FR 2459235 A1 19810109 FR 7915232 A 19790614 1 2 4 S2459235 La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouveaux dé- rivés substitués d'aniline, à leur procédé de préparation, à ces mêmes dérivés en tant que médicaments et aux compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention se rapporte plus particulièrement aux composés de formule gé- nérale: SO -R OH R4 -N-CH2-CH-CH2-N I R PRR 1 2 dans laquelle R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent un groupement allyloxy, acétamido ou carboxamido, ou un atome d'hydrogène ou de chlore, R3 est un groupement méthyle, phényle, méthylphényle ou méthoxyphényle, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 un groupement isopropyle, terbutyle, phénoxy-2 éthyle, phényl-3 propyle, ou R4 et R5 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que pyrrole, morpholine ou une pipérazine substituée de formule: - N-R II 1-5 6 dans laquelle R6 représente un groupement alkyle linéaire contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxy-2 éthyle, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupement méthoxy, le groupement benzyle ou pyridyle-2. L'invention se rapporte également aux sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptables des composés de formule I. Les composés de formule I peuvent, d'une manière générale, être préparés par aminolyse, à l'aide d'une amine de formule générale: / R4 HN III R5 dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus, d'un composé de formule générale: 12 3 /0\ dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus. L'opération d'aminolyse s'effectue dans un solvant alcoolique tel que, par exemple l'éthanol. 2 2459235 Les amines de formule générale III sont des produits commerciaux largement disponibles. Les époxydes de formule IV sont préparées par condensation alcaline d'une sulfonamide de formule: -NH-SO R. V R1R2 1 2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que cidessus, avec une épihalohydrine telle que, par exemple, l'épichlorhydrine. Les sulfamides de formule V sont préparées par condensation d'une aniline substituée. de formule: R1 R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un chlorure de sulfonyle de formule Cl-Sa2 R3 VII dans laquelle R3 a les mêmes significations que ci-dessus. Les anilines de formule VI sont soit des produits commerciaux, soit-ont été décrites par G.D. TIFFANY dans J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 592 et par J. DEGUTIS et D. SUKELIENE dans Zh. Obshch. Khiln. 1961, 31, 3326. Les chlorures de sulfonyle de formule VII sont des produits commerciaux. On a découvert que les composés de l'invention possèdent des propriétés phar- macologiques utiles, susceptibles de les rendre très intéressants pour le trai- tement des troubles pathologiques du coeur. Plus particulièrement, on a découvert qu'ils possédaient des propriétés susceptibles de les rendre très utiles pour le traitement de l'angine de poitrine. Un autre objet de l'invention est donc une méthode de traitement des trou- bles pathologiques du coeur et en particulier de l'angine de poitrine, consis- tant à administrer aux patients qui en ressentent le besoin au moins un composé de formule I ou un de ses sels d'addition non toxiques. C'est un fait bien connu que les troubles pathologiques du coeur sont très difficiles à maitriser. Ceci est particulièrement vrai pour l'angine de poitrine, essentiellement parce qu'il y a de nombreux facteurs qui peuvent déclencher une crise d'angor. Ce grand nombre de facteurs justifie la conception actuelle de la thérapeu- 3 2459235 tique de l'angor, selon laquelle la valeur d'un principe actif sera directement fonction de la polyvalence de son spectre pharmacologique. On a découvert que les composés selon l'invention provoquent une bradycardie et diminuent la pression artérielle, composantes favorables à un meilleur ren- dement énergétique du myocarde. On a également découvert que les composés de l'invention présentent des propriétés antiadrénergiques très intéressantes, non seulement au niveau du système a mais également du système p. Ces dernières pro- priétés soustraient le coeur à l'action hypermétabolisante des catécholamines et par là concourent aussi à améliorer le rendement cardiaque. L'étude pharmacologique a été réalisée sur chien anesthésié au pentobarbital sodique (30 mg/kg I.V) et ayant reçu une dose intraveineuse de 1 mg/kg de sulfate d'atropine. La substance à étudier est injectée en deux minutes par voie intraveineuse et l'on a en premier lieu suivi l'évolution dans le temps de la fréquence car- diaque et de la pression artérielle et puis l'on a recherché d'éventuelles pro- priétés antiadrénergiques. Les composés ci-dessous ont été testés, le plus souvent sous forme de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Composés N code Allyloxy-2 N-[tert. butylamino-3 hydroxy-2 propyl] N(méthoxy-4 benzenesulfonyl)aniline 14 Allyloxy-2 N-[((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline 23 Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipéra- zinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline 30 Allyloxy-2 N-[Ebenzyl-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline 40 Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((pyridyl-2)-4 pipérazinyl-1) -3 propyl] N(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline 53 Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((fluoro-2 phényl)-4 pipéra- zinyl-1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline 57 Dichloro-3,4 N[((chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline 75 Dichloro-3,4 N-Ehydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipéra- zinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline 77 4 2459235 Dichloro-3,4 N- [ ( (chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthoxy-4 benzenesulfonyl)aniline 84 Acétylamino-4 N- [hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline 88 Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipé- razinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline 90 Acétylamino-4 N-[hyd-oxy-2 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline 91 Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 (méthoxy-2 phényl)-4 pipé- razinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline 94 Acétylamino-4 N- [ ( (chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1) -3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl4 benzènesulfonyl)aniline 95 N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl amino-4 phénylacétamide 99 N-[hydroxy2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl amino-4 phénylacétamide 102 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazino-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) amino-4 phénylacétamide 105 On a observé: 1) Evolution de la fréquence cardiaque A la dose de 10 mg/kg, les composés Nos. 14, 40, 57, 77, 84, 91, 94 et 102 provoquent une diminution sensible et durable de la fréquence cardiaque. 2) Evolution de la pression artérielle A la même dose de 10 mg/kg, les composés Nos. 23, 30, 40, 53, 75, 77, 88, 90, 91, 94, 95, 102 et 105 provoquent une diminution nette et constante de la pression artérielle. 3) Propriétés anti-adrénergiques On a tout d'abord déterminé l'effet inhibiteur sur le système a des composés de l'invention, et ce en déterminant la réduction par lesdits composés de l'hypertension artérielle induite par l'épinéphrine. On administre à un chien anesthésié au pentobarbital sodique et ayant reçu une dose intraveineuse de 1 mg/kg de sulfate d'atropine, une dose d'épinéphrine suffisante pour provoquer une hypertension stable chez l'animal. On répète plusieurs fois l'opération, on note la tension artérielle atteinte et, lorsque celle-ci est revenue à la normale, on administre à l'animal une dose intravei- 2459235 neuse de 10 mg/kg du composé à étudier puis la même dose que ci-dessus d'épi- néphrine et l'on observe l'évolution de la pression artérielle au cours du temps. Les composés Nos. 14, 23, 30, 40, 53, 57, 75, 77, 84, 88, 90, 91, 94, 99, 102 et 105 inhibent au moins partiellement l'hypertension artérielle induite par l'épinéphrine. L'inhibition peut être totale et de longue durée dès la dose de 2 mg/kg, par exemple, avec les composés Nos. 30 et 102. On a également déterminé l'effet antiadrénergique des composés de l'inven- tion au niveau du système ô, en déterminant la réduction par lesdits composés de la tachycardie induite par l'isoprénaline, en suivant le même mode opératoi- re que ci-dessus. Les composés Nos. 14, 30, 40 et 88 inhibent très nettement la tachycardie induite par l'isoprénaline, montrant ainsi un effet antiadrénergique f3 important. Il est connu que le maximum de l'efficacité thérapeutique d'un médicament dans l'angor est atteint lorsque son effet antiadrénergique a est couplé avec un effet antiadrénergique 3 et également avec un certain effet dépresseur sur la pression artérielle et sur la fréquence cardiaque. C'est ce qui a été observé pour les composés ci-dessus qui sont les composés préférés de la présente invention. On a enfin réalisé l'étude de la toxicité aiguë sur le rat, par voie intra- veineuse, du composé 40. On a trouvé une DL50, c'est à dire une dose tuant la moitié des animaux traités, égale à 12 mg/kg. Pour l'usage thérapeutique dans le traitement de l'angor, les composés selon l'invention seront administrés, à raison de 100 à 200 mg/jour, sous la forme d'un médicament ou d'une composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé de formule I, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, associé à un excipient approprié. Pour l'usage clinique, les composés selon l'invention seront administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques convenant au mode d'administra- tion désiré. Ainsi, l'unité d'administration peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule pour l'administration orale, d'une solution pour l'injection ou d'un suppositoire pour l'administra- tion rectale. Quelle que soit la forme de la composition pharmaceutique, celle-ci compren- dra au moins un composé de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide non toxiques en association avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être - 6 2459235 constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les subs- tances suivantes: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide algi- nique, silice colloidale ou un agent édulcorant. L'Exemple ci-dessous illustre, de manière non limitative, le procédé de préparation des composés selon l'invention: Préparation de l'Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 isopropylamino-3 propyl] Nméthylsul- fonyl aniline a) Allyloxy-2 N-méthylsulfonyl aniline Dans un ballon de deux litres à trois cols, muni d'une agitation mécanique, d'une ampoule à brome et d'une mise à l'air, on dissout 149,2 g (1 mole) d'al- lyloxy-2 aniline dans un mélange de 500 ml de benzène et de 190 ml de pyridine. On ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 114,5 g (1 mole) de chlorure de méthane sulfonyle dans 195 ml de diméthylformamide et de 70 ml de benzène. On agite ensuite à température ambiante pendant 24 heures. On verse le mé- lange réactionnel dans l'eau et après une agitation d'une heure, on filtre l'insoluble. On décante la phase oragnique et on élimine l'excès de pyridine par un lava- ge à l'acide chlorhydrique à 20%. La phase organique est ensuite lavée deux fois à l'eau puis séchée sur du sulfate de calcium anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu solide dans l'isopropanol. On obtient ainsi 178 g d'allyloxy-2 N-méthylsulfonyl aniline fondant à 90 C. Rendement: 78,3%. De la même manière, mais en partant des produits de départ appropriés, on a également préparé: Composés Point de fusion C Allyloxy-2 N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline 102 (isopropanol) Allyloxy-2 N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline 98 (isopropanol) Dichloro-2,6 N-benzènesulfonyl aniline 156 (éther) Dichloro-2,6 N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline 158 (isopropanol) Dichloro-3,4 N-méthylsulfonyl aniline Dichloro-3,4 N(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline Dichloro-3,4 N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline Acétylamino-4 N-méthylsulfonyl aniline Acétylamino-4 N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline N-(méthylsulfonyl)amino4 phénylacétamide (N-méthyl-4 benzènesulfonyl)amino-4 phénylacétamide (éthanol) (isopropanol) (isopropanol) (méthanol) (éther de pétrole 40/80) (méthanol) (isopropanol) b) Allyloxy-2 N-[(époxy-2,3) propyl] Nméthylsulfonyl aniline Dans un ballon de 500 ml à trois cols, muni d'une agitation mécanique, d'une ampoule à brome et d'une mise à l'air surmontée d'un tube contenant du chlorure de calcium, on introduit une suspension de 5,1 g d'hydrure de sodium dans 120ml de diméthylformamide. On y ajoute goutte à goutte une solution de 55 g (0,24 mole) d'allyloxy-2 N-méthylsulfonyl aniline, en refroidissant le milieu réaction- nel de façon à ne pas dépasser la température ambiante. On ajoute ensuite en une fois 40 ml d'épichlorhydrine et on maintient l'agitation pendant trois jours à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on l'extrait trois fois avec de l'éther. On lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur du sulfate de calcium anhydre. On évapore ensuite l'éther et on recristallise le résidu solide dans le mé- thanol. On obtient ainsi 36,5 g d'allyloxy-2 N-[(époxy-2,3) propyl] Nméthylsulfonyl aniline fondant à 780C. Rendement: 66,4%. De la même manière, mais en partant des produits de départ appropriés, on a également préparé: Composés Point de fusion C Allyloxy-2 N-E[(époxy-2, 3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline non analysé Allyloxy-2 N[(époxy-2,3)propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline Dichloro-2,6 N-[(époxy-2,3)propyl] N- benzènesulfonyl aniline non analysé 126-127 (isopropanol) Dichloro-2,6 N-[(époxy-2,3)propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline Dichloro-3,4 N-[(époxy-2,3)propyl] N- méthylsulfonyl aniline Dichloro-3,4 N-[(époxy-2,3)propyl] N- (méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline Dichloro-3,4 N-[(époxy-2,3) propyl] N- (méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline Acétylamino-4 N-[(époxy-2,3) propyl] N- méthylsulfonyl aniline Acétylamino-4 N-[(époxy-2,3) propyl] N- (méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline N-[(époxy-2,3)propyl] N-méthylsulfonyl amino-4 phénylacétamide N-[(époxy-2,3) propyl] N-(méthyl-4 benzènesul- fonyl) amino-4 phénylacétamide (isopropanol) (isopropanol/chloroforme) (isopropanol/chloroforme) (isopropanol) 136-140 (isopropanol) 114-115 (isopropanol) 154-159 (méthanol) 137-140 (isopropanol) c) Allyloxy-2 N-Ehydroxy-2 isopropylamino-3 propyl] Nméthylsulfonyl aniline Chlorhydrate. Dans un ballon d'un litre, on dissout 56,7 g (0,2 mole) d'allyloxy-2 N- [(époxy-2,3)propyl] N-méthylsulfonyl aniline et 50 ml d'isopropylamine dans 300 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 24 heures puis on élimine l'excès d'isopropylamine et le solvant par évapora- tion sous vide. On dissout le résidu dans l'éther et l'on ajoute une solution saturée d'a- cide chlorhydrique dans l'éther. Le chlorhydrate précipité, est filtré et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi 58,5 g de chlorhydrate d'allyloxy-2 N-[hydroxy-2 isopropyl- amin6-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline fondant à 139-141 C. Rendement: 77,4%. De la même manière, mais en utilisant les produits de départ appropriés, on a également préparé: Composés Allyloxy-2 N-[tert.butylamino-3 hydroxy2 propyl] N-méthylsulfonylaniline.Chlorhydrate Allyloxy-2 Nméthylsulfonyl N-[(phénoxy-2 éthyl) amino-3 hydroxy-2 propyl]aniline.p. toluène sulfonate Allyloxy-2 N-méthylsulfonyl N-[hydroxy-2 pyrrolidino- 3 propyl]aniline. Oxalate acide (acét Allyloxy-2 N-méthylsulfonyl N[hydroxy-2 (phényl-3 propyl)amino-3 propyl]aniline.Oxalate acide (acét Allyloxy-2 N-méthylsulfonyl N-[hydroxy-2 morpho- lino-3 propyl]aniline.Oxalate acide Allyloxy-2 N-méthylsulfonyl N[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]aniline.Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-méthylsulfonyl N-[(éthyl-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl]aniline.Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-méthylsulfonyl N-[hydroxy-2 (propyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]aniline.Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-méthylsulfonyl N-[hydroxy-2 (ph&nyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]aniline.Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-[((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1) -3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Oxalate acide Allyloxy-2 N-[((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino-1)- 3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((pyridyl-2)-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline.Oxalate neutre Allyloxy-2 N[((chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline.Oxalate acide Point de fusion C (isopropanol) 118-120 (isopropanol) 119-121 ate d'éthyle/méthanol) 154-156 ate d'éthyle/méthanol) 146-151 (isopropanol) 223-229 (isopropanol) 211-213 (acétone) 186-189 (acétone) 127-131 (acétone) 174-180 (acétone) 148-151 (isopropanol) -181 (méthanol) -155 (acétone) Allyloxy-2 N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Oxalate acide Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipé- razinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Oxalate acide Allyloxy-2 N-[(benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy- 2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Difumarate. Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[((fluoro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)- 3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 isopropylamino-3 propyl] N-(méthyl-4 benzène sulfonyl) aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[tert.butylamino-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl4 benzènesulfonyl) aniline.Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 pyrrolidino-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline.Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 morpholino-3 propyl] N- (méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline.Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 (phénoxy-2 éthylamino)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 (phényl-3 propylamino)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthyl-4 pipérazinyl-1) -3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Dichlorhydrate -177,5 (isopropanol) -173 (isopropanol) 159-165 (isopropanol) -166 (isopropanol) (acétate d'éthyle) 144-146,5 (isopropanol) 81-84 (isopropanol) 143-145 (isopropanol) 167-168 (éthanol) 176-185 (isopropanol) 163-166 (acétone) 116-118 (acétone) Allyloxy-2 N-[((éthyl-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy- 2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. * Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 (propyl-4 pipérazinyl-1)- 3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesul- fonyl)aniline. Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-[((chloro-4 phényl)4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-4n6thyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((pyridyl-2)-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl-1)- 3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[((chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1)- 3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[(benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-[((fluoro-4 phényl)-4 pip6razinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipéra- zinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Oxalate neutre 159-164 (isopropanol) 144-148 (isopropanol) 157-159 (isopropanol) 176-177 (méthanol) 203-204,5 (méthanol) 193-203 (méthanol) 177-179 (ac étone) 142-146 (acétone) 191-194 (isopropanol) 211-214 (méthanol) 161-165 (isopropanol) Allyloxy-2 N ( (fluoro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)- 3 hydroxy-2 propyl] N(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 isopropylamino-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[tert.butylamino-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline.Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 (phénoxy-2 éthylamino)-3 propyl] N-(m6thoxy-4 benzènesulfonyl)aniline. Chlorhydrate Allyloxy-2 N- Ehydroxy-2 (phényl-3 propylamino)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 pyrrolidino-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline.Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 morpholino-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline.Chlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1)- 3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline. Dichlorhydrate Allyloxy-2 [(éthyl-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline. Dichlorhydrate Allyloxy-2 [hydroxy-2 (n-propyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline. Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzène- sulfonyl)aniline. Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl) aniline. Chlorhydrate -165 (isopropanol) 137-140 (isopropanol) 129-130 (isopropanol) 162-164 (acétate d'éthyle) 157-158 (acétate d'éthyle) 161-162,5 (acétate d'éthyle) 124-127 (isopropanol) 191-193 (isopropanol) 147-150 (isopropanol) 181-184 (acétone) -197 (méthanol) 220-222 (isopropanol) Allyloxy-2 N-[( benzyloxy-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(m6thoxy-4 benzènesulfonyl) aniline. Dichlorhydrate Allyloxy-2 N-[((chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl) aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipé- razinyl-1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl) aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((pyridyl-2)-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl) aniline. Oxalate acide Allyloxy-2 N-[((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)- 3 hydroxy-2 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl) aniline. Oxalate neutre Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesul- fonyl)aniline Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((fluoro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzène- sulfonyl)aniline. Dichloro-2,6 N-benzènesulfonyl N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]aniline. Dichlorhydrate Dichloro-2,6 N-benzènesulfonyl N-[hydroxy-2 ( phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]aniline. 3o Dichloro-2,6 N-benzènesulfonyl N-[hydroxy-2 ((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] aniline. Oxalate acide Dichloro-2,6 Nbenzènesulfonyl N-[(benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl]aniline. Dichlorhydrate 161-164 (isopropanol) 183-185 (acétone) 123-124 (acétone) -161,5 (méthanol) -188,5 (Isopropanol) -179 (isopropanol) 239-243 (acétone) 131-134 (isopropanol) 137-143 (acétone) 220-228 (acétone) 144-147 (ac étone) 171-175 (acétone) Dichloro-2,6 N-benzènesulfonyl N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)4 pipérazinyl-1)-3 propyl] aniline. Oxalate acide Dichloro-2,6 Nbenzènesulfonyl N-[((chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] aniline. Oxalate acide Dichloro-2,6 N-benzènesulfonyl N-[hydroxy-2 (fluoro-4 phényl-4 pipêrazinyl-1)-3 propyl] aniline. Oxalate acide 174-176 (isopropanol) Dichloro-2,6 N-benzènesulfonyl N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] aniline. Oxalate acide Dichloro-2,6 N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Dichlorhydrate Dichloro-2,6 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesul- fonyl)aniline. Oxalate neutre Dichloro-2,6 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Oxalate acide Dichloro-2,6 N-[((benzyl-4 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Dichlorhydrate Dichloro-2,6 N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesul- fonyl)aniline. Oxalate acide Dichloro-2,6 N-[((chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Oxalate acide Dichloro-2,6 N-[((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Oxalate acide 196-197 (isopropanol) 230-234 (acétone) 164-169 (acétone) 230-234 (acétone) -187 (acétone) 152-155 (acétone) 178-179,5 (acétone) 167-169 (acétone) 131-136 (acétone) 188-189 (méthanol) Dichloro-2,6 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl-4) pipérazinyl-1)-3 propyl] N-méthyl-4 benzènesul- fonyl)aniline. Oxalate acide Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline.Dichlorhydrate Dichloro-3,4 N[((chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Chlorhydrate Dichloro-3,4 N-[((chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Dichlorhydrate Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Dichlorhydrate Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline. Dichlorhydrate Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl-1) -3 propyl] N-méthylsulfonyl anilin Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1) -3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. Dichlorhydrate Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl-1) -3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1) -3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline Dichlorhydrate Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1) -3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl)aniline Dichloro-3,4 N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1) -3 hydroxy-2 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfonyl) aniline.Dichlorhydrate 192-195 (acétone) (éthanol) -117 (éthanol) (éthanol) 209-210 (isopropanol) (éthanol) 107-108 (éthanol) (isopropanol) 163-164 (isopropanol) 237-238 (isopropanol) 152-153 (éthanol) 164-165 (isopropanol) Dichloro-3,4 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesul- fonyl)aniline.Dichlorhydrate Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 (m6thyl-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline.Dichlorhydrate Acétylamino-4 N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pip6razinyl- 1)-3 propyl] N-m6thylsulfonyl aniline Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline Acétylamino-4 N-[((chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1) -3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl aniline Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulf5nyl aniline Acétylamino-4 N-[hydroxy2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesul- fonyl)aniline.Dichlorhydrate Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesul- fonyl)aniline.Chlorhydrate Acétylamino-4 N-[((chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline. Chlorhydrate Acétylamino-4 N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline 205-208 (méthanol) 167-168 (6thanol) 177-179 (méthanol) -197 (éthanol) -133 (éthanol) 142-144 (isopropanol) -177 (éthanol) 158-162 (méthanol) 137-142 (éthanol) -172 (éthanol) 177-178 (éthanol) N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] Nméthylsulfonyl amino-4 phénylacétamide 129-135 (isopropanol/éther) 181-182 (éthanol) N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] Nméthylsulfonyl amino-4 phénylacétamide 155-157 (éthanol) N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy- 2 propyl] N-méthylsulfonyl amino-4 phénylacétamide 172-173 (éthanol) N[((chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-méthylsulfonyl amino-4 177-178 phénylacétamide (éthanol) N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pip6razinyl- 1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl amino-4 phénylacé- 171-172 tamide (éthanol) N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl- 1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl amino-4 phénylacé- 195-197 tamide (éthanol) N-[hydroxy-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) amino-4 phénylacé- 217-219 tamide. Dichlorhydrate (éthanol) N-hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) amino-4 phénylacé- 158-161 tamide (éthanol) N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazino-1)- 3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) amino-4 145-147 phénylacétamide (éthanol) N-[((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy- 2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) amino-4 177-179 phénylacétamide (éthanol) N-[((chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy- 2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) amino-4 160-161 phénylacétamide (éthanol) N-[hydroxy-2 ((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazino- 1)-3 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl amino-4 157-158 phénylacétamide (éthanol) On a enfin préparé, selon des techniques pharmaceutiques bien connues, des compositions telles que: t8 2459235 1) Gélule Ingrédients g Chlorhydrate d 'allyloxy-2 N-[tert-butylamino-3 hydroxy-2 propyl] N(méthoxy-4 benzènesulfonyl) aniline 100 Amidons 99,5 Silice colloidale 0, 5 ,0 2) Solution injectable Ingrédients mg Dichlorhydrate d'allyloxy-2 N-[(benzyl-4 pipérazinyl- 1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl) aniline 150 Polysorbate 80 150 Alcool benzylique 75 Eau q.s. 3 ml 3) Suppositoire Ingrédients mg Chlorhydrate d'allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline 100 Mélange de monoet diglycérides d'acides saturés (C 12à C) 1400 4) Comprimés Ingrédients mg Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl-1)- 3 propyl] N-méthylsulfonyl aniline 200 Lactose 64 Polyvinylpyrrolidone 6 Carboxylate d'amidon sodique 24 Stéarate de magnésium 4 Talc 2 19 2459235 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé de formule générale: SO 0-R OH R4 R5 R1 R2 dans laquelle R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent un groupement allyloxy, acétamido ou carboxamido, ou un atome d'hydrogène ou de chlore, R3 représente un groupement méthyle, phényle, méthylphényle ou métho- xyphényle, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 un groupement isopropyle, terbutyle, phénoxy-2 éthyle, phényl-3 propyle, ou R4 et R5 forment avec l'ato- me d'azote un hétérocycle tel que pyrrole, morpholine ou une pipérazine subs- tituée de formule générale: -NN-- N-R II dans laquelle R6 représente un groupement alkyle linéaire contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxy-2 éthyle, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupement méthoxy, le groupement benzyle ou pyridyle-2, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 2. Allyloxy-2 N-[tert.butylamino-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthoxy-4 benzènesulfo- nyl)aniline. 3. Allyloxy-2 N-[hydroxy-2 ((méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] N- méthylsulfonyl aniline. 4. Allyloxy-2 N-[(benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 hydroxy-2 propyl] N-(méthyl-4 benzènesulfonyl)aniline. 5. Acétylamino-4 N-[hydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] Nméthylsulfo- nyl aniline. 6. Procédé de préparation d'un composé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale: R4 / 4 HN III HN R5 dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la Revendication 1, avec un composé de formule générale: 2459235 SQ -R O R R 1 2 dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la Revendi- cation 1. 7. Procédé selon la Revendication 6 caractérisé en ce que la réaction s'effec- tue dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol. 8. Nouveau médicament constitué par au moins un composé de formule I ou un-de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins uni composé de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table, en association avec un excipient pharmaceutique. 10. Composition selon la Revendication 9 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme convenant à l'administration orale ou rectale. 11. Composition selon la Revendication 9 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution convenant pour l'administration par injection. 12. Méthode de traitement de l'angine de poitrine consistant à administrer au - patient qui en ressent le besoin au moins un composé de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 13. Méthode de traitement de l'angine de poitrine consistant à administrer au patient qui en ressent le besoin de 100 à 200 mg par jour d'au moins un composé de formule I, ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable.