrolidone. -7- Exemple 2 Mal'ate acide de N-éthyl benzoyl-2' nitro-' morpholino-2 acetanilide. A) Préparation de 1' ét:hzlamino-2 nitro-2 benzhénone D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1,A), mais en utilisant l'éthylamine, on obtient l'éthylamino-2 nitro-5 benzophénone avec un rendement de 90 %. Point de fusion: 155 0. Cristaux jaunes. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /90 - révélation: UV et iode - Rf: 0,30. B) PréEaration du N-éthyl benzo2l-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, B) mais en utilisant l'éthylamino-2 nitro- benzophénone, on récupère avec un rendement de 95 % le N-éthyl benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide. Cristaux blancs. Point de fusion: 95 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /70 - révélation: UV et iode - Rf: 0,40 C) PréEaration du maléate acide de N-étb_ benzoyl-2' nitro-4' morDholino-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, C) mais en utilisant le N-éthyl benzoyl- 2' nitro-4' bromo-2 acétanilide et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient avec un rendement -8- de 87 % le produit de formule: CH2-CH3 CH2 - N 0 N O e XR OU2NO NO2 =0H I C H02C CÉ2 Formule brute: C25 H27 N3 09 Masse moléculaire: 513,49 Cristaux blancs Point de fusion: 165 C Chromatographie sur plaque: support -: gel de silice 60 F 254 Merck -solvant: acétate d'éthyle - révélation: UV et iode - Rf: 0,24 Exemple 3 Maléate acide de N-propyl benzoyl-2' nitro-4, morpholino-2 acétanilide. A) _Pr _ar_2ation de la _rolanino-2 nitro-2 benzoDhénone D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, A) mais en utilisant la propylamine, on obtient la propylamino-2 nitro-5 benzophénone avec un rendement de 85 %. Point de fusion: 15000 C. Cristaux jaunes. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 10/90 -9- - révélation: UV et iode - Rf: 0,4. B) Praration du N-Erolbenzol-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, B) mais en utilisant la Npropylamino-2 nitro-5 benzophénone, on obtient avec un rendement de % le N-propylbenzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanili- de. Cristaux jaune pâle. Point de fusion: 12200 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /70 - révélation: UV et iode - Rf: 0,50 C) PréEparation du maléate acide de N-_roE1 benzozl-2' nitro4' mor2holino-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans --l'exemple 1, C) mais en utilisant le N-propylbenzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient avec un rendement de 75 % le produit de formule: CH2 - CH3 CH2 o N- - Q C2 /-N 0 o / NO2 2 02C HO2 C -10- Formule brute: C26 H29 N3 09 Masse moléculaire: 527,54 Cristaux: blancs Point de fusion: 181 C0 Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: acétate d'éthyle révélation: UV et iode -Rf: 0,23 Exemple 4 Maléate acide de N-isopropyl benzoyl-2' nitro- 4' morpholino-2 acétanilide. A) EPréaration de l'isoropZlamino-2 nitro-2: benzo2hénone D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, A) mais en utilisant l'isoptopylamine, on obtient avec un rendement de 94 % l'isopropylamino-2 nitro-5 benzophénone. - Point de fusion: 15500 C. Cristaux jaunes. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /90 - révélation: UV et iode -Rf: 0,18 B) PréparaEtion du N-isoropl benzol-2' ni- tro-4' bromo-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, B) mais en utilisant l'isopropylamino-2 nitro-5 benzophénone on obtient avec un rendement de % le N-isopropyl benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acéta- nilide. Huile jaune pâle. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /70 -11 - - révélation: UV et iode - Rf: 0,50. C) Pré_aration du N_-isopropnl benzo_-12' nitro-4' morcholino-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, C) mais en utilisant le E-isopropyl ben- zoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide et l'acide ma- léique comme agent salifiant, on obtient avec un ren- dement de 85 % le produit de formule: H CH3 I o NO 0=0 H 02C Formule brute: C H N 0O 26 29 3 9 Masse moléculaire: 527,54 Cristaux blancs Point de fusion: 18300 Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - révélation: UV et iode - Rf: 0,32 Exemple 5 Maléate de N-allyl benzoyl-2' nitro-4' morpho- lino-2 acétanilide. A) PrCDaration de l'all lamino-2 nitro-5 ben- D'une façon similaire à celle décrite dans -12- l'exemple 1, A) mais en utilisant l'allylamine, on ob- tient avec un rendement de 95 % l'allylamino-2 nitro-5 benzophénone. Point de fusion: 97 Co Cristaux jaunes. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Eerck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /90 - révélation: UV et iode - Rf: 0,20 B) Préparation du N-alll benzo2l-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, B) mais en utilisant l'allylamino-2 nitro- benzophénone, on obtient avec un rendement de 91 %o le N-allylbenzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide. Huile jaune. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole- 30/70 - révélation: UV et iode - Rf: 0,50. C) PrEaration du maléate acide de N-allyl benzo1-2' nitro-41' morpholino2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, C) mais en utilisant le N-allyl benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient avec un rendement de 75 % le produit de formule: -13- 2) N 2 =0 0 C2 - H02C0 Formule brute: C26 H7 N 09 Masse moléculaire: 525,52 Cristaux blancs Point de fusion: 165 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: acétate d'6thyle - révélation: UV et iode - Rf: 0,34 Exemple 6 N-benzyl benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 ac6tanilide A) P_6_aratiion lbbenzYlamino-2 nitro-5 benzo- Ehénone D'une fagon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, A) mais en utilisant la benzylamine, on obtient avec un rendement de 70 % la benzylamino-2 ni- tro-5 benzophénone. Point de fusion: 120 C. Cristaux jaunes. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole -14- /90 - révélation: UV et iode - Rf: 0,22 B) PEréaration du NI-benzyl benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, B) mais en utilisant la benzylamino-2 ni- tro-5 benzophénone, on obtient avec un rendement de 94 % le N-benzylbenzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide. Point de fusion: 14900 C. Cristaux blancs. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation: UV et iode - Rf: 0,62 C) _Praration du N-benzyl benzo:l-2' nitro-4' morEholino-2 acétanilido - - D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, C) mais en utilisant le N-benzylbenzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide, on obtient avec un rende- ment de 84 % le produit de formule Na 2- N\) NO 0 =0 -15 - Formule brute: 026 H25 N3 05 Masse moléculaire: 459,58 Cristaux blanc cassé Point de fusion: 110OC Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: acétate d'éthyle - révélation: UV et iode - Rf: 0,40. Exemple 7 N-cyclopropyl benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide A) PE_62artion de la c.cl EoEZI 1 aino-2 ni- tr-2benz onhênone D'une façon similaire & celle décrite dans l'exemple 1, A) mais en utilisant la cyclopropylamine, on obtient avec un rendement de 65 % la cyclopropyl- amino-2 nitro-5 benzophénone. Cristaux jaunes. Point de fusion: 12500. Chromatographie sur plaque - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /70 - révélation UV et iode - Rf: 0,70. B) _lraration du lZT-c;Zcloprop enzoZl-2' nitro-4' morDholino-2 acétanilide D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, B) et 1, C) mais en utilisant la cyclo- propylamino-2 nitro-5 benzophénone, puis le N-cyclo- propyl benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide, on ob- tient le produit de formule: -16- - aH2 - N Q NO2 C=O o Exemple 8 N-cyclopentyl benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide A) PréE aration de la cZcloDentylamino-2 nitro- 2benzo2hén one D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, A) mais en utilisant la cyclopentylamine, on obtient avec un rendement de 82 % la cyclopentyl- amino-2 nitro-5 benzophénone. Cristaux jaunes. Point de fusion: 95 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /70 - révélation: UV et iode - Rf: 0,62 B) F6r&aration du N-cyclopentllbenzolZ-2' ni- tro-4' morpholino-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple-1, B) et 1, C), mais en utilisant la cyclo- pentylamino-2 nitro-5 benzophénone et le N-cyclopentyl- benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide, on obtient le produit de formule: -17- N o NO2 0=0 o Exemple 9 N-cyclohexylbenzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide A) PréDaration de la cZclohexylamino-2 nitro_ benzophénone D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, A) mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient avec un rendement de 80 % la cyclohexylamino- 2 nitro-5 benzophênone. Cristaux jaunes. Point de fu- sion: 75 C. Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle - éther de pétrole /70 - révélation: UV et iode - Rf: 0,63 B) Prearation du T-nclohexlbenzo_-2' ni- tro-4' morúholino-2 acétanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, B) et 1, C) mais en utilisant la cyclo- hexylamino-2 nitro-5 benzophénone et le N-cyclohexyl benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide, on obtient le produit de formule: g459793 -18- N02 C=0 o Exemole 10 Chlorhydrate de N-cyclohexyl N' méthyl benzoyl- 2' nitro-4' glycylanilide A une solution de 3,77 g (0,01 mole) de N- méthyl benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acétanilide dans cc de chlorure de méthylène on ajoute 2,4 cc (0,021 mole) de cyclohexylamine et l'on chauffe I heure à re- flux. On évapore la phase organique jusqu'à siccité et l'on reprend le résidu par l'acétate d'éthyle, puis on extrait 3 fois avec 50 cc d'acide chlorhydrique 6N. On réunit les phases aqueuses qui sont trai- tées par du bicarbonate de sodium et l'on extrait à l'acétate d'éthyle. On décante, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation de l'acétate d'éthyle, on récupère une huile que l'on traite par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique. Apres recristallisation dans l'éthanol, on récupère avec un rendement de 70 % le produit de formule: -19- CH3 /CH2 0= i N02 l Formule brute: 022 H26 Cl N3 04 Masse moléculaire: 431,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 2040 C Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation: UV et iode - Rf: 0,43 - *Exemple 11 Fumarate de N-NI' diméthyl lN-cyclohexylbenzoyl- 2' nitro-4' glycylanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 10 mais en utilisant la N-méthyl cyclohexyl- amine et l'acide fumarique comme agent salifiant, on obtient avec un rendement de 65 % le produit de for- mule: CH3 1 0 CH 5 2 2 NO 2N- 2 0 2 CH2 203 NO2 H COS02 -20- Formule brute: C27 H1 N 08 Masse moléculaire: 525,56 Cristaux: blancs Point de fusion: 173 C00 Chromatographie sur plaque: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: butanol - acide acétique - eau 6/2/2 révélation: UV et iode - Rf: 0,39 Exemple 12 N'-méthyl N-cycloDropyl benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, mais en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule: H3 N- a > 2N 'CH2 -1 H NO2 C=0 Exemple 13 N'-méthyl N-diméthyl-1-1 propargyl benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, mais en utilisant la.diméthyl-1-1 propar- gylamine, on obtient le produit de formule: -21- CH N - C' / - CH2 -N - C -C = C-H ) 0 H CH3 NO \C=0 o Exemple 14 N' méthyl IT-allyl benzoyl-2' nitro-4' glycyl- anilide D'une manière analogue à celle d6crite dans l'exemple 10, mais en utilisant l'allylamine, on ob- tient le produit de formule: CH I o -0 2- - CH2-CH = CH2 H NO2 0=0 Exemple 15 - N-N' diméthyl N (hydroxy-2 éthyl) benzoyl-2' nitro-d' glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, mais en utilisant la N-méthyl éthanolamine, on obtient le produit de formule: -22CH N-C 1 3 0 DT02 CH2-CH2-OH s 0=0 Exemple 17 N-méthyl (méthyl-4' pipérazinoa)-2 (benzoyl-2 nitro-4) acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10, mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule: N02 2' -23- CHC NO2 C=O Les composés de la présente invention, doués d'une remarquable activité sur le système nerveux cen- tral, sont donc susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme d'une base libre ou bien de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. A titre de simple illustration, on indiquera ci-après quelques résultats de divers essais toxicolo- giques et pharmacologiques effectués sur les composés chimiques de l'invention. PROPRIET3ES P:A'.COLOCGIGUES A) Test utilisés 1) Etude de la toxicité Les composés de la présente invention ont été soumis & des contrôles de toxicités. La dose létale 50 est comprise entre 500 et 3000 mg/kg pour l'ensemble des dérivés testés. Elle a été recherchée par voie orale et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exper. Biol. Med., 1944, 57, 261). 2) Activité dans l'essai sur la tige tournante (Rota- Rod) On réalise cet essai sur des souris mâles de souche Swiss. On place la souris sur une tige de bois d'un diamètre de 3 cm tournant à raison de 5 tours par -24- minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au moins 3 minutes au cours d'essais successifs et on rassemble par groupe de 10 pour l'es- sai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de deux minutes, on considère le composé essayé comme efficace. Les résultats des composés sont exprimés en DE50 selon: N.Wi. DUNHA et T. S. MIVA - J. Amer. Pharm. Asso., 1957, 46, 208. Les DE50 des composés les plus intéressants varient de 0,2 à 20 mg/kg. 3) Activité antagoniste au pentétrazol Ce test est réalisé sur un groupe de 10 souris mâles de souche Swiss.Dans un délai de 15 minutes après l'injection sous-cutanée de 125 mg/kg de pentétrazol, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est fatale. Pour l'essai, on administre par voie orale les composés 60 minutes avant l'injection de pentétra- zol. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentétrazol. - Les résultats sont exprimés par la dose effi- cace DE50 selon GOODL'IMT et coll. - J. Pharmacol. 108, 1953. Les DE50 des composés les plus intéressants va- rient de 0,1 à 3 mg/kg. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Compte tenu de leurs propriétés pharmacolo- giques et de leur faible toxicité, ces composés chimi- ques peuvent être utilisés en thérapeutique, et plus particulièrement pour le traitement des insomnies. Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de prépara- tions pharmaceutiques adaptées à l'administration enté- rale ou parentérale, avec par exemple, l'eau, le lac- tose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magné- sium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les -25polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, cap- sules, etc. ou sous forme liquide, par exemple de so- lutions, suspensions ou émulsions. Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification, des composés-tampons, etc. Les dosages, auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compa- tibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré. - - Les compositions pharmaceutiques selon l'inven- tion peuvent être utilisées en médecine, par exemple dans le traitement des insomnies. De telles compositions peuvent en outre contenir d'autres principes actifs ve- nant compléter ou renforcer l'action thérapeutique des dérivés de formule générale I selon la présente inven- tion. - Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sortir du cadre de l'inven- tion, d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications. -26- - REVENDICATIONTS - I - Nouveaux dérivés de benzoyl-2 nitro-4 anilides répondant à la formule générale (I): -'- R NCI- a N02 C=0 Io dans laquelle: R représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, un groupe alcényle, un groupe cycloalcoyle ou un groupe benzyle; _ R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou hydroxyalcoyle;, R2 représente un groupe hydroxyalcoyle, alcényle ou alcynyle éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un radical alcoyle, ou un groupe cyclo- alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; - R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle azoté contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote; à la condition toutefois que, lorsque R2 représente un groupe hydroxyalcoyle, R1 ne peut être un atome d'- hydrogène, ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 2 - Dérivés de formule générale I selon la re- vendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont - 27- choisis parmi - le chlorhydrate du N-méthyl benzoyl-2' nitro-4' mor- pholino-2 acétanilide, - le maléate acide de N-éthyl benzoyl-2' nitro-4' mor- pholino-2 acétanilide, - le maléate acide de N-propyl benzoyl-2' nitro-4' mor- pholino-2 acétanilide, - le maléate acide de N-isopropyl benzoyl-2' nitro4' morpholino-2 acétanilide, - le maléate de H-allyl benzoyl-2' nitro-4' morpholino- 2 acétanilide, - le N-benzyl benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétani- lide - le N-cyclopropyl benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide, - le N-cyclopentyl benzoyl-2' nitro-41 morpholino-2 acétanilide, - le N-cyclohexylbenzoyl-2' nitro-41 morpholino-2 acé- tanilide, - le chlorhydrate de N-cyclohexyl N' méthyl benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide; - le fumarate de N-N' diméthyl N -cyclohexyl benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide; - le N'-méthyl N cyclopropyl benzoyl-2' nitro-4' glycyl- anilide; - le N'-méthyl N diméthyl-1-1 propargyl benzoyl-2' ni- tro-4' glycylanilide; - le N'-méthyl N allyl benzoyl-2' nitro-4' glycylani- lide;- - le N-N' diméthyl N (hydroxy-2 éthyl) benzoyl-2' ni- tro-4' glycylanilide; - le N'-méthyl N-N bis (hydroxy-2 éthyl) benzoyl-2' ni- tro-4' glycylanilide, et - le N-méthyl méthyl-4' pipérazino-2 (benzoyl-2 nitro- 4) acétanilide. -28- 3 - Procédé de préparation des dérivés de for- mule générale I selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halo-acétamide de formule générale II R -C I -@ X XCH -X NO2 0=0 (II) dans laquelle: R a la signification donnée à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, avec une amine--de formule III: HR1 H - N (III) R2 dans laquelle: R1 et R2 ont les significations données à la revendi- cation 1. 4 - A titre de médicaments nouveaux, les déri- vés de formule générale I selon l'une des revendica- tions 1 et 2. - Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un dérivé de formule gé- nérale I selon l'une des revendications 1 et 2. 6 - Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 dans lesquelles aux produits selon l'une des revendications 1 et 2, peuvent être associés d'autres principes actifs venant compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques.