FR 2439781 A1 19800523 FR 7924279 A 19790928 2439781 La présente invention concerne de nouveaux dérivés 2-(IH-imidazol-l-yl)éthoxylés de pyridine-5-méthanols, de qUinoléine-3-méthanols, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés. Ces nouveaux composés sont représentés par 5 les formules suivantes : 10 15 et 20 (I) h2-0-ch-ch2-n (I) (ii) 25 Dans les formules I et II et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont la signification suivante : R1 à R1^ peuvent être chacun un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un atome d'halogène, ou bien un radical 30 alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou alkyle inférieur. Le terme "alkyle inférieur" englobe les radicaux hydrocarbonês à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone. Des exemples en sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc. Les termes "alcoxy inférieur" 35 et "alkylthio inférieur" désignent des radicaux comportant un radical alkyle inférieur tel que défini ci-dessus lié à un atome d'oxygène ou de soufre, respectivement, c'est-à-dire les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, méthyl- 2439781 2 thio, éthylthio, propylthio, butylthio, isobutyIthio, etc. Dans chacun de ces radicaux, les groupements alkyle inférieur en C^-C^ ont la préférence, et tout particulièrement les groupements alkyle en C1~C2• 5 Les halogènes sont les quatre halogènes communs, le chlore et le brome ayant la préférence, dans cet ordre. De préférence, tous les halogènes d'un même composé sont identiques. c" Les formes de réalisation préférées de cette 10 invention consistent en des composés de formule I ou II dans laquelle -les substituants R^ à R1® sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de I à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène. Les formes de réalisation tout particulièrement 15 préférées des composés de formule I sont celles dans lesquelles les substituants R1 à sont un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, et notamment celles dans lesquelles .R est un 2 4 5 atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C -C., R , R , R et 6 3 20 R sont chacun un atome de chlore, et R est un atome d'hydrogène. Les formes de réalisation préférées des composés de formule II sont les composés dans lesquels R1, R^ et R1^ sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, et notamment un 2 8 9 6 25 atome d'hydrogène ; R r R , R et R sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment un atome d'halogène, et 5 6 plus particulièrement le chlore, et R et R sont respectivement fixés sur la position 2 et sur la position 4 du noyau phényle. On forme les nouveaux composés de formule I par la 30 série de réactions suivante. On réduit un ester d'acide pyridine-5-carboxylique de formule : (III) 2439781 au moyen d'un agent réducteur, par exemple un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium, pour obtenir l'alcool de formule : (IV) * ch2-oh 10 15 On transforme ensuite l'alcool de formule IV en le dérivé halométhylé de formule : (V) r4 » R 20 dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou l'iode, au moyen d'un halogénure d'acide minéral tel que le chlorure de thionyle, l'oxybromure de phosphore, etc. 25 On prépare ensuite le produit de formule I en faisant réagir le composé halogéné de formule V avec un 1-(phényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)éthanol substitué de formule : (VI) 30 35 On neutralise l'acide minéral formé pendant la réaction, à l'aide d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate, une aminé, un alcoolate, ou -, -^d'autres agents similaires connus dans la technique. 2439781 10 Les composés de formule III qui sont, utilisés comme produits de départ sont obtenus par les modes opératoires décrits dans : C.R. Acad. Sci. Hebd., Sci..Ser. C 275, 1317 (1972) ; Rec. trav. chim. 65, 129 (1946) ; Chem. Ber. 9_3^, 1848 (1960). Les composés de formule VI que l'on utilise également comme produits de départ sont obtenus par la méthode générale décrite dans J. Med. Chem. 12_, 784 (1969) . On formé les nouveaux composés de formule II par la série de réactions suivante.- On réduit un ester d'acide quinoléine-3-carboxylique de formule : (VII) 15 Ç—O—alkyle inférieur O 20 au moyen d'un agent réducteur, par exemple un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium, pour obtenir JL'alcool de formule : (VIII) 25 ,8 / CH2-OH 30 On transforme l'alcool de formule VIII en le dérivé halométhylé de formule : (IX) 35 CH_—X- 2439781 5 dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou l'iode, au moyen d'un halogénure d'acide minéral tel que le chlorure de thionyle, 1'oxybromure de phosphore, etc. 5 On prépare ensuite le produit de formule II en faisant réagir le composé halogéné de formule IX avec un 1-(phényl)-2-(IH-imidazol-l-yl)éthanol substitué de formule : (x) n. n-ch2-çh-oh N oV5 10 15 On neutralise l'acide minéral formé pendant la réaction, à l'aide d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate, une aminé, un alcoolate, ou une autre base semblable connue dans la technique. Les composés de formule VII que l'on utilise comme 20 produits de départ sont obtenus par les modes opératoires décrits dans Journal of Médicinal Chemistry, Vol. 20^, 1001 (1977) ; ibid., Vol. ^16 875 (1973) Tetrahedron Letters, 51, 4545 (1977), etc. Les composés de formule X que l'on utilise également comme produits de départ sont obtenus par les 25 méthodes générales décrites dans Journal of Médicinal Chemistry, Vol. 12_, 784 (1969). Les composés de formules I et II forment des sels qui font également partie de cette invention. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides, en particulier ceux 30 qui ne sont pas toxiques et sont physiologiquement acceptables. Les bases de formules I et II forment des sels par réaction avec un ou plusieurs équivalents de l'un quelconque des différents acides minéraux et organiques communs donnant des sels d'addition d'acides, comprenant, à titre d'exemple, 35 les halohydrates (surtout le chlorhydrate et le bromhydrate), le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, l'oxalate, le maléate, le citrate, l'acétate, l'ascorbate, le succinate, le benzènesulfonate, le méthanesulfonate, le cyclohexane- 2439781 6 sulfamate et le toluènesulfonateCes sels d'addition d'acides constituent souvent un moyen commode d'isolation ou de purification du produit, par exemple par formation et précipitation d'un sel (qui n'est pas nécessairement 5 dépourvu de toxicité) dans un milieu approprié dans lequel le "• sel est insoluble, puis, après séparation du sel, neutralisation avec une base telle que la baryte ou la soude, pour obtenir la base libre de formule X. On peut ensuite former d'autres sels à partir de la base libre en la faisant réagir 10 avec un ou plusieurs équivalents d'un acide contenant le groupement acide voulu. Les nouveaux composés de formules I et II, ainsi que leurs sels, sont utiles comme agents antifongiques et antibactériens et peuvent être utilisés pour combattre les 15 infections chez différentes espèces de mammifères, par exemple les souris, les rats, les chiens, les cochons d'Inde, etc., en particulier les infections qui sont dues à des organismes tels que Candida albicans, ainsi que les organismes tels que Trichomonas vaginalis ou Trichophyton mentagrophytes. A titre 20 d'exemple, un composé ou un mélange de composés de formules I et II ou de leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale.à un animal infecté, par exemple à une souris, â raison d'environ 5 à 25 mg par kilo et par jour, en deux à quatre doses 25 échelonnées. Ces doses peuvent être classiquement formulées sous forme de comprimés, de capsules ou d'élixirs contenant environ 10 à 250 mg par unité posologique, en combinant la substance ou les substances actives avec l'excipient, le véhicule, le liant, le préservateur, l'agent de flaveur, etc., 30 classiques, comme l'exige la pratique pharmaceutique reconnue. On les applique de préférence par voie locale, par exemple par voie intravaginale dans une lotion ou dans une base de crème .classique à une concentration d'environ 0,01 à 3 % en poids pendant une période d'environ 3 à 7 jours, deux à quatre fois 35 par jour. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 2439781 7 2,4-Dichloro-5-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-éthoxy]méthyl3pyridine, chlorhydrate (1:1) a) 2,4-Dlchloropyridine-5-méthanol On (Jissout 66 g (0,3 mole) d'ester éthylique d'acide 5 2,4-dichloropyridine-5-carboxylique dans 120 ml de tëtra- hydrofuranne anhydre. On fait passer de l'azote dans le ballon et, tout en agitant et refroidissant à 0°, on ajoute 7,12 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, par fractions, afin de maintenir la température de réaction comprise entre 5 10 et 10°. On poursuit l'agitation pendant encore 2 heures tout en refroidissant extérieurement avec de l'eau glacée, et on laisse reposer le mélange pendant une nuit. Tout en agitant et refroidissant le mélange avec de l'eau glacée, on ajoute 250 ml d'acide chlorhydrique (3N), goutte à goutte pour que la 15 température de réaction ne dépasse pas 5 à 8°. Puis on fait évaporer la solution acide sous vide à siccité, et on extrait le produit résiduel avec 500 ml de chloroforme. On traite l'extrait chloroformique avec du charbon, on le filtre, et on chasse le solvant par distillation, ce qui donne 37,7 g de 20 2,4-dichloropyridine-5-méthanol, p.f. 73-77°. On neutralise avec de la soude le produit salin, qui constitue le résidu après l'extraction au chloroforme, et on extrait à nouveau le mélange salin avec du chloroforme dans un appareil de Soxhlet, ce qui donne une seconde récolte de 5,2 g. 25 Rendement total 42,9 g (80 %). Après recristallisation dans l'hexane, le 2,4-dichloropyridine-5-méthanol fond à 82-85°. b) 5-Chloromëthyl-2,4-dichloropyridine On met au reflux pendant 19 heures 20,2 g (0,11 mole) de 2,4-dichloropyridine-5-méthanol et 150 ml d'oxy-30 chlorure de phosphore. Puis on chasse sous vide l'excès . d'oxychlorure de phosphore et on ajoute de la glace au résidu. On sépare par filtration la 5-chlorométhyl-2,4-dichloropyridine, on la lave à.l'eau, on la sèche dans un dessicateur sur de l'anhydride phosphorique, et on la recristallise dans 35 l'hexane ; rendement 17,95 g (83 %), p.f. 55-56°. c) 2,4-Dichloro-5-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-iroidazol-l-yl)éthoxy]méthyl]pyridine, chlorhydrate (1:1) 2439781 8 Dans un ballon à trois cols, équipe d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube dladmission de gaz, ôn introduit 29,3 g (0,73 mole) de soude et 27 ml-d'eau. Tout en faisant passer de l'azote dans le ballon, on refroidit la 5 solution à 45° puis on ajoute 7,71. g (0,03 mole) de l-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-imidazol -1-yl)éthanol [préparé par la méthode de J. Med. Chem. 12, 784 (1969)], 0,5 g de chlorure de benzyltriméthylammonium et. 30 ml de tétrahydrofurânne.- A ce mélange, que l'on réchauffe à 50°, on ajoute 5,9 g de 5-10 chlorométhyl-2,4-dichloropyridine, et on agite énergiquement le mélange pendant deux heures à 60°. Oh transfère dans une ampoule à décanter la solution biphasique filtrée, on extrait avec 10 ml de tétrahydrofuranne la.couche inférieure .de soude aqueuse. On traité avec du charbon les. couches têtrahydro-15 furanniques réunies, e-t on les sèche au moyen de sulfate de sodium. On ajoute ensuite de 1'êther à l'extrait têtrahydro-furannique afin d'éliminer un sous-produit huileux. A la solution limpide de la base libre, on ajoute goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique alcoolique. On traite à 11acétonitrile 20 le chlorhydrate de 2,4-dichloro-5-[[l-(2,4-dd jïhlorophényl)-2-(lH-imidazol-l-yl)éthoxy]mâthyl]pyridine (3,5 g). On obtient une seconde récolte en éliminant la liqueur-mère tétrahydro-furanne-alcool et en traitant le résidu à 1'acétonitrile (3,5 g), p.f. 177°. Rendement total 7 g (52 %). La 25 recristallisation dans 1'acétonitrile élève le point de fusion à 181-182°. - - _ EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 2,4-dichloro-6-méthyl-5-[[1-(2,4-dichloro-phényl)-2-(IH-imidazol-l-yl)éthoxyIméthy1]pyridine 30 En remplaçant dans le mode opératoire de l'Exemple 1 l'ester éthylique d'acide 2,4-dichloropyridine-5-carboxylique par 0/3 ml d'ester éthylique d'acide 2,4-dichloro-.6-méthylpyridine-5-carboxylique, on obtient la 2,4-dichIoro-6-méthyl-5-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-imidazol-l-yl)-35 éthoxy]méthyl]pyridine et son chlorhydrate, p.f. 225-260°, ainsi que son nitrate, p.f. 121-122°. On obtient 'les produits supplémentaires suivants de formule C par le mode opératoire de l'Exemple 1 en faisant 2439781 réagir le I-phényl-2-(IH-imidazol-l-yl)éthanol, éventuellement substitué, de formule A, avec la 5-chlorométhylpyridine, éventuellement substituée, de formule B. Les substituants s'appliquent aux formules respectives. N "=\ N-CH -CH-OH =/ 2 10 o-yy 15 20 4 1 R v/'V* O H" f CH--C1 R2 B :en 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 h h h h h h CH3 CH3 -oh cl h H h h "ochjhg -ch3 2-Cl 4-Cl C2H5 C2H5 -°ch3 -ch3 h 4-Cl C2H5 ch Br h h 3-Br 1! c„3 h h 2-Br 4-Br C2hb h Br h 3-Br 4-Br C2H5 h h CH3 h 4-Cl C2H5 h Cl C2H5 h 2-Cl . H CH3 -«V's h 2-ch3 4-CH3 C2H5 C3U7 Cl h h 4-och, 3 Exemple r1 2 r 14 ^5 h 15 c3h7 h • 16 Cl h 17 Br ch3 18 -och3 h 19 -sch3 h 20 °c2h5 ch3 21 c2h5 h 22 c2h5 -sch 23 c2h5 ch3 24 h ch3 25 h -och 26 c2h5 h 27 c2h5 h 28 h h 29 oh ch3 30 ch3 h 31 c2h5 h 3 R Cl -OH Cl H Cl Cl Cl Cl H Cl Br H Cl H Cl Cl -SCH3 H H H H H H H H Cl H H H H H CH. H H H H H H 2-Cl H H 2-Cl 3-Cl H 2-Cl H H H 2-Cl H 2-Cl H H H 2-OCH3 3-Cl 4-Cl 4-Cl H 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Br 4-Cl 4-Cl 4-SCH3 4-Cl I» OJ VO -vj CO Exemple si BÎ Ri R^ 32 C2H5 H H H 33 H -OH H H 34 C2H5 CH3 H -OH 35 C2H5 H -OH H 3è H H H H • 37 Cl H H H 38 H Br H Br 39 H H -OH H 40 c H 2 5 CH3 1 ~OC4^9 H 41 H H -oc3h7 H 42 H H H ' -SCH 43 Cl H Cl -CH. 3 R_ H 3-Cl H 2-Cl 4-OCH, H 4-SCH3 3-OH H 2-Ç1 2-Cl H 4"C2H5 H H 4-Cl H 2-SCH3 h 5-OH 4-Cl 4-Cl 4-Cl 4-Cl H to ro 4?» Ui VO -J 00 2439781 13 EXEMPLE 44 4,6-Dichloro-3-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-imidazol-l-yl)-éthoxy]roéthyl]quinoléine, chlorhydrate (1:1) a) Ester éthylique d'acide 4,6-dichloroquinolélne-5 3-carboxyligue On met au reflux pendant 20 heures un mélange de 45,2 g (0,18 mole) d'ester éthylique d'acide 6-chloro-4-hydroxyquinoléine-3-carboxylique et de 250 ml de chlorure de thionyle. On chasse ensuite sous vide l'excès de chlorure de 10 thionyle, on traite le résidu par 200 ml d'eau et on extrait l'ester à l'éther. Après avoir lavé l'extrait éthëré deux fois avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On triture avec de l'éther de pétrole (40-60°) l'ester éthylique d'acide 4,6-dichloro-15 quinolëine-3-carboxylique résiduel, on le filtre et on le sèche. Rendement : 45/3 g (93 %) ; p.f. 87-88°. b) 4,6-Dichloroquinolëine-3-méthanol On dissout 27 g (0,1 mole) d'ester éthylique d'acide 4,6-dichloroquinoléine-5-carboxylique dans 600 ml de tétra-20 hydrofuranne anhydre. On fait passer de l'azote dans le ballon et, tout en agitant et refroidissant à 0°, on ajoute petit à petit 2,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium de manière à maintenir la température de réaction entre 0 et 5°. On poursuit l'agitation pendant encore 5 heures. Puis on ajoute 25 2,5 ml d'eau, 2,0 ml de soude aqueuse (à 20 %) et encore 9 ml d'eau. On sépare par filtration les sels minéraux précipités et on chasse le solvant dans un évaporateur rotatif. On dissout l'huile résultante dans une petite quantité de benzène et on la garde au réfrigérateur. On sépare par filtration le 4,6-30 dichloroquinoléine-3-méthanol cristallisé et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle ; rendement : 12,5 g (55 %) ; p.f. 182°. c) 3-Chlorométhyl-4,6-dichloroquinoléine On ajoute par fractions 11,4 g (0,05 mole) de 4,6-35 dichloroquinoléine-3-méthanol à 150 ml de chlorure de thionyle. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante. Puis on filtre la solution et on élimine dans un évaporateur rotatif l'excès de chlorure de 2439781 14 thionyle. On triture le résidu avec de l'eau, on le filtre, on le lave de nouveau à l'eau et on le sèche dans un dessicateur sur de l'anhydride phosphorique pour obtenir la 3-chloro-raéthyl-4,6-dichloroquinoléine ; rendement : 11,5 g (93,5 %) ; 5 p.f. 102-105°. La recristaliisation dans le cyclohexane ne modifie pas le point de fusion. d) 4,6-Dichloro-3-[[1-(2,4-dichlorophënyl)-2-(IH-imidazol-l-yl) éthoxyIméthyl]quinoleine, 10 chlorhydrate (1:1) Dans un ballon à trois cols, équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube d'admission de gaz, on introduit 14,8 g (0,37 mole) de soude et 25 ml d'eau. Tout en faisant passer de l'azote dans le ballon, on refroidit la 15 solution a 45° puis on ajoute 3,85 g (0,015 mole) de l-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-imidazol-l-yl)êthanol [préparé selon J. Ked„ Chem., Vol. 12, 784 (1969)], 0,25 g de chlorure.de benzyltriméthylammonium et 25 ml de tétrahydrofuranne. A ce mélange, que l'on réchauffe à 50°, on ajoute à l'aide d'une 20 ampoule à robinet préchauffée, en 3 minutes, une solution de 3,6 g (0,015 mole) de 3-chlorométhyl-4,6-dichloroquinoléine. On agite énergiquement le mélange pendant 3 heures à 60° en utilisant un bain-marie. Puis on transfère le mélange encore chaud dans une ampoule à décanter, on extrait la couche 25 inférieure de soude aqueuse avec 10 ml de tétrahydrofuranne. On sèche au moyen de sulfate de sodium les couches tétra-hydrofuranniques réunies, et après avoir chassé le solvant, on extrait à l'éther l'huile résiduelle, on la traite avec du charbon et on la filtre. A la solution de base libre on ajoute 30 goutte à goutte de l'acide chlorhydrique éthérê. On sépare par -filtration le chlorhydrate de 4,6-dichloro-3-[[l-(2,4-dichlorophényl-2-(IH-imidazol-l-yl)éthoxyIméthyl]quinoleine .qui a précipité, on le sèche dans un dessicateur à vide et on le recristallise dans l'éthanol absolu ; rendement : 1,9 g 35 (25 %) ; p.f. 148-150°. EXEMPLE 45 4,7-Dichloro-3-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(IH-imidazol-l-yl)-éthoxyIméthyl]quinoléine, chlorhydrate (1;2) 2439781 15 a) Ester éthylique d'acide 4,7-dichloroquinoléine-3-carboxylique On met au reflux pendant 4,5 heures un mélange de 30 g (0,12 mole) d'ester éthylique d'acide 7-chloro-4-hydroxy-5 quinoléine-3-carboxylique (p.f. 299-301°) et de 250 ml d'oxy-chlorure de phosphore. Après avoir éliminé l'excès d'oxy-chlorure de phosphore, on triture le résidu avec de l'eau et on le dissout dans de l'éther. On lave la solution ëthérée avec du carbonate de sodium aqueux (à 5 %) et avec de l'eau, 10 on la sèche avec du sulfate de sodium et on chasse le solvant. On triture avec de l'éther de pétrole (40-60°) l'ester éthylique d'acide 4,7-dichloroquinoléine-3-carboxylique résiduel, on le filtre et on le sèche ; rendement : 22 g (68 %) p.f.- 81-82°. 15 b) 4,7-Dichloroquinoléine-3-méthanol Suivant le mode opératoire de l'Exemple lb, 21 g (0,08 mole) d'ester éthylique d'acide 4,7-dichloroquinoléine-3-carboxylique dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 1,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium donnent 8,4 g 20 (46 %) de 4,7-dichloroquinoléine-3-méthanol, p.f. 144-145° (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle). c) 3-Chlorométhyl-4,7-dichloroquinoléine Oii fait réagir, selon le mode opératoire de l'Exemple le, 8 g (0,035 mole) de 4,7-dichloroquinoléine-3-25 méthanol et 100 ml de chlorure de thionyle, pour obtenir 7.1 g (82,5 %) de 3-chlorométhyl-4,7-dichloroquinoléine, p.f. 106-107° . d) 4,7-dichloro-3-[[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-l-yl)éthoxy]roéthyl]quinoléine, 30 chlorhydrate (1î2) On agite pendant 4,5 heures à la température ambiante 5.2 g "(0,02 mole) de 1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazol-1-yl)éthanol dissous dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 0,8 g d'hydrure de sodium (dispersion à 55-60 % dans de 35 l'huile minérale). Une fois que la formation du sel de sodium est complète, on ajoute 4,9 g (0,02 mole) de 3-chloromëthyl-4,7-dichloroquinoléine dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on agite le mélange à 50-60° (température du 2439781 16 bain) pendant 4 heures. On chasse le tétrahydrofuranne/ on traite le résidu avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave avec de l'eau la couche "éthérêe et on la sèche avec du sulfate de sodium. L'addition d'acide chlorhydrique éthéré 5 à la solution de la base dans l'éther fait précipiter le chlorhydrate. Pour purifier le chlorhydrate, on le transforme en base libre et on l'extrait à nouveau puis on le traite par de 1'acide chlorhydrique éthéré. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 2,1 g (20 %) de 4,7-dichloro-3-[[1-10 (2,4-dichlorophényl)-2-(IH-imidazol-l-yl)éthoxyIméthyl]- quinoléine sous la forme de son chlorhydrate (1:2) ; p.f. 148-149°. On obtient les produits supplémentaires suivants de formule D par le mode opératoire de l'Exemple 44 en faisant 15 réagir le 1-phény1-2-(IH-imidazol-l-yl)éthanol, éventuellement substitué, de formule E, avec la 3-chlorométhylquinoléine, éventuellement substituée-, de formule F. Les substituants s'appliquent aux formules respectives. 2439781 17 N-CH -CH-OH N —/ 2 | R ' e 10 R- v/wr oToT R8' Y7 T2 CH2"X R R f çh - ch2- m' Exemple 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 r^ sf h h H H CH3 h h C h 2 5 h 2-Cl 4-Cl C2H5 C2H5 H 4-Cl C2H5 CH3 H 3-Br Vs CH3 2-Br 4-Br C2H5 H 3-Br 4-Br C2H5 H ' h 4-Cl C2H5 H h 2-Cl -oh CH3 2-CH3 4-CH3 v 8 R_ 9 R_ H H H -OH -OH H -OC H 2 5 -CH 3 H -°CH3 CH3 H Br H H H H H Br H H H CfI3 -OCH, Cl C2H5 -OH -«y's H H r_ H H H H h h h h h -CH. 10 ro JN IN VO -M CO i Exemple i £ R_ f> • R 56 C2H5 C3H7 h 4-OCH3 57 C2H5 h h 2-OCH3 58 c h h h 3-Cl , 3 7 ! 59 H H 2-Cl 4-Cl 60 ch3 CH3 h 4-Cl 61 H H H H 62 Cl H 2-Cl 4-Cl 63 Cl ch3 3-Cl 4-Cl 64 C2H5 -OH H 4-Cl 65 c H CH. 2-Cl 4-Cl 2 5 3 66 H -SCH •a H 4-Cl 67 H •3 CH3 h 4-Cl 68 CH3 h 4-Cl' 69 -se h H 2-Cl 4-Cl 70 £ 3 C H h H 4-Br 2 5 71 h H 2-Cl 4-Cl R Cl Cl -OH Cl H Cl Cl Cl Cl !! Cl Cl Br Cl H -SCH. R_ H C6H5 H H H H H H H H H H H H -SCH R H H H Cl H H H H H H C2H5 H H H H H 10 R_ h h h -oh h h h h h Cl h CH3 (I h h h ro CM VO -vl CO Exemple R* R" R £_ 72 "oc2H5 CH3 H 4"C1 73 CH H H , 4-SC! 3 74 c2h5 H H 4-Cl 75 C2H5 H 3-OH 5-OH 76 c CH. H 4-Cl 2 5 3 77 H H 2-Cl 4-Cl 78 C_H_ H 2-Cl 4-Cl 2 5 79 C„Hc H H 4-Cl 2 ■> Cl H H H -SCH H ' H •' H I . H H H -OH H I! H -OC H_ H H H 4 9 -OC H H H H 3 7 H H H -SCH3 Cl CH3 C|I3 -OH ro CM VO n 00 2439781 21 REVENDICATIONS 1. Composés de formules : /-=~n 2 ch2-o-çh-ch2-n ^ j 10 (I) et 15 /V /^r-N :h^-o-ch-ch--n (ii) 20 dans lesquelles R à R1^ sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 25 2. Composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel et R^ sont chacun un atome d'halogène. 3. Composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel R5 et R sont chacun un atome d'halogène. 4. Composé selon la revendication 2, dans lequel 30 chaque atome d'halogène est un atome de chlore. 5. Composé selon la revendication 3, dans lequel chaque atome d'halogène est un atome de chlore. 6. Composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel R1 à R^ sont chacun un atome d'hydrogène, un 35 radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène. 7. Composé de formule I selon la revendication 1, 13 2 '■>"îââTrs- leepçtel : R et R sont chacun un atome d'hydrogène ; R et 2439781 22 4 5 R sont chacun un atome d'halogene ; R est un atome d'halogène en position 2 ; et R^ est un atome d'halogène en position 4, ainsi que ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 5 8. Composé de formule I selon la revendication 1, 13 2 dans lequel R et R sont chacun un atome d'hydrogène, R et 4 5 R sont chacun un atome de chlore, R est un atome de chlore en position 2 et R^ est un atome de chlore en position 4. 9. Composé de formule I selon la revendication 1, 10 dans lequel : R"*" est le radical méthyle ; R^ et R^ sont chacun 3 5 un atome de chlore ; R est un atome d'hydrogène ; R est un 6 atome de chlore en position 2 ; et R est un atome de chlore en position 4, ainsi que ses sels d'addition d'acides. 15 10. Le chlorhydrate du composé selon la revendication 8. 11. Composé de formule II selon la revendication 1, 8 dans lequel R est un atome d'halogène. 12. Composé de formule' II selon la revendication 1, 9 20 dans lequel R est un atome d'halogène. 13. Composé de formule II selon la revendication 1, dans lequel R"* et R^ sont chacun un atome d'halogène. 14. Composé selon la revendication 13, dans lequel chaque atome d'halogène est un atome de chlore. 25 15. Composé de formule II selon la revendication 1, 5 c dans lequel R est un atome de chlore en position 2 et R° est un atome de chlore en position 4. 16. Composé de formule II selon la revendication 1, dans lequel R1 à R1^ sont chacun un atome d'hydrogène ou 30 d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur en C^-C^. 17. Composé de formule II selon la revendication 1, dans lequel R1 à R"1" sont chacun, un atome d'hydrogène ou •d'halogène. 18. Composé de formule II selon la revendication 1, 35 dans lequel : R1, R^ et R1^1 sont chacun un atome d'hydrogène ; 2 5 6 et R , R et R sont chacun un atome d'halogène, ainsi que ses sels d'addition d'acides. 19. Composé de formule II selon la revendication 1, 2439781 23 1 7 8 10 dans lequel : R , R , R et R sont chacun un atome 2 9 5 d'hydrogène ; R et R sont chacun un atome de chlore ; R est 6 un atome de chlore en position 2 ; et R est un atome de chlore en position 4. 5 20. Composé de formule II selon la revendication 1, 1 7 9 10 , dans lequel : R , R , R et R sont chacun un atome 2 8 5 d'hydrogène ; R et R sont chacun un atome de chlore ; R est un atome de chlore en position 2 ; et R^ est un atome de chlore en position 4. 10 21. Composé de formule : 15 20 dans laquelle R1 â R^ sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, ainsi que ses sels d'addition d'acides. 22. Composé de formule : 25 /=r-N 30 CH_-0-CH-CHo—N *2 ~ 7" 2 "y— | Jâ" r- r dans laquelle R1, R^, R^, R^, R^, R®, R^ et R1^ sont chacun 35 un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, ainsi que ses sels d'addition d'acide. 2439781 24 23. Procédé de préparation d'un composé de formule : 10 dans laquelle R*1 à R^ sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, ainsi que de ses sels d'addition d'acides, 15 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : N =\ N-CH2~CH—OH 20 5 6 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus avec un composé de formule : 25 30 dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence 12 3 4 le chlore, le brome ou l'iode, et R- , R , R et R ont la même •signification que ci-dessus. 24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé 2 4 35 en ce que R et R sont chacun un atome d'halogène. 25. Procédé selon la revendication 23, caractérisé 5 6 en ce que R et R sont chacun un atome d'halogène. 26. Procédé selon la revendication 24, caractérisé 2439781 25 en ce que chaque atome d'halogène est un atome de chlore. 27. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que chaque atome d'halogène est un atome de chlore. 28. Procédé selon la revendication 23, caractérisé 5 en ce que R1 à R^ sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 3 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène. 29. Procédé selon la revendication 23, permettant 1 3 de préparer les composés dans lesquels : R et R sont chacun 2 4 10 un atome d'hydrogène,;.R et R sont chacun un atome 5 6 d'halogène ; R est un atome d'halogène en position 2 ; et R est un atome d'halogène en position 4, ainsi que leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 30. Procédé selon la revendication 23, permettant 1 3 15 de préparer les composés dans lesquels R et R sont chacun un 2 4 atome d'hydrogène, R et R sont chacun un atome de chlore, 5 6 R est un atome de chlore en position 2 et R est un atome de chlore en position 4.* 31. Procédé selon la revendication 23, permettant 20 de préparer les composés dans lesquels : R* est le radical 2 4 3 méthyle ; R et R sont chacun un atome de chlore ; R est un 5 atome d'hydrogène ; R est un atome de chlore en position 2 ; et R® est un atome de chlore en position 4, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 25 32. Le chlorhydrate des composés obtenus par le procédé selon la revendication 30. 33. Procédé de préparation d'un composé de formule : RIO dans laquelle R1", R^, R~*, R^, R^, R^, et R1^ sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy 2439781 26 inférieur ou alkylthio inférieur, un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, ainsi que de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : o I \j-CH--CH-OH 10 5 6 dans laquelle R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de formule : 15 20 dans laquelle X"représente un atome d'halogène, de préférence 1 2 7 8 9 10 le chlore, le brome ou l'iode, et R , R , E , R , E. et R ont la même signification que ci-dessus. 34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé g 25 en ce que R est un atome d'halogène. 35. Procédé selon la revendication 33, caractérisé 9 en ce que R est un atome d'halogène. 36. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que R"* et R® sont chacun un atome d'halogène. 30 37. Procédé selon la revendication 36, caractérisé en ce que chaque atome d'halogène est un atome de chlore. 38. Procédé selon la revendication 33, caractérisé 5 6 en ce que R est un atome de chlore en position 2, et R un atome de chlore en position 4. 35 39. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce que R^ àR1" sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur en C^-C^. 40. Procédé selon la revendication 33, caractérisé 2439781 27 en ce que R1 à R1^ sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène. 41. Procédé selon la revendication 33, permettant de préparer les composés dans lesquels R1, R^ et R1^ sont 2 5 6 5 chacun un atome d'hydrogène et R , R et R sont chacun un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 42. Procédé selon la revendication 33, caractérisé 17 8 10 en ce que R , R , R et R sont chacun un atome d'hydrogène, 2 9 5 R et R sont chacun un atome de chlore, R est un atome de 10 chlore en position 2, et R^ est un atome de chlore en position 4. 43. Procédé selon la revendication 33, caractérisé 17 9 10 en ce que R , R , R et R sont chacun un atome d'hydrogène, 2 8 5 R et R sont chacun un atome de chlore, R est un atome de 15 chlore en position 2, et R® est un atome de chlore en position 4. 44. Composition à action thérapeutique, en particulier à action antifongique et antibactérienne, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon 20 l'une quelconque des revendications 1 à 22.