FR 2459222 A2 19810109 FR 7915888 A 19790621 La présente Addition est relative à des perfectionnements apportés aux procédés de préparation de dérivés d'acidescarboxyliques 6-alcools, halogénés, à des produits obtenus par ces procédés, et à des médicaments contenant ces produits. Le Brevet principal a notamment pour objet des nouveaux dérivés d'acides carboxyliques 6alcool, halogénés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (IIIa) ci- après (forme ouverte, en milieu basique) ou à la formule générale IIIb ci-après (forme cyclisée, en milieu acide) dans lesquelles X1 et X2 sont des atomes d'halogène, nl et n2 sont des nombres entiers compris entre O et 5,sous réserve toutefois, qSe si nl =0, n2 est différent de O et inversement, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, Cation représente un ion provenant d'une base ou un ion métal lique, pharmaceutiquement compatibles. En poursuivant l'étude des conditions opératoires de la synthèse de ces d é r i v é s, la Demanderesse a réussi à séparer les différents stéréoisomères de ces produits et notamment la forme trans la forme cis ainsi que les deux diastéréoisomères au niveau de R,respectivement pour les formes trans et cis précédentes la forme a : a et la forme ss : La présente Addition s'est donné pour but d'améliorer les conditions opératoires des procédés revendiqués dans le Brevet principal, procédés condui- sant à des dérivés d'acides carboxyliques #-alcools, halogénés qui constituent des médicaments à action antidépressive remarquables. La présente Addition a pour objet la préparation de dérivés d'acides carboxyliques #-alcools, halogénés, selon le Brevet principal, caractérisée en ce qu'au cours de chaque étape de synthèse,on procède à plusieurs roeristalli- sations dans des solvants appropriés,en vue de séparer les dérivés trans (thréo) des dérivés cis (éryttro) ou d'enrichir le mélange en l'un de ces dérivés trans ou cis. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente Addition, les produits intermédiaires constitués par des hydroxynitriles, des cétonitriles,des cétoacides,des cétoesters ainsi que les pyrones,sont recristallisés dans des solvants polaires,les produits intermédiaires constitués par des hydroxyesters sont recristallisés dans des solvants polaires non oxygénés,tandis que les cétosels et les hydroxysels sont recristallisés dans des solvants polaires contenant au moins 10 % d'eau. Conformément à un autre mode de réalisation de l'objet de l'invention, la cyclisation en milieu acide,paur obtenir les dérivés de formule généraleCID du Brevet principal,a lieu à la teppérature ambiante si c'est le diastéréo isanère de forme ss qui est recherché ou à la température du reflux si c'est l'obtention du diastéréoisomère de forme a qui est recherchée. Suivant un autre mode de réalisation de l'objet de l'irwention,la réduction des cétosels en hydroxysels correspondants est effectuée à l'aide de NaBH4 en solution dans l'eau. La Demanderesse s'est en effet aperçu que le système réducteur NaBH4/alcool éthylique peut jouer un rôle épimérisant, car Si on procède à la réduction des cétosels p a r 1 e NaBH4 en milieu aqueux, on obtient l'isomère cis pratiquement pur et non le mélange. La présente Addition a également pour objet les dérivés d'acides carboxyliques #-alcools, halogénés de formules (A)et(B) stéréochimiquement purs. La présente Addition a en outre pour objet des médicaments contenant, ou constitués par, les isomères purs de ces dérivés conformes à la présente invention. Outre les dispositions qui précèdent, la présente Addition comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre,laquelle se réfère à des exemples de préparation des différents composés conformes à la présente invention ainsi qu'à un compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de préparation ainsi que le compte-rendu d'expérimentations pharmacologiques, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 PREPARATION DE LA CHLORO-41 PNENYL-4 METHYL-6 PHENYL-3 TETRAHYDRO-3,4,5,6-PYRONE-2 TRANS a) Préparation du chloro-4' phényl-2 oxo-4 phényl-l pentane carbonitrile érythro On place dans un réacteur de 250 cm3 muni d'un agitateur magnétique, 78 g de chloro-4' phényl-l butène-l one-3 (0,43 mole), 50,5 g de cyanure de benzyle (0,43 mole) et 170 cm3 de mélange hexane-alcool absolu (30-70). Le contenu du réacteur est refroi di à 0 C par un mélange glace-sel, on additionne alors en 10 minutes le catalyseur (10 cm3 de potasse éthanolique 2N). La tempé rature du milieu réactionnel durant l'addition du catalyseur se situe aux environs de 5 C. La précipitation du produit de la réaction se développe environ 20 minutes après la fin de l'addition du catalyseur. Une heure après le début de la précipitation, l'agitation du milieu réactionnel n'est plus possible, le réacteur est mis alors au réfrigérateur une douzaine d'heures. Le contenu du réacteur est filtré, lavé avec 100 cm3 d'hexane froid pour éliminer les réactifs n'ayant pas réagi, puis avec 100 cm de méthanol froid pour éliminer la potasse. Après séchage sous vide, on isole 115,5 g de cristaux blanchâtres du céto-nitrile (I) F = 1250-1280C (appareil Büchi) ; Rendement = 90 %. Le produit est recristallisé une fois dans l'alcool abso lu. F = 130-1320C ; Rendement de la recristallisation : 90 %. Analyse : C18Hl6ClNO C H C1 (297,5) Calculé % 72,61 5,41 11,90 Trouvé % 72,66 5,51 11,78 I.R. (KBr) : v C=N : 2250 cm 1 ; v C=O : 1710 cm-1. RMN : 6 : 6,85-7,40 ppm signal pour 9 protons aromatiques. (CDC13) 6 : 4,35 ppm doublet pour un proton H (1).J H(1),H(2)= 7Hz. ô : 3,65 ppm multiplet pour un proton H (2) 6 : 3,10 ppm multiplet pour 2 protons H(3). 6 : 2,20 ppm singulet pour 3 protons CH3(5) pour un diastéréoisomère. 6 : 2,10 ppm singulet pour 3 protons CH3(5) pour l'autre diastéréoisomère au niveau des carbones 1 et 2 dont le pourcentage est inférieur à 10 %. La configura tion du diastéréoisomère majoritaire est déterminée par ailleurs comme étant érythro. En poursuivant les recristallisations du produit obtenu, dans l'alcool absolu jusqu'à point de fusion constant 1320C, on isole un seul diastéréoisomère pur de configuration érythro. b) Préparation de la chloro-4' phényl-4 méthyl-6 phênyl-3 tétrahydro-3 ,4 ,5,6 pyrone-2 trans On place dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur magnétique, une suspension de 50g (0,168 mole) du céto-nitrile (I) précédemment obtenu, dans 500 cm3 d'alcool absolu. On ajoute ensuite goutte-à-goutte (environ en 15 minutes) une solution de 3,2 g (0,084 mole) de borohydrure de sodium et de 0,1 g de soude dans 20 cm3 d'eau et on agite à température ambiante durant 12 heures. La température du milieu réactionnel après l'addition du catalyseur s'élève aux environs de 300C et la solution devient limpide. La précipitation des produits de la réaction se développe environ 1 heure après la fin de l'addition du catalyseur, et la température du milieu réactionnel redescend jusqu'à la température ambiante. L'alcool est ensuite évaporé sous vide et le résidu (nitrile-alcool et sels minéraux) est repris par 400 cm3 de chlorure de méthylène. Les sels minéraux sont extraits par 100 cm3 d'eau et la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient 49,5 g de produit brut (alcool-nitrile) Rendement = 98 %. Etant donné qu'en partant d'un céto-nitrile (I) de configuration érythro, on obtient un alcool-nitrile dont la configuration est déterminée par ailleurs comme étant thréo ; on admet qu'il y a épimérisation au cours de la préparation de ce dernier. Le produit obtenu est repris par 120 cm de tétrahydrofurane (THF) anhydre. On fait barboter dans cette solution de l'acide chlorhydrique gazeux sec jusqu'à saturation, la température du milieu étant maintenue aux environs de OOC. Après 12 heures de repos àbasse température(-100C), l'acide chlorhydrique est éliminé par un courant d'air et le THF est évaporé. Le résidu est chauffé à reflux dans 100 cm3 d'eau durant 1 heure. Après refroidissement, la phase organique est reprise par 100 cm3 de chlorure de méthylène, et la phase aqueuse est extraite par le même solvant (2 x 50 cm3). Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium, et on termine par un lavage à l'eau jusqu a neutralité. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, la pyrone brute est recristallisée dans 100 cm d'alcool absolu. On isole 30 g de pyrone (III). F = 139-1410C. Rendement = 60 %. Analyse : C18H17C102 C H C1 (300,5) Calculé % 71,88 5,70 11,79 Trouvé % 71,67 5,59 11,81 I.R. (KBr) : v C=O : 1730 cm . RMN: (CD3-CO-CD3) # t 7,15 ppm signal pour 9 protons aromatiques. 6 : 5,00 ppm multiplet pour H(6). # : 4,20 ppm doublet pour H(3).J H(3).H(4) = 11,4 Hz. # : 3,90 ppm doublet pour H(3).J H(3),H(4) = 11,8 Hz pour l'autre isomère. d : 3,60 ppm multiplet pour H(4). d : 2,15 ppm multiplet pour les deux protons H(5) des deux isomères d : 1,45 ppm doublet pour 3 protons CH3(6). J CH3, H(6) = 6 Hz. a : 1,40 ppm doublet pour 3 protons CH3(6) pour l'autre isomère. J CH3, H(6 > = 6 Hz. Le pourcentage des deux isomères est de 50 % (mesure sur les signaux des méthyles en 6). La constante de couplage entre les protons (3) et (4) 11,4 et 11,8 Hz, indique une conformation trans axiale pour les protons H(3) et H(4), les deux substituants en (3) et (4) sont donc en position trans équatoriale. Spectre de Masse : Deux pics moléculaires à 300 (Cl35) et 302 (C137). EXEMPLE II PREPARATION DU CHLORO-4' PHENYL-2 HYDROXY-4 PHENYL-1 PENTANE CARBONITRILE THREO II &alpha; on place dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur magnetique,une suspension de 40 g (0,134 moXe) du céto-nitrile (I) obtenu comme indiqué a I'Exemple 1 , F - 130-1320C, dans 400 cm3 d'alcool absolu. On ajoute ensuite goutte-a-goutte (environ en 15 minutes) une solution de 2,55 g (0,067 mole) de borohydrure de sodium et de 0,1 g de soude dans 20 cm3 d'eau et on agite & température ambiante durant 12 heures. La température du milieu réactionnel après l'addition du catalyseur, s'élève aux environs de 30 C et la solution devient limpide.La précipita- tion des produits de la réaction se développe environ 1 heure après la fin de l'addition du catalyseur, et la température du milieu réactionnel redescend jusqu'à la température ambiante. L'alcool est ensuite évaporé sous vide et le résidu (nitrile-alcool et sels minéraux) est repris par 400 cm3 de 3 chlorure de méthylène. Les sels minéraux sont extraits par 100 cm d'eau et la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient 39,5 g de produit brut (alcool-nitrile) Rendement : 98 %. Le produit brut qui est un mélange équimoléculaire de deux diastéréoisomères (IIa ) et (IIss) au niveau du carbone 4 est recristallisé deux fois dans 100 cm3 d'alcool éthylique 950 G.L. On isole ainsi l'isomère thréo (II a) F = 169-1700C. Rendement de la recristallisation : 75 %, calculé en tenant compte du fait que le produit obtenu est formé de deux diastéréoisomères thréo, différenciés par la configuration du carbone (4) CHOH, et que le but de cette préparation est d'isoler un seul de ces isomères (IIa) pour obtenir la pyrone trans ou (Illa) (voir plus loin l'Exemple III). Le filtrat de la première recristallisation de (IIa) est à conserver car il contient le diastéréoisomère (IIB) qui servira ultérieurement à préparer la pyrone (IIIss) (cf. Exemple IV). Etant donné qu'en partant d'un céto-nitrile (I) de configuration érythro, on obtient-deux pyrones (Illa) et (IIIss) de configuration trans, on admet qu'il y a épimérisation au cours de la préparation de l'alcool-nitrile. La configuration du produit obtenu (IIa ) est déterminée par ailleurs comme étant thréo. Analyse : C18Hl8ClNO C H C1 (lia) (299,5) Calculé % 72,24 6,02 11,70 Trouvé % 72,17 6,07 11,64 I.R. (KBr) : v C=N : 2250 cm 1 , v O-H : 3525 cm-1 (II &alpha;) RMN 6 : 6,80-7,30 ppm signal pour 9 protons aromatiques (CDC13) 6 : 4,15 ppm doublet pour un proton H(I).J H(1),J H(2) = 6 Hz. (IIa) # : 3,80 ppm multiplet pour un proton H(2). 6 : 3,20 ppm multiplet pour un proton H(4). 6 : 1,95 ppm deux triplets superposés pour les deux protons CH2(3). JCH2(3), h(2) = JCH2(3), H(4) = 6 Hz. # : 1,15 ppm doublet pour 3 protons CH3(5).JCH3, H(4)=6 Hz. EXEMPLE III PREPARATION DE LA CHLORO-4' PHENYL-4 METHYL-6 PHENYL-3 TETRAHYDRO-3,4,5,6 PYRONE-2 TRANS III g On utilise pour la préparation de la pyrone, le mode opératoire décrit à l'Exemple 1. Après évaporation du solvant, la pyrone brute est recristallisée une fois dans l'alcool absolu. On isole un seul isomère trans pur de la pyrone. F - 136-137 C t Rendement s 60 % I.R. (KBr) s v C-O : 1750 cml RMN : t s 7,10 ppm signal pour 9 protons aromatiques (CD3COD3) a : 4,95 ppm multiplat pour H(6). 6 t 4,15 ppm doublet pour H H(3) J H(3), H(4)= 11,4 Hz. # : 3,60 ppm multiplat pour H(4). 6 : 2,20 ppm multiplet pour les deux protons H(5). 6 2 1,42 ppm doublet pour 3 protons CH3(6). J CH3, H(6) - 6 Hz. EXEMPLE IV PREPARATION DE LA CHLORO-4' PHENYL-4 METHYL-6 PHENYL-3 TETRAHYDRO-3,4,5,6 PYRONE-2 TRANS III ss On utilise pour la préparation de llalcool-nitrile le mode opératoire décrit à l'Exemple 1. Le produit obtenu brut est recristallisé une fois dans l'alcoolà 95 GL. On récupère le filtrat de cette recristallisation et par évaporation de l'alcool, on obtient un alcool nitrile visqueux (II), riche en isomère 8 (&alpha; : 25 %, ss : 75 %). Ce pourcentage a été mesuré sur les signaux des méthyles en 6 du spectre RMN de la pyrone III) obtenue à partir de cet alcool nitrile. On poursuit la préparation de la pyrone en mettant en oeuvre le même mode opératoire que dans l'Exenple 1A 15 g(0,0501 mole) de pyronebrute (III) on ajoute une solution de 2,1 g (0,0528 mole, 5 % d'exces) de soude dans 45 cm3 d'eau, et on chauffe à reflux durant une heure. Après refroidissement, on lave la solution aqueuse avec du chlorure de méthylène pour éliminer les insaponi fiables, et la phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCL(10 %). On agite à température ambiante durant une heure. La phase organique est reprise par 45 cm3 de chlorure de méthylène, et la phase aqueuse est extraite par le même solvant (2 x 20 cm3). Les pha ses organiques sont rassemblées et lavées à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium; on termine par un lavage à l'eau jusqu'à neutralité. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, la pyrone brute (3,5 g, Rendement 31 %) est recristallisée à point de fusion constant dans 1 ' a 1 c o o 1 a b s o lu.On isole un seul iso mère trans pur de la pyrone IIIB. F = 159-1600C. Rendement global de la manipulation, à partir de l'alcool nitrile (II) visqueux 16 %. I.R. (KBr) v C=O : 1725 cm-1 m4N 6 : 7,15 ppm signal pour 9 protons aromatiques. (CD3COCD3) 6 : 4,90 ppm multiplet pour H(6). : 3,95 ppm doublet pour H(3). J H (3),H(4) = 11,8Hz. 6 : 3,60 ppm multiplet pour H(4). â : 2,20 ppm multiplet pour les deux protons H(5). 6 : 1,40 ppm doublet pour 3 protons CH3(6). J CH3, H(6) = 6 Hz. EXEMPLE V SEPARATION DES DEUX DIASTEREOISOMERES PURS &alpha; ET ss DE LA CHLORO-4' PHENYL-4 METHYL-6 PHENYL-3 TETRAHYDRO-3,4,5,6 PYRONE-2 TRANS - A 2 g (0,0066 mole) de pyrone (III), on ajoute ;ne solu- tion de 0,28 g (0,0070 mole, 5 % d'excès) de soude dans 15 cm3 d'eau. Après 15 minutes de chauffage à reflux toute la pyrone se dissout, puis on poursuit le chauffage durant 1 heure. Par refroi dissement le contenu du ballon se prend en.masse et l'on filtre sur verre fritté. On garde le filtrat (IV ss), (qui contient l'hydroxysel de la pyrone B), et le précipité (IVa) (hydroxysel de la pyrone a) est recristallisé dans l'eau. F = 2740C.On obtient la pyrone (IIIa) en chauffant à reflux pendant 1 heure l'hydroxysel (IVa) recristallisé avec 5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique (à 10 %) dans l'eau. Après refroidisse ment, on extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé. La pyrone brute récupérée (0,300 g ; Rendement : 30 %) est recristallisée dans l'alcool absolu. On obtient 0,270 g de pyrone(IIIa) F s 136-137-C, Rendement : 27 %. La pyrone (IIIss) est obtenue en acidifiant le filtrat (IVss) par une solution d'acide chlorhydrique On extrait au chlorure de méthylène et la phase organique est lavée au bicarbonate de sodium et a l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, le chlorure de méthylène est évaporé. La pyrone brute récupérée (0,600 g, Rendement : 60 %) est recristallisée dans l'alcool absolu. On obtient 0,520 g de pyrone (IIIss) F = 159-1600C, Rendement : 52 %. EXEMPLE VI PREPARATION DE LA CHLORO-4' PHENYL-4 METHYL-6 PHENYL-3 TETRAHYDRO-3,4,5,6 PYRONE-2 CIS III a) Préparation du chloro-4' phényl-2 oxo-4 phényl-l pentane carbonitrile érythro Pour la préparation de ce produit, on utilise la méthode décrite dans l'Exemple 1. b) Préparation de l'acide chloro-4' phényl-3 oxo-5 ghFnyl-2 hexanoique érythro 60 g (0,2 mole) du céto-nitrile (I) sont chauffés à reflux pendant 5 heures dans 350 cm3 de solution hydro-acétique d'acide bromhydrique, obtenue à partir de 700 cm3 d'acide acé - tique, 166 cm3 d'acide bromhydrique azéotropique et 44 cm3 d'eau. Après refroidissement, la solution est versée dans 1000 cm3 d'eau glacée. L'acide se sépare d'abord sous forme d'une huile qui cristallise par la suite. Les cristaux sont filtrés et lavés à l'eau jusqu'à neutralité, pour éliminer l'acide acétique. On récupère '52 g de produit brut. Rendement t 82 %. F : 203-2080C. On recristallise dans l'alcool absolu. F : 204-2050C. Rendement : 80 %. IR (KBr) : M O-H : 3500-2500 cm-1, v C=O : 1695-1710 cm 1 Analyse : (C18H17C1O3) C H C1 Calculé % 68,35 5,37 11,08 Trouvé % 68,45 5,42 11,01 La RMN effectuee sur le produit brut (VII) révèle la présence de 2 diastéréoisomères (au niveau des carbones 2 et 3 > . Le dosage effectué sur le signal des protons H(6), donne le pourcentage de chaque diastéréoisomère : - Erythro : 75 * - Thréo : 25 % La recristallisation dans l'méthanol absolu permet d'obtenir l'isomère érythro pur. RMN : #: 7,30-7,60 ppm multiplet pour 9 protons aro (CD3COCD3) matiques + #:3,90 ppm multiplet pour 2 protons H(2)t H(3). (DMSO)6d 2,60 ppm multiplet pour 2 protons H 1,80 ppm singulet pour 3 protons CH3(6)' c) Préparation de l'acide chloro-4' phényl-3 hydroxy-5 phényl-2 hexane érythro 40 g (0,12 mole) de l'acide (V) (diastéréoisomère érythro pur) sont mis en suspension dans 400 cm3 d'eau. 10 g de NaBH4 (10 fois la quantité théorique) sont dissous dans 200 cm d'eau additionnée de 50 cm de soude 2N. La solution de NaBH4 est ajoutée lentement à la suspension de l'acide, à température ambiante. Après l'addition, on laisse sous agitation 12 heures. Ensuite le milieu est acidifié par la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique concentré. L'hydroxy-acide forme est extrait par 200, 100, 50 et 60 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-éther (50/50). Les phases organiques recueillies sont lavées jusqu'à neutralité au bicarbonate de sodium puis z à l'eau. La phase organique est s6- chée sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants, on récupère 32 g de produit brut. Rendement s 80 %. F w 80 C. L' hydroxy-acide érythro (VI) ne peut pas être purifié par recristallisation car durant le chauffage de ses solutions, il se cyclise en pyrone. IR (KBr) t V O-H (alcool) : 3400 cm t v v OH (acide) : 3500-2500 cm-1. v C-O i 1700 cm-1. Spectre de masse i C18H1903Cl (318) Trouvé t 300, 302 (3:1) M+ -18 + 165,167 (3:1) (p) CIC6H4-CH=CH-CH-CH3 118 (3:1) C6H5-CH-C=O+ d) Préparation de la chloro-4' phényl-4 méthyl-6 phényl-3 tétrahydro-3,4,516 pyrone-2 cis 30 g d'hydroxy-acide (VI) (0,09 mole) sont chauffés à reflux dans 150 cm3 d'anhydride acétique pendant une heure. Après distillation sous pression réduite de l'anhydride acétique, le résidu est repris avec 200 cm de chloroforme. On lave à l'eau jusqu'à neutralité, La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après dvaporation du solvant, on récupère 21 g de produit brut. Rendement : 75 %. PF s l80-1850C. IR (KBr) i v C-O i 1725 cm-1. Spectre de Masse : C18H17CIO2 : 300 Trouvé : 300, 302 (3:1) : M+ 165, 167 (3:1) : (p)CIC6H4-CH=CH-CH-CH3 118 : C6H5-CH-C=O+ RMN : (CD3COCD3 + DMSO) 6 : 6,7-7,6 ppm multiplet 9 protons aromatiques. 8 : 4,7 ppm multiplet pour 1 proton H(6). 6 : 4,2 ppm doublet pour 1 proton H(3) J H(3),H(4) : 6,5 Hz. # : 3,7 ppm multiplet pour 1 proton H(4). 6 : 1,9 ppm multiplet pour 2 protons H(5) des deux isomères. 6 : 1,3 ppm doublet pour 3 protons du -CH3(6) pour un diastéréoisomère. J CH3 H(6) " 6Hz. 6 : 1,4 ppm doublet pour 3 protons CH3 (6) pour le deuxième diastéréoisomère . J CH3, H(6) = 6 Hz. La constante de couplage entre les protons (3) et (4) 6,5 Hz m o n t r e q u e la structure de la pyrone obtenue est cis. Par ailleurs, le dosage des deux diastéréoisomères résul- tant de la réduction de la fonction carbonyle du céto-acide (V) donne le pourcentage de ces deux diastéréoisomères. a / ss s 60/40 : (produit brut). Une recristallisation dans l'alcool permet d'enrichir la pyrone obtenue en un isomère. Le dosage en RMN indique alors une composition de &alpha;/ ss : 80/20. F = 182-185 C. Une deuxième recristallisation dans l'éthanol fournit un produit ayant un point de fusion= à 186-190 C. La RMN révale un pourcentage d'a supérieur à 90S. On effectue une troisième recristallisation et le produit dosé a 250 MHz révèle une taneur pratiquement égale à 100 % en diastéréoisomère a. EXEMPLE VII PREPARATION DE LA CHLORO-4' PHENYL-4 METHYL-6 PHENYL-3 TETRAHYDRO-3,4,5,6 PYRONE-2 VIA L'ACIDE CHLORO-4' PHENYL-3 OXO-5 PHENYL-2 HEXANOIQUE a) Préparation du chloro-4' phényl-2 oxo-4 phényl-1 pentane carbonitrile érythro Pour la synthèse du produit I on utilise la méthode d6- crite dans l'Exemple 1. La RMN révèle que le produit obtenu contient 90 3 d'iso mère érythro et 10 % de thréo après recristallisation dans l'étha- nol absolu. PF S 130-1320C. Rendement de la réaction : 90 % Rendement de la recristalissation : 90 %. b) Préparation de l'acide chloro-4' phényl-3 oxo-5 phOnyl-2 hexanoïque érythro Pour la préparation du produit (V) on utilise la méthode décrite dans l'Exemple VI. La RMN après deux recristallisations dans l'alcool absolu, révèle uniquement la présence de l'acide cétonique érythro. F = 204-205 C. Rendement de la réaction t 80 % Rendement des recristallisations : 80 %. c) Préparation du sel de sodium de l'acide chloro-4' phényl-3 oxo-5 phényl-2 hexanolque érythro 17 g (0,054 mole) de cet acide (V) sont mis en suspension dans 150 cm3 d'alcool absolu. Le produit est dissous en chauffant légèrement à 40 C. On ajoute lentement la soude (10 % d'excès). Après la fin de l'addition, le sel forme précipite. L'éthanol est évaporé, le produit obtenu est recristallisé dans un mélange alcool-eau (80s20). On récupère 17 g de produit. Rendement s 90 SjF - 283-C. IR (KBr) t V C-O s 1705 cm-1 1 v COO : 1580 et 1390 cm-1. RMN (D2O) d : 7,3 ppm multiplet pour 9 protons aromatiques. a : 3,65 ppm multiplet pour 2 protons. H(2), H(3). d : 2,50 ppm multiplet pour 2 protons 6 s 1,70 ppm singulet pour 3 protons CH3 (6). Ce cétose est acidifié par l'acide chlorhydrique. L'acide correspondant obtenu sera utilisé pour déterminer la configuration du cétosel formé. La RMN effectuée sur l'acide, conduit à attribuer la configuration érythro à l'acide et par conséquent au sel correspondant. d) Préparation de la chloro-4 ' phényl-4 méthyl-6 phényl-3 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 III cis + III trans 10 g de cétosel (VI) (0,03 mole) sont réduits par 1g de NaBH4 dans 100 cm3 d'alcool absolu. Après 12 heures d'agitation, à température ambiante, l'alcool est évaporé. On obtient la pyrone en chauffant à reflux pendant une heure l'hydroxy-sel (IV), brut, avec une solution de 5 cm3 d'acidn chlorhydrique dans 100 cm d'eau. Après refroidissement, on extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, le chloroforme est évaporé. On récupère 5,3 g de produit brut. Rendement : 60 %. EXEMPLE VIII PREPARATION DE LA PYRONE CIS PURE A PARTIR DU CETO-SEL ERYTHRO 2 g du céto-sel (VII) ont été mis en suspension dans 20 cm3 d'eau. 200 mg de NaBH4 dans 5 cm3 d'eau additionnée de quelques gouttes de soude 2N, sont ajoutés lentement. Le milieu rOac- tionnel reste sous agitation 12 heures à température ambiante. Après 12 heures on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré et l'on chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement,la pyrone formée est extraite au chloroforme, lavée a l'eau jusqu'à neutralité et séchée. Après évaporation du solvant, on récupère 1g de produit brut. Rendement s 60 t. La RMN effectuée sur le produit brut révèle la' présence de la pyrone cis exclusivement. Donc si la réduction est rdali- sée dans un milieu uniquement aqueux aucune épimérisation n'est observée. Ceci montre clairement le roule épimérisant du système réducteur s NaBH4/EtOH. EXEMPLE IX PREPARATION DE LA CHLORO-4' PHENYL-4 METHYL-6 PHENYL-3 TETRAHYDRO-3,4,5,6 PYRONE-2 TRANS III &alpha; ET CIS III&alpha; a) Préparation de l'ester éthylique de l'acide chloro-4' hényl-3 oxo-5 phényl-2 hexanoïque érythro La préparation de l'acide (V) isomère érythro pur, utilisé pour la préparation de l'ester, est décrite d a n s l'Exemple VI 10 g d'acide (V) (0,03 mole) sont chauffés a reflux pendant 6 heures dans un mélange benzène (100 cm3) et éthanol (60 cm3) additionné de 10 cm3 d'acide sulfurique concentré. L'eau libérée pendant l'estérification est éliminée du milieu réactionnel par une distillation azéotropique. Après refroidissement, l'éthanol en excès et le benzène sont évaporés.Le résidu est repris par le chloroforme et la phase organique est lavée au bicarbonate et a 11 eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et lue solvant est évaporé. On récu- père 9 g de produit. La RMN effectuée sur le produit brut de l'ester formé révèle la présence d'un seul diastéréoisomère au niveau des car bones (4) et (5). En admettant que l'estérification de l'acide érythro (V) ne provoque pas d'épimérisation,l'ester obtenu est donc érythro exclusivement. F : 95-97 C Rendement : 90 % Le produit est recristallisé dans l'éthanol absolu. F t 105-1060C Rendement : 80 %. b) Préparation de l'ester éthylique de l'acide chloro-4' phényl-3 hydroxy-5 phényl-2 hexanoïque érythro 10 g du céto-ester(VIII):sont mis en suspension dans 100 cm3 d'éthanol absolu. 1 g de NaBH4 dans 10cm3 d'eau additionnée d'une demi-pastille de soude est ajouté lentement à la suspension d'ester. Le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à 150C, Ensuite l'éthanol est évaporé et le résidu est repris par du chloroforme. La phase organique est lavée a l'eau jusqu'à neutralité. La RMN effectuée sur le produit brut révèle la présence d'un seul diastéréoisomère au niveau des carbones 4 et 5. La configuration est déterminée par ailleurs corne étant érythro.Les deux nouveaux diastéréoisomères au niveau du carbone 7 résultant de la réduction du carbonyle ne sont pas visibles en RMN, probablement à cause de la libre rotation autour de la liaison carbonecarbone. Le produit est recristallisé dans un mélange de tOtra- chlorure de carbone et d'hexane. F I 104-1050C. Rendement : 52 %. IR (KBr) : v O-H : 3380 cm-1, v C=O (ester) : 1725 cm-1 R.M.N (CD3COCD3) 6 : 7,40 ppm multiplet pour 9 protons aromatiques. 4 3 2 1 6 2 3,80 ppm multiplet pour 5 protons H(2), H(4), H et 3,30 ppm signal pour I proton : OH. 1,50 ppm multiplet pour 2 protons : H(6) 0,95 ppm doublet pour 3 protons : CH3(8) ; J H(8),h(7) 6,0 Hz. 6 : 0,90 ppm triplet pour 3 protons : CH3(1) ; J H(1) > H(2) = 6,5 Hz. Analyse : C20H23CIO3 C% B% C% calc : 69,26 6,68 10,22 Tr. : 69,34 6,50 10,32 c) Préparation du sel de sodium de l'acide chloro-4' phdnyl-3 hydroxy-5 phényl-2 hexanolque 5 g de l'hydroxy-ester (IX), somère érythro pur, sont dis sous dans 50 cm d'éthanol a chaud et la soude (10 % d'excès) dans 10 cm3 d'eau est ajoutée lentement. Après 15 heures de chauffage a reflux le milieu réactionnel est refroidi et l'étha- nol est évaporé partiellement. Un produit cristallise, on le redissout à chaud et on fait une filtration chaude. Un produit jaunâtre se prend en masse. Après filtration il est recristallisé dans un mélange alcool-eau (50-50). On récupère 2,5 g de produit recris- tallisé.Réndement ri 50 %. F = 273-2740C. L'obtention de l'hydroxy- sel est vérifiée par I.R. d) Préparation de la chloro-4' phényl-4 méthyl-6 phényl-3 tétrahydro-3,4,5,6 pyrona-2 trans III&alpha; La pyrone (III&alpha;) est obtenue en chauffant à reflux pendant une heure l'hydroxy-sel (IV) recristallisé avec une solution de 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans 20 cm3 d'eau. Après refroidissement, la pyrone est extraite au chloroforme. La phase organique est lavée au bicarbonate et à l'eau jusqu'a neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium le chloroforme est évaporé. La RMN effectuée sur la pyrone brute, révèle la présence d'un seul diastéréoisomère au niveau du carbone 6. Par comparaison avec les résultats obtenus dans l'Exemple I, on déduit qu'il s'agit de la pyrone(IIIa). Cette méthode fournit le diastéréoisomère a directement par voie de synthèse et non plus par des recristallisations fractionnées. Rendement : 45 % F = 128-131 C. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol. F : 136-137 C. 6 : 7,10 ppm signal pour 9 protons aromatiques. 6 : 4,95 ppm multiplet pour 1 proton 6 : 4,15 ppm doublet pour 1 proton : H(3) J H(3), H(4) = 11,5 Hz. 6 : 3,60 ppm multiplet pour 1 proton 6 : 2,20 ppm multiplet pour 2 protons 11 J CH3, H(6) = 6 Hz. trans La La présence d'un seul doublet à 4,15 ppm révele effectivement la présence d'un seul diastéréoisomère au niveau C6 e) Préparation de la chloro-4' phenyl-4 methyl-6 phényl-3 tétrahydro-3,4,5,6 pyrone-2 cis III a 2 g de l'hydroxy-ester (IX) sont chauffés à reflux pendant une heure avec 50 cm3 de Col4 et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N. La solution est refroidie. Un produit cristallisé se forme qui est filtré sur verre fritté. La RMN effectuée sur ce produit révèle la présence de la pyrono cis très riche en un i s o mère au niveau du car bone 6. Le dosage précis indique &alpha;/ /ss P 90/10. (a et ss sont prEci- sément les deux diastéréoisomères au niveau du carbone asymétrique C6 > . F - 186-190 C.-On effectue une recristallisation dans l'al alcool. Le produit recristallisé obtenu est dosé par RMN à 80 m Hz. La RMN révèle seulement la présence d'un seul diastéréoisomère a 100 %. F " 189-190 C. RMN (80 mezzo t 6 t 7,40 ppm signal pour 5 protons aromatiques (phényl en C3). (CD3 COCD3 # : 6,90 ppm signal pour 4 protons aromatiques DMSO Cd) (phenyleen c4 > . 6 : 4,90 ppm multiplet pour 1 proton 2 N(6). 6 : 4,25 ppm doublet pour 1 proton : H(3) J H(3), H(4)=6 Hz. 6 : 3,50 ppm multiplet pour I proton : H(4). a s 2,10 ppm multiplet pour 2 protons t H(5). 6 : 1,55 ppm doublet pour 3 protons : CH3(6). J CH3, H (6) = 6 Hz. Ce procédé permet donc d'obtenir à partir du même produit, l'hydroxy-ester (IX) , les deux pyrones isomères ris et trans et, chose beaucoup plus importante, sélectivement un seul diastéréoisonère de chaque pyrone, le diastéréoisomère a. Les produits obtenus et décrits dans la présente Addition présentent les mêmes propriétés antidépressives remarguables telles qu'indiquées dans les expérimentations pharmacologiques dont il est rendu compte dans le Brevet principal. La Demanderesse a toutefois effectué quelques expériences afin de comparer les effets d'isomère trans contenant a) 100 % de diastéréoisomère a b) 100 * de diastéréolsomère ss c) un mélange (80-20) de ces deux diastéréoisomères. Les toxicités aiguës des 3 composés sont voisines, les DL50 par voie orale chez la souris étant comprises entre 800 et 1200 mg/kg. La comparaison des activités a été effectuée à des doses équivalentes (32 mg/kg) administrées par voie orale chez le rat ou la souris. Elle a porté sur la mesure des toxicités aiguës et sur les tests permettant de déceler les effets psychoanaleptiques (activité motrice chez la souris, mouvements stéréotypés chez le rat), puis sur des tests permettant de déceler les effets antidépresseurs (interaction avec la réserpine et l'apomorphine). Les résultats sur les tests sont légèrement dissociés et peuvent être schématisés sur le Tableau I ci-après TABLEAU I Isomère augmentation action stéréo- action action 32 mg/kg de l'activité typigène chez anti- anti (voie orale) motrice chez le rat réserpine apomor la souris phine 100 % de a + o ± ++ 100 % de ss +++ +++ +++ +++ 80 % a et 20 z ss ++ ++ Le diastéréoisomère a parait donc très différent du ss l'activité antiapomorphine persiste alors que l'action antiréserpine et l'augmentation d'activité motrice chez la souris sont moins importantes et que l'action stéréotypigène chez le rat disparait pratiquement. Par rapport au mélange 80 % &alpha; 20 % ss, le diastéréoisomère ss parait plus actif et surtout plus stimulant. REVENDICATIONS 1"- Procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques 6-alcools,halogenes, selon l'une quelconque des Revendications 5 à 12 du Brevet principal, caractérisé en ce qu'au cours de chaque étape de synthèse on procède à plusieurs recristallisations dans des solvants appropriés, en vue de séparer les dérivés trans (thréo) des dérivés cis (érythro) ou d'enrichir le mélange en l'un de ces dérivés trans ou cis. 2 - Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que les produits intermédiaires constitués par les hydroxynitriles, les cétonitriles, les cétoacides, les cétoesters, ainsi que les pyrones sont recristallisés dans des solvants polaires, les produits intermédiaires constitués par les hydroxyesters sont recristallisés dans des solvants polaires non oxygénés, tandis que les cétosels et les hydroxysels sont recristallisés dans des solvants polaires contenant au moins 10 % d'eau. 3"- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 5 à 12 du Brevet principal, caractérisé en ce que la cyclisation en milieu acide pour obtenir les dérivés de formule générale III du Brevet principal a lieu à la température ambiante si c'est le diastéréoisomère de forme ss qui est recherché ou à la température du reflux si c'est l'obtention du diastéréoisomère de forme a qui est recherchée. 40- Procédé selon les Revendications 5 à 12 du Brevet principal et 1 à 3 de la présente Addition, caractérisé en ce que la réduction des cétoesters ou des cétosels en hydroxyesters et hydroxysels correspondants est effectuée à l'aide du NaBH4 en solution dans de l'eau. 5 - Dérivés d'acide carboxylique 6-alcool, halogénés selon les Revendications 1 à 3 du Brevet principal, caractérisés en ce qu'ils sont stéréochimiquement purs. 6 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent en tant que constituants actifs, des isomères stéréochimiquement purs, selon la Revendication 5 de la présente Addition.