FR 2427328 A1 19791228 FR 7913611 A 19790529 1 2427328 La présente invention concerne de nouvelles substances chimiques qui sont des éthers diphényliques et leur préparation, des formules médicamenteuses contenant ces substances, leur préparation et leur emploi dans le traitement d'infec-5 tions de mammifères par les trëmadodes ou douves du foie. Les animaux sont infectés par la douve du foie en mangeant des fourages contaminés par des formes enkystées de cercaires, stade intermédiaire du cycle de vie de la douve. Les cercaires sortent des kystes dans l'intestin 10 de l'animal hôte, elles traversent la paroi intestinale et arrivent au foie. A ce stade elles sont microscopiques, mais elles se développent en se déplaçant autour du parenchyme hépatique, ce qui entraîne de fortes destructions àes tissus hépatiques et peut faire apparaître le syndrome de distomatose aiguë, condui-15 sant ordinairement à la mort de l'animal dans le cas d'infections massives. Si l'animal survit, les douves peuvent atteindre les conduits .'biliaires où ils deviennent des vers adultes, et une infection massive des conduits biliaires donne lieu au syndrome de distomatose chronique qui est une infection très débilitante 20 de l'animal hôte. La plupart des remèdes connus jusqu'ici contre la douve du foie ne détruisent que les vers adultes ou semi- adultes, mais les vers immatures résistent à ces remèdes. Néanmoins, les composés qui sont décrits dans le brevet britannique N° 1 380 882 se montrent efficaces contre les infections 25 de mammifères par les trématodes du foie, et ils sont particulièrement actifs contre les infections de vers immatures du genre Fasciola spp. Or la présente Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés de formule I ci-dessous sont efficaces pour 30 combattre les infections de mammifères par les douves du foie : R 35 2 2427328 Dans cette formule : R peut être un groupe amino, ou monoalcanoylamino ou dialcanoylamino en à ; l'hydrogène, un alkyle en à C^, un alcényle en C2 à Cg ou un halogène ; R1 2 R 1'hydrogéné, un alkyle en C1 a C. ou un groupe 8 9 8 NR R R étant un alkyle en C^-C^, un hydroxy-alkyle en C^-C^, un aryle en Cg à ClQ ou un cycloalkyle en à Cg, et l'hydrogène ou un 10 radical tel que R8 ; X représente S, SO ou SC>2 ; et n est le nombre 0, 1, 2 ou 3. Comme sous-groupe des composés de formule I 8 9 peuvent être mentionnés ceux dans lesquels R ou R est un groupe 15 phényle. Les composés de formule I peuvent naturelr lement former des sels d'addition avec les acides, et à moins d'indication contraire dans le présent mémoire descriptif, lors-qu'il sera question de composés de formule I, il s'agira aussi 20 bien de leurs sels d.'.addition d'acides. Des composés de formule I ayant des propriétés anthelminthiques particulièrement intéressantes sont ceux dans lesquels : R est un groupe monoalcanoylamino en C0 ou C_, 1 £6 25 - R est l'hydrogène ; 2 R un alkyle en ou C2 ; X représente SO^ ; et n est le nombre 0 ou 1. Les présents composés peuvent être prépa-30 rés par des méthodes bien connues pour la synthèse de substance ayant une structure chimique analogue, les voies de synthèse particulières pouvant être appliquées dépendant de la structure du composé particulier que l'on veut obtenir et variant avec les groupes fonctionnels réactifs de chaque composé. 35 Pour obtenir des composés de formule I dans lesquels R est un groupe amino on peut réduire un composé de formule II 3 2427328 (CH2)n X R (II) m m étant le nombre 1 ou 2 et si m = 1, R est un groupe nitro 4 ou nitroso, tandis que si m = 2, R est un groupe azoïque ou 10 azoxy. Cette réduction peut se faire commodément par les méthodes bien connues, par exemple réaction avec l'hydrogène en présence d'un métal ou autre catalyseur d'hydrogénation et d'un solvant tel qu'un acide aqueux, l'éthanol ou 15 l'acide acétique ; avec un métal et un acide aqueux, par exemple du fer en poudre et de l'acide chlorhydrique dilué, aqueux ou éthanolique ; ou encore au moyen d'agents réducteurs comme le chlorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique concentré, de l'hydroxyde ferreux en suspension dans une solu-20 tion aqueuse ou éthanolique d'ammoniac, du fer en poudre dans de l'acide acétique cristallisable, un dithionite aqueux ou d'autres réactifs connus pour réduire les groupes nitro et nitroso en groupes amino. La réduction peut être conduite en présence 25 d'agents d'acylation tels qu'ils seront décrits ci-après, de manière à obtenir des composés de formule I dans lesquels R est un groupe mono- ou di-alcanoylamino, sans isoler l'aminé correspondante. La préparation des composés de formule II 4 30 dans lesqud.s R est un groupe nitro ou nitroso consiste à faire réagir un composé de formule III 35 (III) 4 2427328 4 1 dans laquelle R est un groupe nitro ou nitroso et Z un atome ou un groupe devant s'éliminer, qui peut être un halogène ou bien un groupe nitro ou alcane-, arène- ou alkylarène-sulfonyloxy, avec un composé de formule IV QO — 10 R1 Q étant un atome de métal alcalin ou alcalinoterreux ou le radical ammonium. La réaction peut se faire avantageusement par les méthodes connues, par exemple dans un solvant polaire inerte approprié et à une température convenable. 15 Les composés de formule I dans lesquels R est un groupe amino peuvent être aussi préparés par déprotection du composé amino protégé correspondant, par exemple d'un composé acylé de formule I dans lequel R est un groupe mono- ou di-alcanoyamino en à C4 (ou d'un composé arylamino comparable 20 tel qu'un benzamide). Cette réaction peut être effectuée par hydrolyse en milieu acide, par exemple par chauffage au reflux avec de l'acide chlorhydrique aqueux ou éthanolique, ou bien par hydrolyse alcaline, par exemple avec une solution éthanolique ou aqueuse d'hydroxyde de sodium. La protection du 25 groupe amino sous forme de dérivés arylidiniques (bases de Schiff) permet une élimination particulièrement facile du groupe arylidinique pour obtenir 1'aminé avec un acide aqueux. Des méthodes appropriées pour préparer des composés de formule I dans lesquels R est un groupe mono-30 alcanoylamino ou dialcanoylamino consistent à acyler un composé de formule I dans lequel R est un groupe amino, acylation qui peut être exécutée par des méthodes ordinaires, par exemple réaction avec l'anhydride ou l'halogénure d'acide voulu dans un solvant polaire inerte approprié à une température convenable. 35 Des méthodes appropriées pour obtenir les composés de formule I dans lesquels X est un groupe sulfoxyde (sulfinone) ou sulfone, R un groupe mono- ou di-alcanoylamino 2 et R un alkyle en comPrennent l'oxydation d'un composé de formule V 5 2427328 (CH2)nS R (V) 5 3 R étant un alkyle en à et R un groupe mono- ou di-alcanoylamino, oxydation qui peut également se faire par les techniques connues. Des agents oxydants utilisables sont par 10 exemples le peroxyde d.'hydrogène dans de l'acide acétique, des acides peroxycarboxyliques, un periodate ou un permanganate de métal alcalin et l'ozone, et les conditions réactionnelles varient avec le réactif choisi, la température et le solvant employés, mais le choix correct permettra d'avoir une oxydation 15 seulement partielle ou au contraire totale, pour obtenir respectivement le sulfoxyde ou la sulfone. On peut encore préparer les composés de formule I dans lesquels X est un groupe sulfone à partir des composés correspondants dans lesquels X est un groupe sulfoxyde, 20 les méthodes comprenant celles que l'on vient d'indiquer pour l'oxydation des sulfures. Pour préparer des composés de formule I dans lesquels n = l, 2 ou 3, X est un atome .de soufre ou un 2 groupe sulfone, R un groupe mono- ou di- alcanoylamino et R 25 un alkyle en C^-C^, on peut faire réagir un composé de formule VI 30 (CH,)n G 2 n (VI) 35 avec un composé de formule VII : ZR 1 3 formules dans lesquelles R et R ont les significations précédemment données, n est le nombre 1, 2 ou 3, parmi G et Z, l'un est 11anion sulfure ou suifonyle et 1'autre un groupe qui s1éli- g mine tel que précédemment défini, et R est un alkyle en C1~C4» cette réaction pouvant se faire par des méthodes connues en 6 2427328 présence d'un solvant polaire inerte approprié et à une température convenable. Les composés de formule I peuvent être employés pour le traitement d'infections de mammifères causées 5 par les douves du foie, par exemple F.hepatica chez des ruminants comme la brebis, le gros bétail, la chèvre et le buffle, ainsi que chez le porc et le cheval, et F.gigantica chez des ruminants comme la brebis et le gros bétail, et ils sont de préférence admonistrés par la voie orale à une dose de 10 à 10 250 mg/kg, de préférence de 30 à 150 mg/kg. Les présents composés peuvent être donnés à l'état de substances chimiques pures, mais de préférence dans des formules pharmaceutiques avec un ou plusieurs véhfcules inertes d'usage courant en pharmacie, formulesdans lesquelles 15 la proportion de l'ingrédient actif peut varier suivant un ou plusieurs facteurs mais peut être de 0,0001 à 95 % en poids, les formules préférées étant celles pour l'administration orale et contenant de 5 à 95 % en poids du corps actif. S'ils sont donnés à l'état de substances chimiques pures, les composés de 20 formule I sont de préférence sous la forme d'une poudre. On entend par véhicule inerte un véhicule acceptable pour des usages pharmaceutiques, pouvant être donné sans inconvénients à l'hôte de l'infection. La présentation d'un ingrédient actif 25 (composé de formule I) dans une formule pharmaceutique peut prendre la forme d'unités de prise séparées telles que comprimés, capsules ou cachets, contenant une quantité donnée du corps actif, de poudres ou granules ou bien d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou non-aqueux ou dans une émulsion 30 eau-dans-1'huile. L'ingrédient actif peut être aussi présenté sous forme de bols,électuaires ou pâtes, dans la nourriture de l'animal ou dans un supplément pour aliments, ou encore en pastilles où dans des blocs de sel ou blocs à lécher qui conviennent particulièrement bien pour de gros animaux comme la brebis et 35 le gros bétail. Les formules peuvent être préparées par toutes les méthodes de la pharmacie galénique qui consistent toutes à associer par mélange l'ingrédient actif avec le véhicule formé d'une ou de plusieurs matières auxiliaires. Les formules sont 7 2427321 en général obtenues par mélange intime et homogène du corps ■actif avec des véhicules liquides ou des véhicules solides finement divisés ou les deux, puis, si cela est nécessaire, on donne au mélange la forme voulue. Les formules contiennent 5 une ou plusieurs des matières auxiliaires usuelles que l'on emploie pour préparer des formules antherminthiques, et qui comprennent des diluants solides ou liquides (par exemple lactose, saccharose, glucose, amidons, phosphate dicalcique ou tricalcique pour des comprimés, granules, poudres dispersables 10 ou mouillables, cachets ou capsules ;huiles d'arachide, d'olive , ou bien oléate d'éthyle pour des capsules molles ; et eau ou une huile végétale pour des pâtes, émulsions ou suspensions aqueuses ou non-aqueuses) ; des liants (par exemple amidon, sucre, glucose, méthyl cellulose, gomme arabique, carragheen ou 15 gélatine pour des granules ou comprimés) ; des agents surfactifs (par exemple lauryl-sulfate de sodium, cêtrimide ou monolaurate de polyoxyéthylène sorbitanne pour des comprimés, poudres et granules, sel sodique d'un acide alkylnaphtalène-sulfonique, monooléate de sorbitanne, alcool céto-stëarylique ou un produit 20 de condensation émulsionnant de nonylphénol. et d'oxyde éthylène pour des pâtes et poudres mouillables); des agents lubrifiants (par exemple paraffine liquide, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou polyéthylêne glycol pour des comprimés) ; des agents dispersants (par exemple sel disodique d'un produit de 25 condensation d'acide naphtalène-sulfonique et de formaldëhyde ou lignine-suifonate de calcium pour des poudres mouillables, pâtes et suspensions) ; des agents gélifiants (par exemple argiles colloïdales, ester sulfurique d'un polysaccharide pour des suspensions aqueuses) ; agents de mise en suspension et 30 épaississants (par exemple gomme adraganthe, gomme de xanthane, alginates, polyvinyl pyrrolidone, carboxymëthylcellulose sodique et hydroxyéthylcellulose pour des suspensions aqueuses, des pâtes à bases aqueuses ou des poudres mouillables) ; ainsi que des humectants (par exemple glycérol pour des pâtes à bases 35 aqueuses) ; et autres ingrédients auxiliaires acceptables pour des usages thérapeutiques tels qu'agents de conservation, tampons et antioxydants, toutes matières connues comme véhicules dans de telles formules. 8 2427328 On peut préparer des comprimés par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. On peut par exemple comprimer dans une machine 1*ingrédient actif en poudre ou granules, éventuellement mélangé 5 avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent surfao-tif eu dispersant, et on peut faire des comprimés moulés par moulage dans une machine d'un mélange d'une poudre du corps actif humidifiée avec un diluant liquide inerte. Un comprimé pourra avantageusement contenir de 0,5 â 4 g d'ingrédient 10 actif. On peut préparer des granules par la technique de granulation au mouillé constistant à humidifier 1'ingrédient actif en poudre avec un liant dans un liquide inerte puis à sécher,- ou bien par la technique de prëcompression. Les 15 granules peuvent être administrés aux animaux dans un véhicule liquide inerte, dans des cachets ou capsules de gélatine dure ou molle, de préférence avec un diluant liquide ou un diluant solide pulvérulent, ôu encore en suspension aqueuse ou dans une base huileuse. Pour une potion ou une suspension, il est préférable 20 d'ajouter d'autres ingrédients auxiliaires, par exemple un agent dispersant. On peut obtenir une poudre dispersable ou mouillable par mélange de l'ingrédient actif finement divisé avec un agent mouillant, puis donner la poudre à.1'animal en suspen-25 sion ou en dispersion dans de l'eau, éventuellement avec un agent dispersant, de mise en suspension ou épaississant, et ces formules contiendront de préférence de 15 à 85 % en poids de l'ingrédient actif. On peut formuler une pâte dans un diluant 30 liquide dans lequel le corps actif peut être mis en suspension, avec éventuellement un épaississant, un agent mouillant et un agent humectant si le diluant liquide est de l'eau. Si l'on veut une pâte en êmulsion (huile ou eau externe),on peut ajouter un ou plusieurs agents surfactifs. .Ces formules en pâtes peuvent 35 comprendre 25 à 80 % en poids de l'ingrédient actif, mais dans la partie inférieure de cette gamme de concentrations, il faut ajouter une quantité suffisante d'un épaississant pour avoir la consistance voulue. 9 2427328 Les suspensions de l'ingrédient actif dans un véhicule liquide inerte sont semblables aux pâtes mais simplement elles sont plus fluides. Elles peuvent être formulées avec de l'eau ou un autre diluant inerte comme véhicule liquide, 5 associé à un agent dispersant ou mouillant, et on peut aussi leur ajouter d'autres matières, par exemple des agents épaississants, gélifiants et de mise en suspension. Dans ces formules, la gamme des concentrations de l'ingrédient actif peut être large, mais naturellement une concentration très élevée entraîne une forte 10 viscosité et alors il s'agira plutôt d'une pâte que d'une suspension. Compte-tenu des autres matières, la teneur en ingrédient actif de ces formules peut être de 5 à 50 % en poids. Dans les compléments ou suppléments pour aliments, l'ingrédient actif peut en général représenter de 15 fortes proportions par rapport aux ingrédients auxiliaires, et les suppléments peuvent être ajoutés directement à la nourriture des animaux ou après mélange ou dilution. Des exemples d'ingrédients auxiliaires pour de telles formules sont des véhicules solides pouvant être pris par la voie orale comme les farines 20 de mais, de soja ou de déchets de blé, 1'attapulgite, des matières végétales comestibles et des résidus de fermentation. L'ingrédient actif est en général incorporé à un ou plusieurs des ingrédients auxiliaires dans lesquels il est intimement et uniformément dispersé par broyage, culbutage ou agitation 25 avec un appareil approprié. Les formules contenant 1 à 90 % en poids du corps actif conviennent particulièrement bien pour être ajoutées â la nourriture en donnant la concentration voulue pour combattre efficacement les infections avec les rations des animaux. 30 Les composés de formule I peuvent être administrés seuls, comme unique traitement contre les infections par la douve du foie, ou bien associés avec d'autres substances pouvant compléter ou accroître leur activité. Ces autres substances supplémentaires peuvent être données en même temps mais en 35 une dose séparée, ou bien dans une formule avec un composé de formule I, et elles peuvent comprendre d'autres anthelminthiques actifs contre d'autres parasites, par exemple des cestodes comme le ténia ou des nématodes. Elles comprennent la phénothiazine ; dès dérivés de la pipérazine, par exemple le citrate, l'adipate 10 2427328 et le phosphate ; des organo-phosphorés tels que par exemple le 0,0-di-(2-chloroéthyl)0-(3-chloro-4-méthylcoumarine-7-yl) phosphate (Haloxon), le 4-t-butyl-2-chlorophényl N-méthyl-Q-méthylphosphoramidate (Ruelene, nom de marque), le 0,0-diéthyl-5 O-(3-chloro-4-méthyl-7-coumarinyl)phosphorothioate (Coumaphos) , le 0,0-dléthyl-O-naphtaloximide-phosphate (Naphtalophos) et le O,O-diméthy1-2,2,2-trichloro-l-hydroxyéthylphosphonate (Trichlor fon) ; des anthelminttiques benzimidazoliques comprenant le 2-(4-thiazolyl)benzimidazole (Thiabendazole), le 5-n-buty- 10 benzimidazole-2-carbamate de méthyle (Parbendazole) et le 2-(4-thiazolyl)benzimidazole-5-carbamate d'isopropyle CCambendazole) des ammoniums quaternaires anthelminthiques comprenant des sels de N-benzyl-N,N-diméthyl-N-(2-phénoxyéthyl)ammonium comme le 3-hydroxy-2-naphtoate et 1 ' embonate (sels de Béphëniun), des 15 N,N-dialkyl-4-alcoxy-^-naphtamidines anthelminthiques comprenant la N,N-dibutyl-4-hyxyloxy-t*v-naphtamidine (Bunamidine) ; des sels de di- et 1-2,3,5,6-térahydro-6-phénylimidazo(2,1-b) thiazoles (Tétramisole et Lévamisole) ; le tartrate de trans-1-méthyl-2-(2-(2-thiênyl)vinyl)1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine 20 (tartrate de Pyrantel) le tartrate de cis-l,4,5,6-tétrahydro-l-méthyl-2-(2-(3-méthyl-2-thiényl)vinyl)pyrimidine (tartrate de Morantel) ; des benzanilidœ polyhalogénés anthelminHiques comprenant le 3,3*,5,5',6-pentachloro-2,21-dihydroxybenzanilide (Oxyclozanide), le 2-acétoxy-4'-chloro-3,5Tdi-iodobenzanilide 25 (Clioxanide), le 3,4',5-tribromosalicylanilide (Tribromsalan), le 3,5-diiodo-31-chloro-41-(£-chlorophénoxy)salicylanilide (Rafoxanide) et le 4',5-dibromo-2-hydroxy-benzanilide ; le 2,2*-dihydroxy-3,3'-dinitro-5y 5'-dichlorobiphënyle (Ménichlo-pholan) ; le 2,2'-dihydroxy-3,3",5,5*,6,6'-hexa-chlorodiphény 1-30 méthane (Hexachlorophene) ; le 1,4-bis-(trichlorométhyl)benzène (Héyol) ; le 3-iodo-4-hydroxy-5-nitrobenzonitrile (Nitroxynil) ; et le 5-chloro-N-(2-chloro-4 *-nitrophényl)salicylamide (Niclo-samide). Une association particulièrement préfé-35 rable comprend un composé de formule I avec de 1'oxyclozanide, de préférence dans les proportions respectives de 40 à 100 mg/kg et de 2,5 à 15 mg/kg. L'oxyclozanide est en effet très efficace contre les douves du foie adultes, et associé avec un composé de 11 2427328 formule I, il complète l'activité de celui-ci. On voit ainsi que la présente invention comprend notamment : (a) les composés de formule I ? 5 (b) la préparation de ces composés ; (c) des formulés vétérinaires comprenant ces composés avec un véhicule approprié ; (d) la préparation de ces formules et (e) l'emploi de ces composés et formules pour le traitement 10 d'infections de mammifères par les douves du foie, par administration aux animaux. Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de cette invention,sont donnés pour décrire celle-ci plus en détail. 15 EXEMPLE 1 : Préparation de la 4- (4-propanamidophénoxy) phényl méthyl sulfone. On dissout 10 g de 4-/(4-méthylthio)phénox^;7 aniline dans 100 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 15 ml d'anhydride 20 propanoïque tout en agitant, à la température ordinaire, ce qui forme aussitôt des cristaux. Après 5 minutes environ on chauffe au bain-marie, on ajoute de l'eau jusqu'à début de trouble et par refroidissement il se forme de petites plaquettes. On garde le mélange pendant une nuit à 4°C puis on filtre , ce qui donne 25 le produit sous forme de plaquettes d'un blanc sale que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau environ 70:30 en volumes. Une partie des cristaux ainsi obtenue et séchée pour l'analyse à 100°C sous 0,01 mm pendant une nuit. Calculé pour : C gH N02S : C 66,87 ; H 5,94 ; N 4,88 30 touvé C 66,59 ; H 5,95 ; N 4,67 (moyenne de deux analyses). Le produit ainsi obtenu, c'est-à-dire la 4-(4-méthylthiophénoxy)-N-propanoylaniline, fond à 145,7 -145,8°C. On met 6,7 g (0,0234 M) de ce produit dans 35 un ballon de 100 ml avec 100 ml de propanoïque à la température ordinaire. Il ne se dissout pas entièrement. On ajoute en une fois 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %, tout en agitant avec un agitateur magnétique, et on ajoute encore 100 ml de propanoïque. La solution devient alors claire, on l'agite pendant 15 minutes 40 et on la laisse reposer pendant une nuit à la température ordi 12 2427328 naire, c'est-à-dire aux environs de 25°C. On chauffe ensuite dans un bain d'eau à 45*0 + 5°C pendant une journée, puis on chauffe au bain-marie à une température intérieure à 95° pendant une nuit. A ce moment, un chromatogramme en couche mince 5 (sur gel de silice avec un mélange de benzène et d'acétone 8 : 1) et détection par l'ultraviolet montre une seule tache dont le Rf est d'environ 0,78. On ajoute alors de l'eau à la solution et on chauffe au bain-marie presque jusqu'à la formation d'un trouble, puis on filtre sur Filtrol 1, on ajoute de l'eau jusqu'à 10 début de trouble et on refroidit la solution, finalement à 4°C. Au bout de deux semaines on obtient des plaquettes fondant à 152,4 - 154,4°C, que l'on recristallise peur l'analyse dans un mélange éthanol-eau en les dissolvant dans de l'éthanol à 50 % en volume bouillant (environ 200 ml) et en ajoutant une quantité 15 supplémentaire de 300 ml d'eau après filtration. On obtient des plaquettes d'un blanc sale mais qui prennent une couleur pourpre au contact de l'air. On en sèche un échantillon pour analyse pendant une nuit à 100°C (0,01 mm). Calculé pour C^H^NSO^, masse moléculaire 319,38 : 20 C 60,17 H 5,37 N 4,39 Trouvé C 60,17 H 5,38 N 4,36. Après séchage à l'air le point de fusion du produit obtenu, c'est-à-dire de la 4-(4-propanamidophénoxy)phényl méthyl sulfone, est de 157,8 - 159°C. 25 EXEMPLE 2 : Préparation de la 4-(4-n-butanamidophénoxy) phényl méthyl sulfone. On la prépare suivant la méthode qui a été décrite dans l'exemple 1 ci-dessus, P.F. 134,3 - 134,9°C. 30 EXEMPLE 3 : 35 condenseur chemisé, 157,3 g de 4-allyloxyphényl méthyl sulfure dans 1200 ml de N,N-diméthylaniline, en ajoutant quelques petits morceaux d'un corps pour régulariser 1'ébullition, et en refroidissant -par un courant d'air. Après avoir poursuivi le reflux pendant une nuit, une chromatographie en couche mince montre 40 qu'il ne reste alors qu'une petite quantité de la matière de Préparation de la 4-(2-allyl-4-méthyl-thiophénoxy)aniline On chauffe au reflux sous azote, avec un 13 2427328 départ. On refroidit alors sous azote et on ajoute à un mélange de 1 litre d'acide chlorhydrique concentré et 1 litre de glace pilée, tout en agitant, puis on extrait avec du benzène et on lave l'extrait benzénique deux fois avec chaque fois 250 ml 5 d'acide chlorhydrique normal et une fois à l'eau. La solution benzénique est ensuite extraite avec 500 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis trois fois avec 500 ml de solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium, les solutions aqueuses sont réunies et acidifiées avec de l'acide 10 chlorhydrique et on ajoute un peu de glace pour maintenir le mélange au voisinage de la température ordinaire. Les solutions acides sont extraites à l'éther, l'extrait éthéré est séché sur sulfate de magnésium puis concentré, et la matière huileuse restante est placée dans un ballon à fond rond où elle est 15 distillée ; on recueille tout ce qui passe entre 176°C (26 mm) et 192°C (25 mm), la majeure partie passant de 183,5 à 187°C sous 23 mm. Calculé pour c1oHi2OS C 66,66 ; H 6,71 Trouvé C 66,55 ; H 6,83. 20 Le produit ainsi obtenu est le sulfure de 3-allyl-4-hydroxyphényle et de méthyle. On dissout 135,4 g de ce sulfure dans 600 ml de butanol tertiaire séché, sous azote, on ajoute 91 g (0,82 mole) de butylate tertiaire de potassium puis encore 200 ml de butanol 25 tertiaire et on agite le mélange, qui donne en 10 minutes une solution limpide jaunâtre.On ajoute en un mince filet, en 2 minutes environ, 118,3g (0,84 mole) de p-fluoronitrobenzène, à la température de réaction initiale d'environ 45°C et tout en agitant énergiquement en permanence. Après avoir agité pendant 30 une nuit la solution est encore alcaline, aussi on la chauffe au bain-marie au reflux pendant encore deux jours puis on laisse refroidir pendant une nuit. On sépare la matière solide par décantation, et 1'évaporation du liquide au bain-marie dans le vide d'une trompe à eau laisse une matière huileuse que l'on sou-35 met à un partage entre du benzène et trois fois 250 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. L'acidification de chaque couche aqueuse d'hydroxyde de sodium donne un peu de matière huileuse. La couche benzénique qui a été extraite avec la base est ensuite soumise une fois à une extraction avec environ 300 ml d'eau et séchée 14 2427328 pendant un court moment sur du sulfate de magnésium, puis la distillation du benzène laisse un résidu de matière.La matière solide initiale est de même soumise "a un partage entre de l'eau et du benzène puis la couche benzénique est extraite avec une 5 solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, ce qui donne par évaporation une quantité supplémentaire de matière huileuse non basique.En s*aidant d'un peu d'éthanol anhydre on fait passer les huiles neutres•réunies dans un ballon de distillation, on élimine les solvants dans le vide d'une trompe à eau puis on 10 distille l'huile restante en recueillant la matière qui passe entre 165°C (sous 95. microns) et 192°C (sous 105 microns), la * majeure partie passant à cette dernière température. L'huile ainsi obtenue est redistillée en-partie, en rejetant une tête passant entre 106°C (35 microns) et I69°C (38 microns), le rési-15 du restant dans le ballon se solidifiant mais ne pouvant être recristallisé. On le resoumet donc à une distillation en prenant tout ce qui passe entre 182°C et 194°C (42 microns), la majeure partie passant à 187 + 1°C (sous 42 microns) Analyse - : Calculé pour C^gH^j-NOgS ^ 20 C 63,76 ï H 5;02 ;N 4,65 Trouvé C 63,62 ; H 5,08 ;N 4,54. Le produit ainsi obtenu est le 4-/2-ally1-4-(méthylthio)phénox^7 nitrobenzène. On réduit en composé aminé 148 g (0,492 M) 25 de ce produit en le mettant dans un ballon tricol de 3 litres sous azote, et en ajoutant 14 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré, 1400 ml d'éthanol-à 95 % et, tout en agitant, et peu à peu, au total 156 g de poudre de fer, ce qui représente un excès, fer qui est ajouté à un débit tel que le mélange 30 réactionnel, qui au début est chauffé sur un bain-marie, se maintiennenten douce ébullition, la durée totale de l'addition étant d'environ 8 minutes. On agite ensuite et on chauffe à la vapeur pendant deux heures et demie. Un échantillon alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium et soumis à une extraction avec un 35 du benzène ne donne alors pas de tache de la matière de départ par chromatographie en couche mince. On laisse le mélange reposer pendant une nuit puis on filtre, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré et on évapore au bain-marie dans le vide 15 2427328 d'une trompe à eau jusqu'à ce que le mélange se solidifie. A la matière solide on ajoute environ 500 ml d'eau chaude, on filtre à chaud et on lave avec encore 100 ml d'eau chaude légèrement.acidifiée par de l'acide chlorhydrique pour redis-5 soudre la matière huileuse formée par l'addition d'eau. En traitant le filtrat avec environ 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré on précipite une huile que l'on dissout en ajoutant environ deux litres d'eau supplémentaires, on chauffe et finalement on homogénéise en ajoutant environ 100 ml d'étha-10 nol. On refroidit ensuite la splution, on lui ajoute encore de l'éthanol pour redissoudre l'huile qui s'est séparée, au voisinage de la température ordinaire, et l'addition à la température ordinaire d'un peu d'acide chlorhydrique aqueux concentré provoque la formation de cristaux. La solution est conservée 15 à 4°C pendant cinq jours puis la masse de cristaux est séparée par filtration, lavée avec une petite quantité d'acide chlorhydrique aqueux environ 3N et ensuite avec un peu d'éther et recristallisée dans un mélange d'acétate d'ëthyle et d'éther anhydre à raison d'environ 1 litre d'acétate d'éthyle pour 20* environ 3 litres d'éther qui est ajouté jusqu'à début de trouble, en maintenant à 4°C. Les fines aiguilles formées sont séparées par filtration et séchées pendant 4 heures à 64°C sous 0,01 mm pour l'analyse. Calculé pour C,,H,-C1NOS.1/2 H„0 io lo 2 C 60,65 ; H 6,04 25 Trouvé C 60,42 ; H 5,83 (moyenne de deux analyses). Après avoir été séchêe à l'air, la 4-^2-allyl-4-(méthylthio)phénox^/aniline ainsi obtenue fond à 118 - 120°C. EXEMPLE 4 : 30 Préparation du sulfure de 4-(4-acétamido- phénoxy)-3-allylphényle et de méthyle. On dissout 61 g de chlorhydrate de 4-^2-allyl-4-(méthylthio)phénox^/aniline dans 350 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 12,5 ml d'anhydride acétique puis 200 ml 35 d'hydroxyde de sodium normal, tout en agitant, et après avoir ajouté encore 12,5 ml d'anhydride acétique et 50 ml d'hydroxyde de sodium normal, on obtient, après filtration et recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, le sulfure de 4-(4-acétamidophénoxy)-3-allylphényle et de méthyle qui fond à 40 131,1 - 131,9°C. 16 2427328 EXEMPLE 5 Ï Préparation du 4-(4-acétainidophénoxy)phënyl méthyl sulfoxyde. A une solution de 2,46 g (0,00902 mole) de 5 4-(4-méthylthiophénxy)acétanilide dans 100 ml de mëthanol on ajoute tout en agitant 20 ml (0,01 mole) d'une solution aqueuse 0,5N de métaperiodate de sodium à la température ordinaire, ce qui forme un précipité volumineux qui ne se dissout pas quand on ajoute encore 50 ml de méthanol. Le mélange qui a été 10 énergiquement brassé au cours de l'addition du periodate est conservé à 4°C pendant une . nuit. Une chromatographie en couche mince sur gel de silice avec un mélange 1:1 de benzène et d'éther montrant la présence de matière de départ avec une autre taché, on poursuit la réaction pendant encore 9 jours, 15 .puis on ajoute un égal volume de méthanol, on filtre et on évapore le filtrat au bain-marie dans le vide d'une trompe à eau. La petite quantité restante de matière graisseuse est mise à bouillir avec envîton 700 ml d'éthanol à 95%, eh plusieurs fois, en filtrant le liquide surnageant pour en séparer une petite 20 quantité de résidu insoluble dans l'eau, à la température d'ébul-lition. Après avoir dilué à 1900 ml environ avec de l'eau et conservé le mélange à 4°C pendant 18 jours, on obtient une matière cristallisée blanche fondant à 159,2 - 161,2°C. Pour l'analyse on la recristallise dans un mélange d'éthanol et 25 d'eau, avec environ 80 ml d'éthanol à 95 % et en ajoutant l'eau jusqu'à début de trouble, au voisinage de 1'ébullition. Après 10 jours de maintien à 4°C on obtient des cristaux d'une matière solide balnche. Analyse : Calculé pour ci5H15NS°3» Masse moléculaire : 289,35 : C ,62,26;H, 5,23; N,4,84 30 Trouvé C ,6l,97;H, 5,22; N,4,71 PF 162,1-162,4°C. Le produit ainsi obtenu est le 4-(4-acétamido-phénoxy)phényl méthy] sulfoxyde.. EXEMPLE 6 : Préparation de la 4-/4-acétamidophénoxy/-3-chlorophényl méthyl sulfone. Dans un ballon tricol à fond rond équipé d'un agitateur, d'un condenseur et d'une ampoule d'addition on met 14,25 g de 2-chloro-4-(méthylthio)phénol avec 200 ml de "butanol tertiaire séché, on ajoute sous azote 11,3 g de butylate 40 tertiaire de potassium et après environ 10 minutes d'agitation 17 2427328 on ajoute en une fois 16,5 g de p-fluoronitrobenzène, on agite ënergiquement le mélange pendant quelques minutes puis on chauffe au bain-marie pendant deux jours. Le mélange étant encore alcalin, on lui ajoute encore 5 g de p-fluoronitro-5 benzène et on poursuit l'agitation et le chauffage pendant encore un jour. Le pH d'un échantillon prélevé est alors de 8 (papier indicateur humide), et le mélange est évaporé au bain-marie dans le vide d'une trompe à eau puis il est soumis à un partage entre de l'eau et de 1'éther et la couche éthérée est 10 extraite deux fois avec chaque fois 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux N/2 et séchée pendant une nuit sur du sulfate de magnésium. L'acidification des extraits aqueux alcalins donne de petites quantités d'une matière huileuse, ce qui montre que la réaction n'est pas encore totale. 15 L'évaporation de 1'éther laisse une matière huileuse que l'on fait passer avec de 1'éther anhydre, à travers un papier filtre, dans un ballon à fond rond dans lequel on la soumet à une distillation fractionnée en recueillant une huile jaune passant entre 171°C (sous 97 microns) et 182°C (97 microns), 20 le produit ainsi obtenu étant le 3-chloro-4-(4-nitroRënoxy) phënyl méthyl sulfure, que l'on utilise sans autre purification. Dans un ballon tricol à fond rond muni d'un agitateur efficace et d'un condenseur de reflux on met 20,8 g de ce sulfure (0,0705M s'il est pur), avec 25 g de fer 25 en poudre, soit un excès, 250 ml d'éthanol à 95 % et 1 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré, on agite le mélange et on le chauffe au bain-marie pendant une nuit puis on ajoute 20 ml d'anhydride acétique à la solution chaude, en un mince filet et tout en agitant, et on filtre. On évapore le filtrat au 30 bain-marie dans le vide d'une trompe à eau à environ la moitié de son volume, on redissout les cristaux formés de couleur havane en chauffant le mélange à la vapeur à la température d'ébullition et on ajoute un égal volume d'eau. La solution prend une teinte plus foncée, on la traite avec du charbon actif 35 pour la décolorer et avec le produit Filtrol 19, on chauffe et on filtre, en ajoutant encore de l'éthanol pour maintenir les cristaux en solution au cours de la filtration qui est assez lente. Après refroidissement pendant environ 3 heures on obtient des aiguilles presque blanches fondant à 143 - 147°C, que l'on 18 2427328 recristallise peur l'analyse dans un mélange éthanol-eau, ce qui donne des aiguilles feutrées presque blanches, dont une partie est séchée pour l'analyse pendant 5 heures à 78°C sous 0,01 mm : calculé pour C^H^CINC^S, masse moléculaire 307,80 : 5 C, 58,53 ; H, 4,58 ; N, 4,55 trouvé C, 58,23 ; H, 4,69 ; N, 4,80. Le produit ainsi obtenu, qui est le 4-(4-acétamidophénoxy)-3-chlorophényl méthyl suifure,fond à 146,8 - 147,2°C. A une solution de 14,7 g (0,0478 M) de ce 10 sulfure dans 500 ml d'acide acétique cristallisable on ajoute 17 g de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 % et après brassage on laisse le mélange pendant une nuit à 60° + 10°C puis on chauffe pendant 3 jours à la température du bain de vapeur. A ce stade l'essai du peroxyde est légèrement positif, et la 15 solution est traitée avec une petite quantité de charbon palla-dié à 5 % de palladium comme catalyseur, agitée et filtrée au bout de quelques minutes . L'évaporation des solvants au bain-marie dans le vide d'une trompe à eau laisse une matière huileuse de couleur havane foncé, qui cristallise après qu'on la faitbouillir 20 pendant un court moment avec de l'éthanol absolu, et on recristallise les cristaux dans un mélange éthanol-eau. Analyse : Calculé pour C^H^ClNO^S, masse moléculaire 339,80 î C, 53,02 ; H, 4,15 ? N, 4,12 Trouvé C, 52,89 ; H, 4,19 ; N, 4,09. 25 Le point de fusion de ce produit varie un peu avec la vitesse de chauffage mais il est de 187,8 à 188,7°C pour le produit en équilibre avec l'air. Ce produit est la 4-(4-acétamidophénoxy) -3-chlorophényl méthyl sulfone. 30 EXEMPLE 7 Préparation du sulfure de 4-(4-aminophénox^-3-méthylphényle et de méthyle. A. Préparation du sulfure de 4-(4-nitrophénoxy)-3-méthylphényle et de méthyle. 19 2427328 A une solution de 126,4 g (0,822 mole) de 4-thiométhyl-m-crésol dans 900 ml environ de butanol tertiaire anhydre, on ajoute à 50°C environ, sous azote, 99,5 g (0,88 mole) de butylate tertiaire de potassium, et 5 on agite le mélange sous azote pendant quelques minutes puis on lui ajoute goutte à goutte, tout en agitant, en deux minutes environ, 139,5 g de p-fluoronitrobenzëne. On poursuit l'agitation puis on l'arrête, on laisse le mélange pendant une demi-heure puis on le chauffe et on le 10 maintient à 50 - 60°C pendant cinq jours, on chauffe ensuite au reflux pendant encore une journée, on filtre à chaud et on ajoute un peu d'eau au filtrat. Le produit se séparant, . on ajoute de l'éthanol à 95 % pour le remettre en solution. On ensemence la solution avec un peu de matière obtenue par 15 grattage dans un tube à essai, et elle cristallise par refroidissement. On la garde pendant 8 jours à 4°C puis on sépare le produit par filtration, point de fusion 81,6 - 84,4°C. Une recristallisation dans 800 ml environ d'éthanol à 95 % et 1600 ml d'éthanol absolu donne des plaquettes jaunes dont 20 un échantillon, séché pour analyse pendant 4 heures à 61°C sous 0,01 mm, fond à 84 - 85,4°C. Analyse : Calculé pour Ci4Hi3N°3S : C, 61,07 ; H 4,76 ; N, 5,09 Trouvé C, 60,96 ; H 4,66 ; N, 4,95. 20 2427328 B. Préparation du sulfure de 4-(4-aminophénoxy)-3-méthylphényle et de méthyle. Dans un ballon à fond rond de 3 litres équipé d'un agitateur, d'un condenseur-de reflux, d'une arrivée d'azote 5 et d'une ampoule d'addition goutte à goutte on met 120 g (0,437 M) de 4-(4-nitrophénoxy)-3-méthylphényl méthyl sulfure dans 1,5 litre d'éthanol à 95 %, et après avoir ajouté 6 ml d'HCl concentré on ajoute en 10 minutes environ à la température initiale de 45°C, lentement, 295 g de poudre de fer, ce qui re-10 présente un excès (fer électrolytique de Matheson & Co.) . On continue à agiter pendant 1 heure 1/2 puis on chauffe le mélange à la vapeur sous reflux, on ajoute encore 300 g de fer en poudre et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures. La suspension de fer et d'oxydes de fer est alors filtrée avec 15 du Supercel (nom de marque) comme auxiliaire de filtration. Le filtrat clair et le liquide de lavage ont une tendance modérément rapide à prendre à l'air line couleur foncée. On les refiltre pour séparer de l'hydroxyde ferrique qui s'est formé au contact de l'air, et aussitôt on évapore au bain-marie dans 20 Ie vide d'une trompe à eau, ce qui laisse comme résultat de cette condensation 82,2 g d'un liquide foncé couleur de rouille, que l'on dissout dans un total de 500 ml d'eau contenant un peu plus d'acide chlorhydrique que la quantité théorique, et on refiltre à chaud en présence d'une quantité supplémentaire de 25 l'adjuvant de filtration. Celui-ci est lavé avec encore 200 ml d'eau chaude, et la totalité du filtrat aqueux est traitée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus de cristaux, puis on chauffe au voisinage de l'ébullition et on refroidit ensuite aux environs de 40°C. On sépare par fil-30 tration la matière solide ainsi obtenue, de couleur blanc à saumon, matière qui fond à 160°C et dont on obtient 98 g. On la recristallise dans 750 ml environ d'eau chaud, en ajoutant un peu d'acide chlorhydrique aqueux au liquide de lavage et au filtrat pour maintenir la base en solution, puis en ajoutant à 35 la solution chaude environ 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et environ 50 ml d'eau. On refroidit et on filtre au bout de 1 heure à la température ordinaire. Le produit obtenu fond à 155-158°C, principalement à 157,5°C. 21 2427328 Analyse : pour C^H^CINOS, masse moléculaire 281,81 : C 59,66 ; H 5,72 ; N 4,97. Trouvé : C 59,52 ; H 5,81 ; N 4,82. EXEMPLE 8 : Préparation du sulfure de 4-(4-acétamidophénoxy)-3-5 méthylphényle et de méthyle. Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur mécanique on dissout dans 1,5 litre d'éthanol à 95 % 120 g (0,437 mole) d'éther 4-nitrophényl 3-méthyl-4-méthylthio phényli-que préparé suivant l'exemple 7A ci-dessus, on chauffe d'abord aux environs de 45°C et on-ajoute alors tout en agitant 295 g de poudre de fer en 10 minutes environ, lentement. On maintient le mélange rëactionnel entre 45 et 55°C et on poursuit l'agitation pendant une heure et demie, puis on ajoute en une fois encore 300 g de fer finement divisé et on continue à agiter pendant 15 encore 3,2 heures tout en chauffant à la vapeur d'eau pour maintenir la température. On filtre alors le mélange en présence de supercel, puis on refiltre le filtrat limpide et les liquides de lavage dans un ballon à fond rond et on élimine le solvant par évaporation avec une trompe à eau, ce qui laisse un liquide 20 foncé couleur de rouille que l'on dissout dans 500 ml d'eau contenant un peu plus de la quantité théorique d'acide chlorhydrique, on filtre à chaud avec un auxiliaire de filtration, on lave le filtrat avec environ 200 ml d'eau chaud puis on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux concentré jusqu'à ce 25 qu'il se forme à peine des cristaux aux environs de la température d'ëbullition, et un refroidissement fait cristalliser le produit, c'est-à-dire le chlorhydrate de 4-(4'-thiométhyl-3'-méthyl)phénoxy aniline, P.F. 162°C. On le recristallise dans 750 ml environ d'eau chaude, en ajoutant un peu d'acide chlorhy-30 drique normal aux eaux de lavage pour empêcher une précipitation, probablement de la base. Le filtrat est traité avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré dilués avec environ 50 ml d'eau, aux environs de 40°C, puis il est refroidi sous l'eau du robinet et filtré aux environs de 30°C, ce qui donne une substance 35 solide cristallisée. 22 2427328 On dissout cette substance solide dans de l'éthanol, on ajoute d'abord un excès d'anhydride acétique puis, tout en agitant, une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium jusqu'à réaction fortement alcaline, et après 10 mi-5 nutes environ on ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'il apparaisse un léger trouble et on laisse reposer. Il se sépare lentement de la solution des plaquettes du produit cherché, c'est-à-dire du 4-(4-acëtamidophénoxy)-2-méthylphényl méthyl sulfure, fondant à 99,6-101°C, et par recristallisation dans un mélange 10 éthanol/eau on obtient des échantillons analytiques qui fondent entre loi,4 et 102,1°C. EXEMPLE 9 : Préparation de la 4-(4-acétamidophénoxy)-3-méthylphényl" . méthyl sulfone. 15 Cette sulfone a été préparée suivant la méthode décrite dans l'exemple 6, P.F. 168,6-169,3°C. EXEMPLE 10 : Préparation de la 4-(4-acëtamidophénoxy)benzyl ëhtyl sulfone. 20 On met en agitation à la température ordinaire pendant 15 minutes, sous atmosphère d'azote, un mélange de 190 g (1,76 mole) de p-crésol, 220,2 g (1,93 mole) de butylate tertiaire de potassium et 1 litre de t-butanol séché sur de l'hydrure de calcium, puis on ajoute goutte à goutte 272,7 g 25 (1,93 mole) de p-fluoronitrobenzène, et après avoir chauffé à reflux pendant 18 heures puis refroidi on sépare par filtration le précipité jaune formé et on le lave avec de l'éthanol absolu. Le filtrat et les liquides de lavage réunis sont évaporés sur un Buchi et la matière restante est reprise dans 4 litres de 30 benzène, les couches benzéniques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium puis on évapore, ce qui laisse une matière jaune dont on obtient, après recristallisation dans 2 litres d'hexane, une matière solide jaune qui est le 4-(4-nitrophénoxy)toluène ; P.F. 65-66°C, RMN (CDC13) : 8,01 (d, 2H), 7,5 (q, 6H) 35 et 2,31 (s, 3H) ; Analyse pour C^H^NO^: calculé : C 68,10 , H 4,84, N 6,11 ? trouvé C 68,13, H 4,87, N 6,14. 23 2427328 A une solution agitée et chauffée au reflux (lampe à infrarouge de 250 watts) de 229,25 g (1 mole) de 4-(4-nitrophénoxy)toluène dans 2,5 litres de CCl^, placée sous atmosphèred'azote, on ajoute goutte à goutte en 4 heures 5 247,46 g (1,55 mole) de brome dans 250 ml de CCl^, et après avoir chauffé au reflux pendant encore 8 heures puis agité pendant une nuit à la température ordinaire, on lave le mélange réac-tionnel avec 1 litre de bisulfite de sodium à 10 %, puis deux fois avec chaque fois 2 litres d'une solution saturée de bicar-10 bonate de sodium et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et en évaporant on obtient une matière solide jaune que l'on recristallise dans un mélange de 250 ml de benzène et 350 ml d'hexane, ce qui donne des cristaux jaune clair de 15 4-(4-nitrophénoxy)-at -bromotoluêne ; P.F. 68-70°C ; RMN (CDCl^) s 8,15 (d,2H), 7,45 (d,2H) , 7,0 (d,4H) et 4,49 (s, 2H). Analyse : calculé pour C^gH10BrN03 : c 50,67 ; H 3,27 ; N 4,55 ; Br 25,93 ; trouvé C 50,38 ; H 3,24 ; N 4,58 ; Br 26,02. A une solution de 70 g (0,227 mole) de 4-(4-nitro-20 phénoxy)-t* -bromotoluêne dans 500 ml de t-butanol séché sur de l'hydrure de calcium, solution qui est agitée sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution dans du t->butanol de 0,25 mole de thioêthylate de potassium préalablement préparé avec 28,01 g (0,25 mole) de t-butylate de 25 potassium et 15,52 g (0,25 mole) d'éthane-thiol dans 250 ml de t-butanol et transfert dans une ampoule d'addition. Après avoir agité pendant 18 heures à la température ordinaire on évapore le mélange, ce qui laisse une matière semi-solide que l'on dissout dans 1,5 litre d'un mélange 1:1 d'éther et de 30 benzène, on lave la solution trois fois avec chaque fois 300 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et en concentrant on obtient une matière huileuse qui est identifiée par le spectre de RMN dans CDCl^ comme étant le sulfure de 4-(4-nitrophénoxy) benzyle et d'éthyle : 8,10 (m,2H), 6,9-7,6 (br m, 6H), 35 3,75 (S,2H), 2,48 (q,2H et 1,25 (t,3H). On dissout 51 g (0,176 mole) de ce sulfure brut dans 500 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte en 1 heure, et de manière que la température ne dépasse pas 35°C, 24 2427328 une solution à 25 % de peroxyde d'hydrogène (71,95 g ; 0,529 mole) dans 200 ml d'acide acétique, puis on chauffe le mélange avec précaution à 100°C pendant 18 heures, la solution donnant alors un résultat négatif au test amidon-iodure. On refroidit le mé-5 lange et on précipite le produit en le versant dans 1 litre d'eau glacée contenant 20 g de sulfite de sodium. On extrait le mélange trois fois à 1'éther (1 fois avec 1 litre et 2 fois avec 500 ml), on lave les extraits éthérés quatre fois avec chaque fois 300 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium 10 et en concentrant on obtient la 4-(4-nitrophénoxy)benzyl éthyl sulfone â l'état huileux et contenant environ 15 % d'acide acétique d'après la spectroscopie RMN ( 9,91 (s, 1H), 7,7-6,87 (br m,8) , 4,45 (s, 2H), 3,05 (q,2H), 2,22 (t,3H) et 2,05 (s,3H); analyse : calculé pour C^H^NO^S : C, 61,22 ; H 5,74 ; N 4,20 ; trouvé : C 61,26 ; H 5,82 ; 30 N 4,23. EXEMPLE 11 : Préparation de la 4-(4-acétamidophénoxy)benzyl méthyl sulfone. Cette sulfone a été préparée suivant la méthode 35 décrite à l'exemple ÎO. P.F. 201-202°C. 25 2427328 EXEMPLE 12 : 4-(4-Acétamidophénoxy)phênyl méthyl sulfone. Dans 100 ml de méthanol aux environs de 50°C on dissout 5,46 g (0,02 M) de 4-(4-acëtamidophénoxy)phényl 5 méthyl sulfure puis on ajoute encore 300 ml de méthanol, on refroidit la solution à 2°C et on lui ajoute 100 ml d'une solution 0,5M de periodate de potassium à la température ordinaire. La température interne remonte à 20°C et il précipite une grande quantité de matière solide. Après un court moment 10 on ajoute une nouvelle quantité de periodate de potassium jusqu'à ce qu'on en ait ajouté au total 460ml de solution, on ajoute également encore 100 ml de méthanol pour rétablir une certaine solubilité de la matière organique et on conserve le tout pendant une semaine à 4°C. Un chromatograme en 15 couche mince sur gel de silice, avec des volumes égaux de benzène et d'acétone, montre la présence de matière de départ, du produit, et une autre tache, probablement du sulfoxyde. En évaporant les solvants jusqu'à début de formation de cristaux sur un bain-marie dont la température ne dépasse pas 40°C 20 et dans le vide d'une pompe à eau, puis en diluant la matière aqueuse restante avec de l'eau et en gardant le mélange à 4°C, on obtient une matière solide fondant à 142,7-143,5°C, et dont le point de fusion est abaissé après mélange avec de la matière de départ. En recristallisant 5 g de cette matière 25 solide pour l'analyse dans de l'éthanol à 95 %, en diluant avec un excès d'eau d'environ cinq fois au voisinage de l'ébullition jusqu'à début de trouble, on obtient la 4-(4-acëtamidophénoxy)phényl méthyl sulfone en cristaux blancs fondant à 142,5-143,4°C. EXEMPLE 13 : 30 Préparation du chlorhydrate de 44-méthylthio) - phénoxy_7aniline. On agite sous azote un mélange de 10 g (0,038 mole) d'éther 4-thiomêthyl-4-nitro-phënylique, 150 ml d'éthanol à 95 % et 25,5 g de fer en poudre, tout en ajoutant goutte à 35 goutte 3 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on chauffe le mélange à reflux au bain-marie pendant 3 heures tout en agitant continuellement, on refroidit ensuite et on filtre sur Filtroal 19 (nom de marque). La solution alcoolique est séchëe 26 2427*28 ! sur du sulfate de sodium qui est ensuite séparé par filtration, et 1'évaporation du filtrat éthanolique au bain-marie dans le vide d'une trompe à eau laisse 8,6 g d'une matière huileuse rouge foncé à laquelle on ajoute 500 ml d'éther saturé de 5 chlorure d'hydrogène. Il précipite une matière solide gris blanc que l'on sépare par filtration et qu'on lave à 1'éther, et en la recristallisant dans un mélange d'éthanol anhydre et d'éther anhydre on obtient 5,5 g de chlorhydrate de 4-^ 4-(mëthylthio)phé-noxy_7aniline, point de fusion 200-203°C. 10 EXEMPLE 14 : Préparation du. 4-(4-acétamidophénoxy)-N,N-diméthyl benzène sulfonamide. On refroidit au-dessous de 0°C 35 g d'acide chlorosulfonique dans 50 ml de tétrachlorure de carbone anhydre 15 et on ajoute goutte à goutte au mélange agité une solution de 21,5 g d'éther 4-nitrodiphénylique dans 50 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, tout en maintenant la température entre -5 et 0°C. Au bout de 2 heures on verse la solution dans de l'eau glacée tout en agitant, on ajoute 200 ml de chloroforme 20 et on sépare la couche organique qu'on lave à l'eau et que l'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une matière solide cristallisée qui est le chlorure de 4-(4-nitrophénoxy)benzène-sulfonyle. On met en agitation à 100°C pendant 2 heures 25 20,3 g de ce chlorure de sulfonyle avec 200 ml de diméthylamine aqueuse à 25-30 % en poids par volume, et après refroidissement on sépare par filtration la matière solide, on la lave à l'eau et on la sèche, et une cristallisation de cette matière dans de l'éthanol donne des aiguilles jaunes de N,N-diméthyl-4-(4-30 nitrophénoxy)benzène-suifonamide, P.F. 116-118°C. On dissout 34 g de chlorure stanneux dans un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'éthanol, on agite la solution à 100°C et on lui ajoute en petites portions, en 30 minutes, 16 g du sulfonamide ci-dessus. 35 On continue à agiter pendant encore 2 heures, après quoi on refroidit la solution, on la verse dans 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N et on agite pendant 30 minutes puis on extrait avec de 1'éther la matière huileuse formée. Après avoir 27 2427328 éliminé 1'éther de l'extrait on dissout la matière restante dans 60 ml d'éthanol chaud puis on ajoute à la solution refroidie 15 ml d'anhydride acétique. Il se forme au repos des cristaux de 4-(4-acétamidophénoxy)-N,N-diméthylbenzêne-sulfonamide fon-5 dant àl74-176°C après une recristallisation dans de l'éthanol. EXEMPLE 15 : Préparation du 4-(4-diacétylaminophénoxy)-N,N-diméthyl-benzêne-sulfonamide. On chauffe pendant 2 heures à 100°C, avec de 10 l'anhydride acétique, 12,6 g de 1'aminé huileuse brute obtenue dans l'exemple 14 ci-dessus par réduction avec le chlorure stanneux, puis on refroidit et on dilue avec 400 ml d'éther, ce qui donne des cristaux de 4-(4-diacétylaminophénoxy) -N,N-diméthyl-benzène-sulfonamide fondant à 175-178°C après recristallisation 15 dans l'éthanol. EXEMPLE 16 : Préparation du chlorhydrate de 4-(4-aminophénoxy)-N,N-diméthylbenzène-sulfonamide. On chauffe au reflux le 4-(4-acétamidophénoxy)-20 N,N-diméthylbenzène-sulfonamide de l'exemple 14 avec 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux binormal et 25 ml d'éthanol, pendant 2 heures,puis l'évaporation à siccité du mélange laisse le chlorhydrate de 4-(4-aminophénoxy)-N,N-diméthylbenzène-sulfonamide que l'on cristallise dans un mélange de benzène et 25 d'éthanol, les cristaux obtenus fondant alors à 196-198°C. EXEMPLE 17 : Préparation du 4-(4-aminophénoxy)-N-cyclohexylbenzène-sulfonamide. On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange 30 de 18,8 g du chlorure 4-(4-nitrophénoxy)benzênesulfonyle de l'exemple 14, 6,5 g de cyclohexylamine, 8,3 g de carbonate de potassium anhydre et 100 ml d'acétone puis on concentre et on ajoute de l'eau, et il se sépare une matière huileuse qui se solidifie au cours d'une nuit. A partir d'éthanol et par addi-35 tion d'éther de pétrole (ébullition 60-80°C) on obtient à partir de cette matière des cristaux de 4-(4-nitrophénoxy)-N-cyclohexy1-benzène-sulfonamide fondant à 94°C. 28 2427328 Par réduction de ce composé nitré (12,5 g) comme dans l'exemple ci-dessus on obtient le 4-(4-aminophénoxy)-N-cyclohexylbenzène-sulfonamide sous la forme d'une matière solide qui, par ..cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther 5 de pétrole (ébullition 60-80°C),donne des cristaux à 0,5 % d'eau de cristallisation, qui fondent à 133-135°C. EXEMPLE 18 : Préparation du 4- (4-aminophénoxy) N-méthylbenzëne-sulfonàmide. 10 Avec 20 g de chlorure de 4-p-nitrophénoxybenzène- sulfonyle et 200 ml de méthylamine aqueuse à 40 % on obtient, par chauffage à 100°C pendant 2 heures, le 4-(4-nitrophénoxy)-N-méthylbenzêne-sulfonamide qui cristallise dans l'éthanol en donnant des cristaux fondant à 139-140°C. 15 On met 3,1 g de ce composé nitré en suspension dans 10,8 g d'acide acétique, en ajoutant 14 ml d'eau, et on agite à 70-75°C tout en ajoutant en plusieurs fois, en 30 minutes, 3,55 g de fer en poudre. Après avoir continué à agiter pendant encore 30 minutes on sépare par filtration la boue de fer et 20 en diluant le filtrat avec de l'eau on obtient le 4-(4-aminophénoxy) -N-mëthylbenzène-sulfonamide sous la forme d'une matière huileuse qui se solidifie lentement, et qui forme dans l'éthanol des cristaux fondant S 121-122°C. EXEMPLES 19 à 23 î 25 Suivant la méthode décrite dans l'exemple 18 on a préparé les composés suivants : Exemple 19 : 4-(4-aminophénoxy)-N-éthylbenzène-sulfonamide, P.P. 109-110°C. Exemple 20 : 4-(4-aminophénoxy)-N-n-propylbenzêne-sulfonamide, 30 P.F. 114-116°C. Exemple 21 : 4-(4-aminophénoxy)-N-i-propylbenzène-sulfonamide, P.F. 139-l4l°C. Exemple 22 : 4-(4-aminophénoxy)-N-n-butylbenzène-suifonamide, P.F. 150-152°C. 35 Exemple 23 : 4-(4-aminophénoxy)-N-i-butylbenzène-sulfonamide, P.F. 122-124°C. 29 2427328 EXEMPLE 24 : Préparation du 4-(4-acétamidophénoxy)-N-méthyl-benzène-sulfonamide. On acétyle 8 g de 1*aminé préparée à l'exemple 5 18 en abandonnant au repos à la température ordinaire sa solution dans 80 ml d'éthanol contenant 16 ml d'anhydride acétique. Après une recristallisation dans de l'éthanol, le 4-(4-acétamidophénoxy) -N-méthylbenzëne-sulfonamide qui a précipité fond à 183-184°C. 10 EXEMPLES 25 à 28 : Suivant la méthode décrite à l'exemple 24 on a préparé les composés suivants : Exemple 25 : 4-(4-acétamidophénoxy)-N-éthylbenzêne-sulfonamide, P.F. 156-158°C. 15 Exemple 26 : 4-(4-acétamidophénoxy)-N-n-propylbenzêne-sulfonamide, P.F. 148-149°C. Exemple 27 : 4-(4-acétamidophénoxy)-N-i-propylbenzêne-sulfonamide, P.F. 159-162°C. Exemple 28 : 4-(4-acétamidophénoxy)-N-n-butylbenzène-sulfonamide, 20 P.F. 138-14l°C. 25 EXEMPLE 29 : Suspensions aqueuses Composé de l'exemple 6 5,0 % 20,00 %• 40,00 % 50,00 % p/p Bentonite (agent gélifiant) 2,5 % 1,50 % 1,00 % 1,00 % p/p Bevaloid Dispersant (nom de marque, agent dispersant) 1,0 % 1,00 % . 1,00 % 1,00 % p/p Benzoate de sodium (agent de tamponnage) 1,0 % 1,00 % 1,00 % 1,00 % p/p Eau 90,5 % 76,50 % 57,00 % 47,00 % p/p 100,0 % 100,00 % 100,00 % 100,00 % p/p. 30 On disperse la bentonite dans un peu de l'eau, on ajoute le Bevaloid Dispersant et le benzoate de sodium et finalement on ajoute l'ingrédient actif finement broyé avec le reste de l'eau, puis on mélange le tout jusqu'à homogénéité. La bentonite est une argile colloïdale formée 35 principalement de montmorilonite, et le produit Bevaloid Dispersant est le sel disodique d'un produit de condensation d'acide naphtalène-sulfonique et de formaldéhyde. 30 242732S EXEMPLE 30 : Suspensions aqueuses Composé de l'exemple 6 30,00 % p/p 20,00 % p/p 50,00 % p/p Liqueur sulfitique résiduaire (agent dispersant) 5,00 % p/p 5,00 % 5,00 % p/p Carmoss (agent gélifiant , nom de marque) 0,75 % p/p 0,75 % p/p ©,75 % p/p Eau ' 64,25 % p/p 74,25 % p/p 44,25 % p/p 100,00 % p/p 100,00 % p/p 100,00 % p/p. 10 Le produit Carmoss et la liqueur sulfitique résiduaire sont dissous dans l'eau, puis on ajoute 1*ingrédient actif finement broyé et on mélange le tout jusqu'à homogénéité. Le sulfite résiduaire est du lignine-suifonate de calcium brut, et le produit Carmoss est un carraghënate ou 15 un ester sulfurique d'un polysaccharide. EXEMPLE 31 : Suspension aqueuse Composé de l'exemple 11 5,0 % p/p Neosyl (diluant, nom de marque) 5,0 % p/p Carmoss (agent gélifiant, nom de marque) 1,5 % p/p 20 Bevaloid Dispersant (agent dispersant, nom de marque) 1,0 % p/p Eau 87,5 % p/p 100,0 % p/p. On mélange avec l'eau les produits Carmoss et Bevaloid Dispersant puis on ajoute l'ingrédient finement broyé 25 et on mélange le tout jusqu'à homogénéité. EXEMPLE 32 : Pâtes aqueuses Composé de l'exemple 11 23,0 % 55,00 % 60,00 % 45,00 % p/p Keltrol (nom de marque, agent de mise en suspen-30 sion) 0,5 % 0,50 % 0,45 % Qj,55 % p/p Neosyl (nom de marque diluànt) 18,3 % - 5,0© % — p/p Glycérol (humectant) 23,0 % 20,00 % 18,00 % 32*0û % p/p Eau 35,2 % 24,50 % 16,55 % 32r45 % p/p 100,0 % 100,00 % 100,00 % 100,00 % p/p. 31 2427328 Le Keltrol est dissous dans l'eau puis on ajoute les autres ingrédients et on mélange le tout jusqu'à homogénéité. Le produit Keltrol est une gomme de xanthane, 5 polysaccharide linéaire à haute masse moléculaire. EXEMPLE 33 : Pâtes aqueuses Composé de l'exemple 11 20,0 % 50,00 % 60,00 % 40,00 % p/p Bevaloid Dispersant (nom de marque, agent 10 dispersant) 0,5% 0,50% 0,40% 0,60% p/p Gomme adraganthe (agent de mise en sus-' pension) 3,5% 2,00% 1,60% 2,40% p/p Glycérol (humectant) 16,0 % 8,50 % 8,00 % 11,00 % p/p 15 Eau 60,0 % 39,00 % 30,00 % 46,00 % p/p 100,0 % 100,00 % 100,00 % 100,00 % p/p. La gomme adraganthe est dissoute dans le mélange d'eau et de glycérol puis on ajoute l'ingrédient actif finement divisé et on forme une pâte homogène. 20 EXEMPLE 34 : Pâtes Composé de l'exemple 10 50,0 % 60,0 % 50,0 % 60,0 % 20,0 % p/p Polyéthylêne- Glycol 400 40,0 % 32,0 % 50,0 % 40,0 % 45,0 % p/p Polyéthylêne 25 Glycol 4000 10,0 % 8,0 % - - 5,0 % p/p Kaolin (diluant solide) - - - - 30,0 % p/p 100,0 % 100,0 % 100,0 % 100,0 % 100,0 % p/p. On chauffe ensemble les deux glycols, ou bien le sel glycol employé, puis on ajoute l'ingrédient actif finement 30 broyé avec éventuellement le kaolin, et on triture le mélange pour en faire une pâte à consistance uniforme. EXEMPLE 35 : Pâtes Composé de l'exemple 10 50,0 % 60,0% 40,0 % 20,0 % p/p Carmoss (nom de marque, épaississant) 2,0% 1,6 % 2,5% 1,7% p/p Glycérol (humectant) 10,0% 8,0% 12,0% 8,3 % p/p 32 2427326 EXEMPLE 35 (suite) : Pâtes Eau 38/0 % 30,4 % 45,4 % 31,7 % p/p Kaolin (diluant solide) - - - 38,3% p/p 100,O % 100,0 % 100,0 % 100,0 % p/p. 5 On dissout dans l'eau le produit Carmoss, on ajoute le glycérol puis l'ingrédient actif avec éventuellement le kaolin, et on mélange le tout jusqu'à homogénéité. Le produit Carmoss est un carraghénate ou un ester sulfurique d'un polysaccharide. 10 EXEMPLE 36 : Pâtes Composé de l'exemple 10 60,0 % 70,00 % 45,0 % 20,0 % p/p Manucol (nom de marque, épaississant) 0,3 % 0,25 % 0,4 % 1,5 % p/p Glycérol (humectant) 8,0 % 6,00 % 11,0 % 5,0 % p/p 15 Eau 31,7 % 23,75 % 43,6 % 38,5 % p/p Kaolin (diluant solide) - - - 100,0 % 100,00 % 100,0 % 100,0 % p/p. On dissout le Manucol dans l'eau, on ajoute le glycérol et l'ingrédient actif, le cas échéant avec le kaolin, 20 et on mélange jusqu'à homogénéité. Le produit Manucol est de l'alginate de sodium. EXEMPLE 37 : Pâtes émulsionnées huile-dans-1'eau Composé de l'exemple 1 5,00 % p/p 50,0 % p/p Sipol Wax AO (nom de marque, 25 agent émulsionnant) 6,25 % p/p 5,0 % p/p Huile minérale (diluant liquide) 25,00 % p/p 20,0 % p/p Eau 31,35 % p/p 25,0 % p/p Kaolin (diluant solide) 17,50 % p/p - 100,00 % p/p 100,0 % p/p. 30 On dissout le Sipol wax AO dans l'huile miné rale à 60°C, on ajoute la solution à l'eau tout en agitant énergiquement, également à 60°C, puis on continue à agiter jusqu'à ce que l'émulsion se soit refroidie à 25-30°C, température à laquelle on ajoute l'ingrédient actif finement broyé, 35 avec le cas échéant le kaolin-, et on mélange le tout jusqu'à homogénéité. 33 2427328 Sipol wax AO est le produit Cetomacrogol Emulsifying Wax BPC. EXEMPLE 38 : Poudres mouillables Composé de l'exemple 1 85 ,0 % P/P 20,0 % P/P 5 Neosvl^diluant, nom de 1 ,0 % P/P 24,0 % P/P Bevaloid Dispersant (agent dispersant, nom de marque) 2 ,0 % P/P 2,0 % P/P Perminal BX (agent mouillant, nom de marque) 0 ,2 % P/P 0,2 % P/P 10 Natrosol 250 (agent de suspension, nom de marque) 1 ,7 % P/P 2,8 % P/P Sulfate de sodium (agent de suspension) 10 ,1 % p/p 51,0 % P/P 100,0 % p/p 100,0 % p/p. 15 On mélange toutes ces matières pour former une poudre homogène. Perminal BX est le sel sodique d'un acide alkyl-naphtalëne-sulfonique. EXEMPLE 39 : Mélanges à ajouter â la nourriture Composé de l'exemple 1 1,0 % p/p 80 % p/p 20 Céréale 99 % p/p 20 % p/p. On forme un mélange homogène de ces deux matières. EXEMPLE 40 s Boulettes Composé de l'exemple 12 1,0 % p/p 80 % p/p Céréale 99 % p/p 20 % p/p. 25 On mélange les deux matières et on transforme le mélange en boulettes alimentaires dans une machine ordinaire. EXEMPLE 41 : Comprimés On prépare des comprimés avec les ingrédients suivants : par comprimé 30 Composé de l'exemple 12 2000 mg Amidon B.P. (pharmacopée britannique) 300 mg Povidone B.P.C. 50 mg Stéarate de magnésium B.P. 25 mg. 34 2427328 On granule le corps actif et la moitié d'amidon avec une solution de la povidone dans de l'éthanol aqueux à 50 % et on sèche, puis on ajoute le reste de l'amidon et le stéarate de magnésium et on mélange le tout et on comprime les granules. 5 EXEMPLE 42 : Comprimés On prépare des comprimés avec les ingrédients suivants : par comprimé 1) Composé de l'exemple 12 2000 mg 2) Cellulose microcristalline 1000 mg 3) Méthylhydroxyéthyl-cellulose 50 mg 4) Amidon B.P. 250 mg 5) Stéarate de magnésium 30 mg. On granule l'ingrédient 1 et la moitié des ingrédients 2et 4 avec une solution de l'ingrédient 3 dans de 15 l'éthanol aqueux à 50 % et on sèche, puis on ajoute le reste des ingrédients 2 et 4 et 1'ingrédient 5, on mélange le tout et on comprime les granules pour former les comprimés. EXEMPLE 43 : A des groupes de cinq souris chacun on injecte 20 au jour zéro 12 métacercaires de Fasciola gigantica. Aux jours 6 à 10 inclus on donne aux souris de chaque groupe par la voie orale un composé de formule I, une fois par jour, et au jour 31 on autopsie les souris pour déterminer le nombre de métacercaires vivantes dans, le foie. 25 Les taux d'inhibition % des groupes de souris traitées sont déterminés pour chaque composé étudié par comparaison avec des groupes témoins non-traités et qui ont été infectés de la même manière au jour zéro avec 12 métacercaires de F. gigantica, et autopsiés également au jour 31. 30 Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau I ci-après, où les marques suivantes indiquent les taux d'inhibition. (voir tableau page suivante) 35 2427328 \ i Marque Inhibition ++++ (91-100) % +++ (75-90) % ++ (51-74) % 5 Le taux d'inhibition % est le rapport : Nombre de métacercaires vivantes dans le groupe traité X 100 %. Nombre de métacercaires vivantes dans le groupe témoin (tableau I page suivante) 36 2427328 TABLEAU I Inhibition % de métacercaires de F. gigantica chez des souris traitées avec certains composés de formule I 5 Composë Dose mg/kg orale Marque 4- 4-Acëtamidophënoxy)-3-mëthylphënylméthyl sulfure 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)phénylméthyl sulfoxyde 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)benzyl éthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)benzylméthyl sulfone 200 ++++ 10 4- 4-n-Butanamidophéno-xy) phénylméthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-n-Propanamidophénoxy)phénylméthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)phénylméthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)-3-méthylphénylméthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)-3-chlorophénylmëthyl sulfone 200 ++++ 15 4- 4-Acétamidophénoxy)phényl-N tN-diméthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)phényl-N-mëthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Aminophénoxy)phényl-N-méthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)phényl-N-éthyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Acétamidophénoxy)phényl-N-i-propyl sulfone' 200 ++++ 20 4- 4-Aminophénoxy)phényl-N-i-propyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Aminophénoxy)phényl-N-n-butyl sulfone 200 ++++ 4- 4-Aminophénoxy)phényl-N-i-butyl sulfone 200 ++++ 37 2427328 REVENDICATIONS 1.- Les êthers diphënyliques de formule générale (CH2)nXR2 (I) 5 ainsi que leurs sels d'addition d'acides, formule dans laquelle R peut être un groupe amino, ou monoalcanoylamino ou dialcanoylamino en C^ à C^ ; R1 l'hydrogène, un alkyle en C^ à C^, un alcënyle en C0 à C(- ou un halogène ; 2 ^3 10 R l'hydrogène, un alkyle en ^ â C4 ou un groupe NR8- R9, R8 étant un alkyle en un hydroxy-alkyle en C^-C^, un ary-le en Cg à C^q ou un cycloalkyle en C^ à Cg, et R9 l'hydrogène ou un radical tel que R8 ; 15 x représente S, SO ou S02 ; et n est le nombre O, 1, 2 ou 3. 2.- Composé selon la revendication 1 dans lequel R est un groupe monoalcanoylamino à 2 ou 3 atomes de 1 2 carbone, R est l'hydrogène, R un alkyle à 1 ou 2 atomes de 20 carbone, X le groupe SO2 et n le nombre O ou 1. 3.- Composé selon la revendication 1 choisi parmi les suivants : 4-(4-acétamidophénoxy)phényl méthyl sulfone, 4-(4-propanamidophénoxy)phényl méthyl sulfone, 25 4-(4-acétamidophénoxy)benzyl méthyl sulfone et 4-(4-acétamidophéhoxy)benzyl éthyl sulfone. 4.- Formule vétérinaire comprenant un éther diphénylique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, associé avec un véhicule pour usages vétérinaires. 38 2427328 5.- Formule selon la revendication 4> propre à l'administration par la voie orale. 6.— Formule selon la revendication 5, sous forme d'unités de prise séparées. 5 7.- Formule selon l'une quelconque des reven dications 4 à 6, dans laquelle le véhicule est une matière solide. 8.- Formule selon la revendication 6 présentée sous forme de comprimés, de bols, de capsules, de cachets ou 10 d'électuaires. 9.- Formule selon la revendication 8 contenant de 0,5 à 4 g d'un éther diphénylique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 10.- Procédé de préparation des composés selon 15 la revendication 1 dans lesquels R est un groupe amino, procédé caractérisé en ce que l'on réduit un éther diphénylique de formule 4 20 dans laquelle m = 1 ou 2, et si m = 1, R est un groupe nitro 4 ou nitroso, tandis que si m = 2, R est un groupe azoïque ou azoxy. 11.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un groupe amino, 25 caractérisé en ce que l'on déprotêge un éther diphénylique de formule dans laquelle R10 est .un groupe monoalcanoylamino ou dialcanoyl-30 amino en I ou un groupe arylamino. 39 2427328 12.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un groupe mono-ou -dialcanoylamino, procédé caractérisé en ce que l'on acyle un éther diphénylique de formule dans laquelle R11 est un groupe amino. 13.-.Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels X est un groupe SO 2 ou S02, R un groupe mono- ou di-alcanoylamino et R un alkyle, caractérisé en ce qu'on oxyde un éther diphénylique de formule 14.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels X est un groupe S0_, 2 R un groupe mono- ou di-alcanoylamino et R un alkyle, caractérisé en ce qu'on oxyde un éther diphénylique de formule 15.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels n = 1, 2 ou 3, X est 2 un atome de soufre ou un groupe SC>2, R un alkyle et R un groupe mono- ou di-alcanoylamino, caractérisé en ce qu'on fait réagir tin éther diphénylique de formule (voir formule page suivante) 40 2427328 2 avec un composé de formule ZR , formules dans lesquelles parmi G et Z, l'un est l'anion sulfure ou sulfonyle et l'autre un groupe qui s'élimine. 16L'utilisation des ëthers diphényliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 comme agents pour le traitement d'infections de mammifères par les douves du foie.