FR 2459248 A1 19810109 FR 8013618 A 19800619 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du cholestérol, et plus particulièrement à de nouveaux hémi-esters de diacides organiques du 7-céto- cholestérol et du 7-hydroxycholestérol, à leurs sels physiologiquement acceptables, et à un procédé pour les fabriquer. La demanderesse a trouvé précédemment que cer- taines substances à action immunosuppressive isolées à partir de la pâte IV-1 de sérum humain de Cohnn sont identiques au 7-cétocholestérol et au 7-hydroxycholes- térol; à la suite d'essais pharmacologiques sur ces composés, elle a trouvé en outre qu'ils sont efficaces comme agents immunosuppresseurs, et aussi comme agents thérapeutiques anti-inflammatoires (demande de brevet japonais no 104 735/1978 de Kokai). Compte tenu de la faible solubilité dans l'eau du 7-cétocholestérol et du 7-hydroxycholestérol, qui sont des médicaments extrêmement intéressants à étudier du point de vue de la technique de préparation phar- maceutique, la demanderesse a consacré des recherches poussées au développement de dérivés de ceux-ci pré- sentant une meilleure solubilité dans l'eau. Elle a réussi à préparer de nouveaux composés, des hémi-esters de diacides organiques du 7cétocholestérol et du 7-hydroxycholestérol répondant à la formule générale (1) o o HO-C-R2-CO _ (dans laquelle R1 désigne =0 ou -OH et R2 est un groupe alkylène ou un groupePhénylène), et leurs sels physiolo- giquement acceptables. Un des buts de l'invention est de fournir de nouveaux hémi-esters de diacides organiques du 7-céto- cholestérol et du 7-hydroxybholestérol et leurs sels physiologiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour les préparer. D'autres buts et avantages de l'invention res- sortiront de la description ci-après. Conformément au procédé de l'inv.ention, les hémi-esters de diacides organiques du 7-cétocholestérol représentés par la formule générale ' '' I) (I>) 0 0 H fi HOC -R2CO - (dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus) peuvent se préparer par estérification partielle du 7-cétocholestérol avec des dérivés réactifs des diacides organiques correspondant répondant à la formule générale 0 O 21 il (IV) H - R2 - COH (dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus) tels que l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide glu- tarique, l'acide phtalique,etc... en présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, la diméthylaniline, etc... Ces dérivés réactifs de diacides organiques sont par exemple des anhydrides d'acides et des halogé- nures d'acide, et on en utilise en général 1,0 à 3,0 moles par mole de 7-cétocholestérol. La température de réaction est habituellement de 60 à 150 C. Les hémi-esters de diacides organiques du 7-cétocholestérol peuvent aussi se préparer en oxydant, par un agent oxydant du groupe de l'acide chromique, l'hémi-ester de diacide organique du cholestérol pouvant être obtenu en faisant réagir un composé analogue au cholestérol avec des dérivés réactifs des diacides cor- respondants répondant à la formule (IV). Cet agent oxydant du groupe de l'acide chromique est par exemple l'acide chromique anhydre, le chromate de t-butyle, ou un bichromate tel que le bichromate de potassium ou le bichromate de sodium. La quantité de celui-ci à utiliser est habituellement de 3,0 à 15 moles par mole de l'hémi- ester de diacide organique du cholestérol. On effectue la réaction dans un solvant, par exemple un acide orga- nique tel que l'acide acétique, l'acide propionique ou l'anhydride acétique, ou un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone, le chloroformele dichlorure de méthylène, le benzène etc... qui contient l'acide organique ci-dessus. La température de réaction est géné- ralement de 30 à 1D00C, mais elle dépend de l'agent oxydant utilisé. Par exemple, lorsqu'on utilise du chro- mate de t-butyle, c'est le point d'ébullition du sol- vant utilisé et dans le cas de l'acide chromique anhydre ou d'un sel de l'acide bichromique, elle sera de à 700 C. On peut aussi préparer les hémi-esters de diacides organiques du 7hydroxycholestérol répondant à la formule qénérale o o (I__) l Il HO-C-R2-CO OH (dans laquelle R2 est tel qu'indiqué ci-dessus) en soumet- tant les hémi-esters de diacides organiques correspondants du 7cétocholestérol ou de ses sels à une réduction par un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium, ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane, le tétrahydrofurane etc... La quantité d'hydrure métallique complexe à utiliser est de 1,0 à 10,0 moles par mole de l'hémi- ester de diacide organique du 7-cétocholestérol. Aucune restriction particulière n'est imposée à la température de réaction, mais on effectue généralement la réaction en refroidissant à 0 C.ou jusqu'à la température ambiaute. - Les hémi-esters de diacides organiques du 7-cétocholestérol et du 7hydroxycholestérol ainsi obtenus peuvent si nécessaire être-trahsformés aisément de la manière habituelle en leurs sels physiologiquement ac- ceptables, par exemple des sels alcalins tels que les sels de potassium et de sodium, des sels alcalino-ter- reux tels que les sels de calcium, des sels d'ammonium, et des sels de bases:organiques comme la triéthylamine, la triéthanolamine etc... Tous ces composés sont nouveaux et n'ont pas été décrits dans la littérature, ils pré- sentent des effets remarquables comme immunosuppresseurs en particulier dans l'immunosuppression avec intervention des cellules et comme antiinflammatoires. En outre, ils sont solubles dans l'eau, de sorte qu'ils sont très utiles comme médicaments. On donnera ci-dessous des résultats expérimentaux sur l'utilité des composés de l'invention. - (1) Action immunosuppressive (expériences in vitro). Les composés ont été soumis par la méthode PHA de Cooparband et al. (The Journal of Immunology, 109, (1), 154,(1972) à un essai de concentration inhibitrice à 50% de la réaction PHA. Le tableau 1 donne les résultats obtenus. L'effet de l'IRA (o-globuline immunorégulatrice) obtenue par là méthode d'Occhino et al. (The Journal of Immunology, 110, (3), 685 (1973) a été également présenté à titre de comparaison. Parmi ces composés, ceux présents sous la forme ester ont été utilisés en émulsion, en utilisant comme surfactif un copolymère de polyoxyéthy- lène-polyoxypropylène ayant une masse moléculaire de 8350, et ceux se présentant sous forme de sels ont été utilisés sous forme de solutions aqueuses. Tableau 1 Effet immunosuppresseur :: Concentration: Echantillon d'essai: pour une :: inhibition de : :: 50% (- : - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 4 - - - - - - -: :succinate acide de 7-cétocholestéryle: :phtalate acide de 7cétocholestéryle: :succinate de sodium et de 7-cétocholes-: :téryle :succinate d'ammonium et de 7-cétocho-: :lestéryle :succinate acide de 7hydroxycholestéryle: :succinate de sodium et de 7-hydroxycho-: :lestéryle : phtalate acide de 7p-hydroxycholesté-: : ryle :phtalate de sodium et de 7p-hydroxycho-: :lestéryle :IRA (échantillon comparatif) (2) Action immunosuppressive (expérience in vivo) Des expériences sur l'animal ont été effectuées avec les composés de l'invention. A 25 souris, réparties en 5 groupes de 5 souris, chacun, on a administré par injection intraveineuse les échantillons, parmi lesquels un témoin, pendant 20 jours consécutifs, de la manière suivante, pour examiner l'ef- fet de chaque échantillon sur un essai de transplanta- tion de peau: Groupe 1, succinate acide de 7-hydroxychole téryle (8 mg/kg/jour); Groupe 2, succinate acide de 7-cétocholesté (10 mg/kg/jour); Groupe 3, succinate de sodium et de 7-hydro cholestéryle (8 mg/kg/jour); Groupe 4, succinate de sodium et de 7-cétoc lestéryle (10 mg/kg/jour); Groupe 5, solution aqueuse physiologique de s- ryle xy- ho- chlorure de sodium comme témoin. Les échantillons d'esters ont été appliqués sous forme d'émulsion en utilisant le surfactif indiqué ci-dessus, et les échantillons de sels ont été appliqués tels quels, directement dissous dans l'eau. Chaque échantillon a été rendu physiologiquement isotonique avec une concentration finale de 3% en poids. Chaque échantillon a été administré une fois 24 heures avant le début des essais de transplantation et par la suite une fois par jour pendant 20 jours. D'après l'observation de la surface au bout de 20 jours, les groupes soumis à l'administration des composés de l'invertion présentaient des taux de survie de la greffe d'environ 80 à 90% contre 0% dans le cas du témoin. Ces résultats montrent l'efficacité pharma- cologique des composés de l'invention comme agents im- munosuppresseurs. (3) Action anti-inflammatoire On a administré par voie intrapéritonéale chacun des dérivés du 7-hydroxycholestérol et du 7-cétocholes- térol du tableau 2 à des rats (5 par groupe) à la dose de 50 mg/kg (solution aqueuse physiologiquement isotonique à 2,0% en poids). Une heure après l'administration, on a inoculé par voie sous-cutanée à chaque rat 0,05 ml d'une solution aqueuse de carraghénine à 12%, en tant que sub- stance provoquant l'inflammation, dans la pulpe de la patte arrière. Quatre heures après l'inoculation de carra- ghénine, on a mesuré la taille de l'oedème provoqué sur la pulpe de la patte au moyen d'un appareil de mesure différentielle du volume et on l'a comparée avec celle mesurée pour le groupe témoin ayant reçu une solution de sérum physiologique. Le tableau 2 donne les résultats obtenus. Les échantillons d'esters administrés étaient sous la forme d'une émulsion utilisant comme surfactif un phospholipide, et les échantillons de sels étaient sous la forme d'une solution physiologiquement isotonique. Tableau 2 Effet anti-inflammatoire :: Taux de : : Echantillon d'essai: gonflement de: :l'oedème (%) : :: : : témoin: : succinate acide de 7-cétocholestéryle: 82 : phtalate acide de 7-cétocholestéryle: 30 : succinate de sodium et de 7-cétocho-: : lestéryle: 28 : succinate d'ammonium et de 7-cétocho-: : lestéryle: 30 : succinate acide de 7-hydroxycholesté-: : ryle: 30 : succinate de sodium et de 7-hydroxycho-: : lestéryle: 29 : phtalate acide de 7phydroxycholesté-: : ryle: 28 : phtalate de sodium et de 7p--hydroxycho-: : lestéryle 30 phtalate de sodium et 7p-hydroxycholes-: 31 téryl1 8 * (4) Quantité et mode d'administration Pour l'administration thérapeutique, on pré- fère que les composés répondant à la formule générale (I) de l'invention qui ont fait l'objet d'expériences sur les animaux pour déterminer la dose efficace à 50% dans l'activité immunosuppressive et dans l'activité anti- inflammatoire, soient sous forme de préparations injec- tables. La dose appropriée de ceux-ci par injection est de 10 à 1 000 mg de quantité totale /kg. Ces composés sont également efficaces par administration externe et orale, mais dans ces cas, les doses sont de 40 à 2 000 mg de quantité totale /kg. En administration externe, la dose totale peut être faible car ils agissent localement. Pour l'injection, les composés de l'invention sont de préférence utilisés sous forme de solution aqueuse à 0,1-1%, et dans le cas du type ester, les composés sont utilisés sous la forme d'une dispersion aqueuse physiologiquement isotonique émulsionnée au moyen d'un surfactif approprié. Lorsque l'administration est effectuée sous forme de solution aqueuse, l'addition d'un stabilisant pour stéroides co;nnu (par ex. l'albumine) est très avantageuse. -Il suffit.d'en ajouter 0,1 à 5% en poids dans la solution aqueuse. En outre, l'addition de propylène glycol, de polyéthylène glycol ou de glycérol comme adjuvant de solubilisation est avantageuse. Il suffit d'en ajouter 0,1 à 8,0% en poids à la solution aqueuse. Pour l'administration pax voie orale, les com- posés de l'invention peuvent être transformés en compri- més ou en préparations liquides pour l'administration orale de la manière connue des spécialistes. Pour l'administration externe, ils peuvent être transformés en onguent de la manière familière aux spé- cialistes. Cette voie d'administration est très efficace, car la préparation agit directement sur la région affectée. (5) Essai de toxicité aigOe Des essais de toxicité aigOe ont été effectués sur des rats (5 par groupe, pesant 200 g environ) sur le succinate acide de 7-cétocholestéryle, le phtalate acide de 7- cétocholestéryle, le succinate de sodium et de 7-cétocholestéryle, le succinate d'ammonium et de 7-céto- cholestéryle, le succinate acide de 7-hydroxycholesté- ryle, le phtalate acide de 7p-hydroxycholestéryle, le succinate de sodium et de 7-hydroxycholestéryle et le phtalate de sodium et de 7p-hydroxycholestéryle. Chacun des composés du type sel a été mis sous forme de solution aqueuse physiologiquement isotonique, et cha- cun des composés du type ester a été dispersé avec un surfactif et par traitement par ultrasons pour avoir une dispersion uniforme. Puis chacun d'eux a été admi- nistré par voie intrapéritonéale à raison de 250 mg/kg, 500 mg/kg, 750 mg/kg, ou 1 000 mg/kg. Au bout de 5 jours d'observation, aucun des rats n'est mort. Comme il a été indiqué ci-dessus, les composés de l'invention n'ont pratiquement aucune toxicité et aucune propriété antigène, de sorte qu'ils constituent d'excellents agents immunosuppresseurs ou anti-inflam- matoires. Le procédé de préparation des composés de l'in- vention est illustré par les exemples suivants. Exemple 1 Dans 50 ml de pyridine, on dissout 5 g de 7-cétocholestérol et on y ajoute 1,8 g d'anhydride succi- nique. On chauffe le mélange à 90 C pendant 8 heures et on le laisse reposer une nuit à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée, on l'acidifie par l'acide chlorhydrique, on filtre les cristaux qui se séparent, on les dissout dans de l'étha- nol, on les décolore par addition de charbon actif, puis 2459Z48 on les filtre. On ajoute de l'eau au filtrat et on filtre les cristaux qui se séparent. On les fait recris- talliser dans de l'éthanol aqueux, et l'on obtient du succinate acide de 7-cétocholestéryle sous forme de cristaux en écailles, Pf = 187,5-189,5oC. Analyse élémentaire: C31 H48 05 calculé (%): C, 74, 36; H, 9, 66 trouvé (%): C, 74, 54; H, 9, 59 Maxima d'absorption IR (comprimé de KBr) -1 1735, 1705, 1670, 1170 cm Exemple 2 Dans 50 ml de pyridine, on dissout 5 g de 7- cétocholestérol et on y ajoute 2,7 g d'anhydride phtalique. On traite le mélange de la même manière qu'à l'exemple 1, et l'on obtient 5,8 g de phtalate acide de 7-cétocholestéryle, Pf = 168,5-171,0 C. Analyse élémentaire: C35 H48 05 calculé (%) C, 76, 61; H, 8,82 trouvé (%) : C, 76, 80; H, 8,79 Maxima d'absorption infra-rouge (comprimé de KBr): 1 1735, 1705, 1670, 1170 cm Exemple 3 Dans 22 ml de méthanol, on met en suspension 733 mg de succinate acide de 7-cétocholestéryle et on y ajoute 3,38 ml de solution de méthylate de sodium à 1% dans du méthanol en agitant à la température am- biante. On poursuit l'agitation pendant 20 minutes à la température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite et l'on obtient 718 mg de succinate de sodium et de 7-cétocholestéryle sous la forme d'une poudre blanche. Exemple 4 On met en suspension dans 5 ml de méthanol 100 mg de succinate acide de 7cétocholestéryle et on y ajoute en agitant 1,6 ml d'une soltiond'hydroxyde de sodium à 0,5% dans du méthanol. On traite ensuite le mélange de la même manière qu'à l'exemple 3, et l'on obtient mg de succinate de 7-cétocholestéryle sous la forme d'une poudre blanche. Exemple 5 Dans 5 ml de méthanol, on met en suspension 100 mg de succinate acide de 7-cétocholestéryle et on y introduit de l'ammoniac sec en agitant, jusqu'à saturation. Puis on traite le mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 3, et l'on obtient 98 mg de succinate d'ammo- nium et de 7-cétocholestéryle sous la forme d'une poudre blanche. Exemple 6 Dans 10 ml de tétrachlorure de carbone, on dissout 2,0 g de succinate acide de cholestéryle en agitant énergiquement la solution à 80 C, et on ajoute progres- sivement, goutte à goutte, un mélange de chromate de t-butyle (9 fois en moles), 20 ml de tétrachlorure de carbone, 6 ml d'acide acétique et 3 ml d'anhydride acétique. Au bout de 10 heures d'agitation énergique à 80'C, on laisse reposer le mélange réactionnel t nuit à la tem- pérature ambiante. Puis on ajoute progressivement au mélange réactionnel, tout en agitant et en refroidissant à la glace, 45 ml de solution aqueuse d'acide oxalique à 10%, puis 1,5 g d'acide oxalique, et on poursuit l'agitation en refroidissant à la glace pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare ensuite la couche de tétrachlorure de carbone, on la combine avec la solution d'extrait obtenue en extrayant 3 fois la couche d'eau avec à chaque fois 10 ml de tétrachlorure de carbone, on la lave à l'eau, on la déshydrate sur sulfate de sodium anhydre, puis on la distille pour éliminer le tétrachlorure de carbone. On fait recristalliser le résidu obtenu dans de l'éthanol aqueux et l'on obtient 830 mg de succinate acide de 7- cétocholestéryle. Le spectre d'absorption infra-rouge de ce produit correspond à celui du composé obtenu à l'exemple 1. Exemple 7 En agitant 2,5 g de succinate acide de choles- téryle avec 60 ml d'acide acétique à 54-60 C, on y ajoute à chaque fois 125 mg d'acide chromique anhydre, à 12 reprises, à des intervalles de 10 minutes. Après agitation énergique à 54-60 C pendant 2,5 heures sup- plémentaires, on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'.additionne de 0,5 ml d'éthanol à 95% en agitant, puis progressivement de 20 ml d'eau, et on le laisse reposer une nuit à 5-10 C. On filtre le produit cristallin qui se sépare, on le lave avec de l'acide acétique aqueux à 50% froid, puis on le sèche. On fait recristallissr le produit obtenu dans de l'étha- nol aqueux et l'on obtient 800 mg de succinate acide de 7-cétocholestéryle. Le spectre infra-rouge de ce pro- duit correspond à celui du produit obtenu à l'exemple 1. Exemple 8 Dans 100 ml de méthanol, on dissout 3,75 g de succinate de sodium et de 7cétpcholestéryle. Tout en agitant'.et en refroidissant à la glace, on y ajoute progressivement 820 mg de borohydrure de sodium, et on poursuit l'agitation en refroidissant à la glace pendant 10-15 minutes, puis à la température ambiante pendant 1 heure. Après avoir décomposé l'excès de boro- hydrure de sodium par addition de 2 ml d'acide acétique, on dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d'eau, on l'acidifie par l'acide chlorhydrique et on recueille par filtration les cristaux qui se séparent. On fait recris- talliser les cristaux obtenus dans le cyclohexane, et l'on obtient 3,43 g de cristaux en aiguilles de succinate acide de 7-hydroxycholestéryle, Pf = 150-154 C. Ce produit est un mélange d'isomère 7?-hydroxy et d'isomère 7P-hydroxy dans la proportion de 1 à environ 3. L'isomère 7P-hydroxy est prédominant. Analyse élémentaire: C31 H50 05 calculé (%): C, 74, 06; H, 10, 02 trouvé (%): C, 74, 21; H, 9, 96 Maxima d'absorption IR (comprimé de KBr): -1 3500, 1730, 1705, 1165 cm Exemple 9 En traitant 1,0 g de succinate acide de 7-hy- droxycholestéryle de la même manière qu'à l'exemple 3, on obtient 983 mg du sel de sodium de ce composé sous la forme d'une poudre blanche. - Exemple 10 En traitant 1,6 g de phtalate de sodium et de 7-cétocholestéryle de la même manière qu'à l'exem- ple 8, on obtient 1,3 g de phtalate acide de 7-hydro- xycholestéryle. On soumet le produit à une recristal- lisation fractionnée dans le n-propanol, et l'on obtient 129 mg de l'isomère 7c-hydroxy et 792 mg de l'isomère 7P-hydroxy. isomère 7&hydroxy: Pf = 176-177 C (décomp.) Analyse élémentaire: C35 H5 05 calculé (%): C, 76,33; H, 9,15 trouvé (%): C, 76, 15; H, 9, 21 Maxima d'absorption infra-rouge (comprimé KBr): -1 3370, 1715, 1700, 1300 cm isomère 7p-hydroxy: Pf -= 149-153 C (décomp.) Analyse élémentaire: C35 H5005 calculé (%): C, 76, 33; H, 9, 15 trouvé (): C, 76, 61; H, 9, 02 Maxima d'absorption IR (comprimé de KBr): 3320, 1720, 1680, 125 cm-1 3320, 1720, 1680, 1285 cm Exemple 11 En traitant 400 mg de phtalate acide de T7P- hydroxycholestéryle de la même manière qu'à l'exemple 3, on obtient 395 mg du sel de sodium de ce composé sous la forme d'une poudre blanche. REVENDICATIONS 1. Hémi-esters de diacides organiques du 7-cé- tocholestérol et du 7-hydroxycholestérol répondant à la formule générale 5. o j I. I HOC-R2-CO R (dans laquelle R1 est = O ou 7OH et R2 est un groupe al- kylène en C1 à C5 ou un groupe phénylène) et leurs sels physiologiquement acceptables. 2. Procédé de fabrication d'un hémi-ester de diacide organique et de 7cétocholestérol, caractérisé en ce qu'on estérifie le 7-cétocholestérol par réaction avec un dérivé réactif d'un diacide organique répondant à la formule générale 0 0 -HOC,. R2 - COH (dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus) en pré- sence d'une amine tertiaire. 3. Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que cette amine tertiaire est la pyridine, la triéthylamine ou la diméthylaniline. 251 4. Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que ce diacide organique est l'acide suc- cinique, l'acide adipique, l'acide glutarique ou l'acide phtalique. 5. Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que ce dérivé réactif d'acide organique dibasique est un anhydride d'acide ou un halogénure de cet acide. 6. Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que ce dérivé réactif de diacide organique est utilisé à raison de 1,0 à 3,0 moles par mole de 7-cétocholestérol. 7. Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que la température de réaction est comprise entre 60 et 1500C. 8. Procédé de préparation d'un hémi-ester de diacide organique du 7cétocholestérol, caractérisé en ce qu'on oxyde dans un solvant, au moyen d'un oxydant du groupe de l'acide chromique, l'hémi-ester de diacide organique du cholestérol obtenu par réaction du choles- térol avec un dérivé réactif du diacide organique correspondant. 9. Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce que ce diacide est l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide glutarique ou l'acide phtalique. 10. Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce que ce dérivé réactif est un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide. 11. Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce que cet oxydant du groupe de l'acide chromique est l'acide chromique anhydre, le chromate de t-bytyle, le bichromate de potassium ou le bichromate de sodium. 12. Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce que l'on utilise l'oxydant du groupe de l'acide chromique à raison de 3,0 à 15,0 moles par mole de l'hémi-ester de diacide organique du cholestérol. 13. Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce que ce solvant est l'acide acétique, l'acide propionique, l'anhydride acétique ou un solvant contenant ce composé choisi parmi le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le dichlorure de méthylène et le benzène. 14. Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce que la réaction est effectuée à une temrpé- rature de 40 à 70 C ou au point d'ébullition du solvant utilisé. 15. Procédé de préparation d'un hémi-ester de diacide organique du 7dihydroxycholestérol, caractérisé en ce qu'on réduit l'hémi-ester de diacide organique du 7-cétocholestérol correspondant ou un de ses sels dans un solvant par un hydrure métallique complexe. 16. Procédé suivant la revendication 15, ca- ractérisé en ce que le diacide organique est l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide gldtarique ou l'acide phtalique. 17. Procédé suivant la revendication 15, ca- raciérisé en ce qu'on utilise un hydrure métallique complexe à raison de 1,0 à 10,0 moles par mole de l'hémi-ester de diacide organique du 7-cétocholestérol. 18. Procédé suivant la revendication 17, ca- ractérisé en ce que cet hydrure métallique complexe est le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. 19. Procédé suivant la revendication 15, ca- ractérisé en ce que ce solvant est l'eau, le méthanol, l'.éthanol, le dioxane ou le tétrahydrofurane. 20. Procédé suivent la revendication 15, carac- térisé en ce que la température de réaction est comprise entre 0 C et la température ambiante.