FR 2460296 A1 19810123 FR 8014348 A 19800627 i La présente invention a pour objet de nouvelles 1-aminoalkyl-3-phényl-indolines, leur préparation et leur appli- cation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. * L'invention concerne plus particulièrement les l-aminoalkyl-3-phényl-indolines non substituées en posi- tion 2 ou portant en position 2 un substituant monovalent, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux ou organiques. Plus spécialement, l'invention comprend les l-aminoalkyl-3-phénylindolines répondant à la formule I R2 R R2 (I) RR ' -R X-N R4 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy ou trifluorométhyle, Ri et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxy, R2 représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R2 et R2 représentent un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, également un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3, R4 et R5 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un groupe alkylène linéaire contenant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe alkylène X devant être non substi- tué lorsque R3 représente un groupe alkyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les groupes alkyle et/ou alcoxy sont de préfé- rence des groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, en particulier méthyle ou méthoxy. Lorsque R1, R2, Ri ou R2 signifie un atome d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ou du fluor, en particulier du chlore. X repré- sente de préférence un groupe alkylène linéaire non substitué, en particulier un groupe éthylène. R3, R4 et R. représentent de préférence l'hydro- gène. R1 est situé de préférence en position 5 ou 6 du squelette de l'indoline. Il est avantageux que R1 et Ri ne représentent pas un atome de chlore situé en posi- tion25 lorsque R2, R R, R3, R et R5 signifient chacun un atome d'hydrogène et X représente un groupe éthylène R2 se trouve de préférence en position méta ou para. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les nouvelles l-aminoalkyl-3-phényl-indolines, on réduit les l-aminoalkyl-3-phényl-indoles correspon- dants. Ainsi, pour préparer les composés de formule I, on réduit des composés de formule II (formule II voir page suivante) 1 R R 3 X-Nb-R4 dans laquelle R1, R R2, R R, R3, R R et X ont les significations déjà données. La réduction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour réduire un indole en indoline. On peut par exemple effectuer la réduction avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec du lithium, du sodium ou du potassium dans de l'ammoniac liquide,ou avec du diborane ou des borohydrures complexestels que NaBH4/BF3 ou BH3/(CH3)2S. On opère de préférence en pré- sence d'un solvant organique inerte, par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne. Lorsqu'on utilise de l'ammoniac liquide, la température est avantageusement comprise entre environ -70 et environ - 30 , de préférence entre -40 et -30 . Lorsqu'on met en jeu un dérivé du borohydrure, on opère avantageusement à une température comprise entre environ 0O et la température d'ébullition du mélange réactionnel. On décompose ensuite le complexe formé par réaction du composé de formule II avec le diborane ou avec le borohydrure complexe, par addition d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique 4-5N. Lors de la réduction avec de l'hydrogène naissant, il peut arriver que les atomes d'halogène éventuellement présents soient éliminés. Les composés de l'invention ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme d'énantiomères ou sous forme de racémiques. Lorsque X représente un groupe alkylène substitué ou lorsque R3représente un groupe alkyle, les composés de l'invention peuvent-exister sous forme de diastéréoisomères. Les racémiques et les diastéréoisomeres peuvent être séparés selon des méthodes connues, par exemple par cris- tallisation fractionnée de sels d'addition d'acides appropriés. Les composés de l'invention peuvent se trouver sous forme de composés libres ou de sels d'addition d'acides. Le cas échéant, on peut transformer les composés libres en leurs sels par réaction avec des acides miné- raux ou organiques. Comme exemples de- tels sels, on peut citer le chlorhydrate, le fumarate, l'hydrogénofuma- rate, le cyclohexylsulfamate, le naphtalène-l,5-di- sulfonate ou l'hydrogénomaléate. A partir des sels, on peut libérer les composés libres en procédant selon des méthodes connues. Pour préparer les composés utilisés comme pro- duits de formule II, on peut procéder de manière analogue à des méthodes connues, par exemple à partir descomposés de formule III X 4 R2R2 (III) R2 H dans laquelle R1, R{, R2, R", R2 et R3 ont les significa- tions déjéa données. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle le reste -X-NjR4 représente un reste -X'-CH -N4 représente-2 NR5 (o X' signifie un 5 groupe alkylène linéaire contenant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement subs- titué par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone), on introduit par exemple un reste -X'-CONR 4 ou -X'-CN sur un composé de formule III (par exemple par réaction avec Hal-X'-CON./R4 ou Hal-X'-CN) puis on réduit l'amide ou le nitrile ainsi obtenus en amines correspondantes et on alkyle éventuellement le groupe amino non substitué. On peut préparer les composés de formule II dans laquelle le reste -X-N /R4 représente un reste 0 H -R4 -CH2-VH-CH2-N /R5 (o R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyîe contenant de 1 à 3 atomes de carbone), par exemple par réaction d'un composé de formule CH2=-CN avec un composé de formule III suivie d'une hydrogénation du dérivé l-cyanoéthyle ainsi obtenu, par exemple en présence de nickel de Raney et d'ammoniac dans l'éthanol On peut ensuite éventuellement alkyler le groupe amino non substitué des composés ainsi obtenus. Pour préparer les composés de formule II dans laquelle le reste -X-N R4 représente un reste de formule -CH2-X-N 4, on traite par exemple un composé de formule III par un réactif de Grignard, on fait réagir le produit obtenu avec un ester d'un aminoacide de formule-HOOC-X'-NR4, puis on réduit en 1- aminoalkylindole le composé résultant de formule IV R (IV) 3! R) R. 2 - N dans laquelle R1 à R4, RI, RI, R et X' ont les significa- tions déjà données, par réaction par exemple avec une quantité appropriée de complexe borane/sulfure de diméthyle. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ces composés sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues aux méthodes décrites ci-après. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 1-t(2-aminoéthyl)-3-phénylindoline A une solution de 17 g de sodium dans 500 ml d'ammoniac liquide, on ajoute goutte à goutte une solu- tion de 34,7 g de 1-(2-aminoéthyl)-3-phénylindole dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Apres 30 minutes de réaction, on décompose l'excès de sodium par addition, par portions, de chlorure d'ammonium solide et on évapore l'ammoniac. L'hydrogénomaléate du composé du titre fond à 169-170 après recristallisation dans l'éthanol. Pour préparer le 1-(2-aminoéthyl)-3-phényl- indole, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ciaprès: a) A une suspension de 22,7 g d'hydrure de sodium (à 55% dans l'huile) dans 350 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 3- phénylindole dans 350 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute 73 g de chloracétamide solide et on agite le mélange pendant 17 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange sur de l'eau glacée: le 3-phénylindol-1- acétamide précipite. Il fond à 200-202 après recris- tallisation dans le chlorure de méthylène. b) A 54,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte,à -30 , une solution de 14,4 ml d'acide sulfu- rique Concentré dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On laisse ensuite revenir la température du mélange à 0o, on y ajoute goutte à goutte une suspension de 90,2 g de 3-phénylindol-1l-acétamide dans 700 ml de tétrahydrofuranne et on agite ce mélange pendant encore 2 heures à la température ambiante. Le chlorhydrate du 1-(2-aminoéthyl)-3-phénylindole ainsi obtenu fond à 268-270 . Exemple 2 1-(3-aminopropyl)-3-phénylindoline En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en mettant en jeu un composé de formule II approprié, on obtient le composé du titre. Le cyclohexylsulfamate du composé du titre fond à 167-168 . Pour préparer le 1-(3-aminopropyl)-3-phényl- indole (l'oxalate fond à 194-195 après recristallisation dans l'éthanol), utilisé comme produit de départ, on fait réagir du 3-phénylindole avec de l'acrylonitrile dans du dioxanne en présence d'hydroxyde de benzyltriméthyl- ammonium puis on hydrogène avec du nickel de Raney à 50 et sous pression normale le l-(2-cyanoéthyl)-3-phényl- indole ainsi obtenu. Exemple 3 1-(2-aminopropyl)-3-phénylindoline (isomères A et B) En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en mettant en jeu le composé de formule II approprié, on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange d'isomères. A partir de ce mélange, on obtient les deux isomères par recristallisation fractionnée dans l'éthanol et un mélange d'éthanol et d'éther. Les chlorhydrates de ces deux isomères fondent respectivement à 249-251 et à 238-240 . Pour préparer le 1-(2-aminopropyl)-3-phényl- indole, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ciaprès: a) A 3,6 g de tournures de magnésium dans 50 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte un mélange de ml d'iodure de méthyle dans 50 ml d'éther diéthy- lique et on chauffe le mélange jusqu'à ce que tout le magnésium ait disparu. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 29 g de 3-phényl- indole dans 100 ml de tétrahydrofuranne et, après 15 minutes, on - ajoute une solution de 11,7 g d'ester éthylique de la DL-alanine dans 100 ml de tétrahydro- furanne. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 18 heures, on le verse sur un mélange de chlorure d'ammonium, d'eau et d'éther et on sépare la phase organique. On extrait le 1-(2-aminopropionyl)- 3-phénylindole avec une solution aqueuse d'acide tartrique. Après avoir libéré la base, on transforme celle-ci en fumarate par réaction avec de l'acide fumarique dans du méthanol. Le fumarate fond à 241-243 . b) A une solution de 14 g de 1-(2-aminopropionyl)-3- phényl-indole dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 15,8 ml d'un complexe de borane/sulfure de diméthyle et on chauffe le mélange pendant 30 minu- tes au reflux. Apres évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans 50 ml d'acide acétique glacial et on le laisse reposer pendant 2 heures à' la température ambiante. On verse ensuite la solution sur de l'eau glacée, on l'alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. Après lavage avec de l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on évapore complètement la phase organique et on transforme le l-(2-aminopro- pyl)-3-phénylindole obtenu sous forme d'un résidu huileux, en hydrogénomaléate; celui-ci fond à 186-189 après recristallisation dans l'éthanol. En procédant comme décrit aux exemples 1 à 3, et en mettant en jeu les composés de départ de formule II approppriés, on peut préparer les composés de formule I spécifiés dans les tableaux I et II ci-dessous. TABLEAU I Ce tableau rassemble les composés de formule I dans laquelle R R', R2 et R signifient chacun un atome laquelle Ri 2 2 3 d'hydrogène et le -CH2-CH2-NH2 reste -X-NR4R5 représente un groupe Exemple R1 R2 Point de fusion _ _. , _o 143-144 -183 177-180 188-190 172-176 -178 168-170 171-173 162-164 172-177 159-163 154-157 154-159 154-156 156-158 -134 -172 168-170U (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogonofumarate) (hydrogénomaléate) (fumarate) (hydrogénomaléate) (hydrogénofumarate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (base) -158 (hydrogénomaléate) décoeposition à partir de 280 (chlorhydrate) 166-167 (hydrogénomaléate) 182-185 (hydrogénomaléate) 193-3197 o (hydrogénomaléate) 208-210 (chlorhydrate) 172-175 (base) -139 (base) -F 7-F 7-C1 7-CH3 H H H 4-Cl 6-Cl H H H H C1 -OCH3 6-F 4-F -OH 6-Cl 6-Cl 6-F -OH -OH 6-F 6-OH H H H H H o-Cl m-Cl pCl H H m-CF3 o-F m-F p-F H H H H H m-Cl p-F p-F m-Cl p-F m-Cl H m-OH i i i i TABLEAU I (suite) 182-185 164-167 176-179 -198 168-170 -165 78 -177 -135 138-142 * (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) (chlorhydrate) (hydrogénomaléate) (chlorhydrate) (base) (hydrogénofumarate) (hydrogénomaléate) (hydrogénomaléate) H H 6-CF3 4-CF3 -Br 6-OCH3 H H -OCH3 -OCH3 p-OH p-CF3 H H H H p-OCH3 m-OCH3 p-F m-Cl T A B L E A U II Ce tableau II regroupe les composés de formule I dans laquelle R' et R" un atome d'hydrogène 1 2 signifient chacun Ex. R1 R2 R2 R3 X R4 R5 Point de fusion Sel CH 2-CH CI 2-CE2 CH2-CH2-CH2 CH2-CII2-CH2 CII2-CH12-CHi2-CH2 -CiiH (CH3)-CH2 -Cl (CH3) -CII2 CII -CII CiH2-CIH2 CH2-CII2 CII -CEI C 2- i2 CH2-CH2 CII 2-CH2 CH -CH CH3 CH3 CH3 CH3 HI H H H H H CH3 CH3 CH3 H 161-162 -151 163-164 235-237 -172 224-226 172-174 194-197 178-181 128-132 146-150 d6comp. à partir de 242 dCcomp. à partir de 250 158-162 (cyclohexylsulfamate) (cyclohexylsulfamate) (cyclohexylsulfamate) (na)htalène-1, 5-di- sulfonate (hydrogenofumarate) (fumarate) (hydrogénofumarate) I (chlorhydrate) (hydrog'nofnumarate) (hydrogénunal1ate) (cyclohexylsulfamate) i (chlorhydrate) (chlorhydrate) | (cyclohexylsulfamate) H Hi r-J 0% \0 0% A* B* 46A* 46B* H H H H H H H H H H H 6-Cl 6-F II H H H H H H H H H m-Cl p-F H H p-F H H H H H H H H H p-Cl II H HI H H H H H H H H CH3 CH3 H H H H H H CH3 H CH3 H H Hi H HI H CH3 CH3 CH3 CH3 i i Les composés de l'invention et leurs sels d'ad- dition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressan- tes propriétés pharmacodynamiques. Ils possèdent notamment les propriétés caractéristiques des substances à action antidépressive, comme il ressort des essais suivants. L'action antidépressive des composés de l'in- vention a été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur le syndrome provoqué par la têtrabénazine chez le rat. On procède selon la méthode décrite par Stille dans Arzneimittelforschung 14, 534 (1964). Administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 10 mg/kg, la tétrabênazine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée aux deux notes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syn- drome, cette valeur augmente. Une substance exerce donc une action antidépressive lorsqu'elle abaisse de façon significative la note des symptômes. La tétrabénazine est administrée 30 minutes après l'administration du composé à essayer. D'une façon générale, les composés de l'invention inhibent de façon significative la ptôse et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 50 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de l'inven- tion et leurs sels d'addition d'acides peuvent être utili- sés en thérapeutique comme antidépresseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 300 mg de substance active, par exemple de 5 à 150 mg, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 0,25 à 150 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée chez la souris et le rat après adminis- tration par voie orale. Pour la 1-(2-aminoéthyl)-3- phénylindoline, par exemple, la DL50 est de 213 mg/kg chez la souris et de 250 mg/kg chez le rat. Les composés de l'invention peut être adminis- trés à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres, correspondantes. Les composés de l'invention ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'ad- ministration par la voie buccale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharma- cologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 1-(2-aminoéthyl)-3phénylindoline 10,00 mg Stéarate de magnésium 1,00 mg Polyvinylpyrrolidone 4,00 mg Talc 5,00 mg Amidon de mais 10,00 mg Lactose 168,00 mg Huile de diméthylsilicone 0,50 mg Polyéthylèneglycol 6000 1,50 mg mg Ces comprimés peuvent être préparés selon des méthodes connues. REVENDICATIONS 1.- Les l-am.inoalkyl-3-phényl-indolines non substituées en position 2 ou portant en position 2 un subs- tituant monovalent, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouvelles l-aminoalkyl-3-phényl-indolines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I R R1 R2 (I) X-NR dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy ou trifluorométhyle, Ri et R signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor,.de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxy, R représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R2 et Rt 2 2 représentent un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, également un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3, R4 et R5 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un groupe alkylène linéaire contenant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué -. par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe alkylène X devant être non substi- tué lorsque R3 représente un groupe alkyle, et les sels que ces composés forment avec des acides - minéraux ou organiques. 3.- Nouvelles 1-aminoalkyl-3-phényl-indolines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I R R; -X --- N R4 1 4 dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe hydroxy, trifluorométhyle, méthyle ou méthoxy, RI et R représentent chacun un atome d'hydrogène, R signifie un atome d'hydrogène ou de chlore, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et X représente un groupe éthylène, propylène, butylène ou a-méthyl-éthylène, X devant être différent d'un groupe a-méthyl-éthylène lorsque R3 représente un groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Les l-aminoalkyl-3-phényl-indolines selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisées en ce que R1 et R' sont différents d'un atome de chlore en ce que R1etR situé en position 5 du squelette indolinique. 5.- La 1-(2-aminoéthyl)-3-phényl-indoline, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Les l-aminoalkyl-3-phényl-indolines selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce qu'ellesse présentent sous forme d'énantiomères ou de racémiques, 7.- Un procédé de préparation des l-aminoalkyl- 3-phényl-indolines non substituées en position 2 ou portant en position 2 un substituant monovalent, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit un 1-amino- alkyl-3-phényl-indole correspondant, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des l-aminoalkyl- 3-phényl-indolines répondant à la formule I R -X-N-R dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy ou trifluorométhyle, R' et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxy, R représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R et R' 2 22 représentent un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, également un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3, R4 et R5 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un groupe alkylène linéaire contenant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement substitut par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe alkylène X devant être non substi- tué lorsque R3 représente un groupe alkyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule II R2 (I) R X--N'R4 dans laquelle R1 à R5 R, R, R, et X ont les significa- tions déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- L'application en thérapeutique des 1-amino- alkyl-3-phényl-indolines spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 6, à titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 1-aminoalkyl-3- phényl-indoline non substituée en position 2 ou portant en position 2 un substituant monovalent, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharma- ceutique. 11.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 1-aminoalkyl- 3-phényl-indoline répondant à la formule I R RR2 R R." (I) X 1{-R4 dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy ou trifluorométhyle, R' et R signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxy, R représente un atome d'hydrogène ou, lorsque R et R' 2 22 représentent un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, également un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3, R4 et R5 signifient chacun, indêpendamrent les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un groupe alkylène linéaire contenant de 2 à 4 atomes de carbone -éventuellement substitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe alkylène X devant être non substi- tué lorsque R3 représente un groupe alkyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une l-aminoalkyl- 3-phényl-indoline répondant à la formule I R2 R R2 (I) -X 'R4 dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe hydroxy, trifluorométhyle, méthyle ou méthoxy, Ri et R représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 signifie un atome d'hydrogène ou de chlore, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et X représente un groupe éthylène, propylène, butylène ou a-méthyl-éthylène, X devant être différent d'un groupe a-méthyl-éthylène lorsque R3 représente un groupe méthyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une l-aminoalkyl-3- phényl-indoline telle que spécifiée à la revendication 4, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(2-aminoalkyl)- 3-phényl-indoline, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament selon l'une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisé en ce que le principe actif est sous forme de racémique ou d'énantiomère. 16.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications à 15, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.