FR 2359131 A1 19780217 FR 7715611 A 19770520 1 2359131 La présente invention concerne un 1 -aHcylaisino-3-(5-carbo-cyclicalkylanri.nocarbonylthiazol-2-yloxy)-propan-2~ol et ses sels pharmaceutiquement acceptables; des dérivés de 5-(5-carbocycli-calkylaminocarbonyltMazol-2-yloxy-méthylèjie)-ir-alkyloxasolidine 5 et leurs sels pharriaceutiquement acceptables ainsi que des procédés de préparation de ces composés. Selon tin autre aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des composés de l'invention ci-dessus et l'application desdites compositions au traitement d'affections cardiaques 10 et de l'hypertension chez les mammifères. A l'heure actuelle, le composé fréquemment utilisé aux II.S.A. pour le traitement de diverses arythmies cardiaques est le propanolol /"c'est-à-dire le 1-(isopropylamino)-3-(1-naphtyl-oxy)-2-propanol_7* Ce composé exerce son action thérapeutique 15 principalement par blocage des récepteurs adrénergiques £ du coeur et est un £ adrénergique général qui bloque tous les récepteurs adrénergiques {J comprenant ceux du poumon ainsi que les récepteurs adrénergiques dans le coeur. Le propanolol est contre-indiqué chez les malades souffrant d'asthme ou d'une affec-20 tion pulmonaire obstructive chronique puisque, à la suite de son administration à de tels malades, on a observé une résistance des voies aériennes et un resserrement bronchique,, Le brevet TJS 3.897«441 décrit certaines 3-(5-aminocarbonyl)substitué thiazol-2—yloxy)-propane-2-ol-1-aminés douées d'une puissante activité 25 de blocage adrénergique J3 et d'une sélectivité cardiaque. Il a été découvert à présent de nouveaux analogues de cette classe de composés présentant une activité de blocage |2> étonnamment élevée et/ou une sélectivité cardiaque et/ou une dépression cardiaque réduite. Les composés sont particulièrement adaptés au traitement 30 ou à l'atténuation de l'angine de poitrine et des arythmies cardiaques et peuvent, en raison de leur sélectivité cardiaque, être administrés avec sécurité à des malades souffrant d'asthme ou d'affections pulmonaires obstructives chroniques. En résumé, les composés de l'invention peuvent être repré-35 sentés par la formule générique suivante î 40 4-H$ H(? F V-CH2-Ï Z-HC-Xl_/2 5 s CD 2 2359131 dans laquelle Z répond à la formule : E-'-COBp^ où n est 2, 3 ou 4, R est un carbocycle choisi parmi des bicyclo /3»1.07hexyle; bicyclo /2.2.l7heptyle ; adamantyle et 4-méthyl-5 bicyclo Y est le groupe : 10 - -CHOH-CH^NHR2 : 15 x2x ou -OH- °\y dans lesquels R et Br sont des radicaux alkylé inférieur et R et R^ sont indépendamment un hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 20 L'invention concerne en outre les sels pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus. Ea résumé, le procédé de l'invention pour la préparation Q des composés de l'invention où Y est le"groupe -OHOH-GHg-EHR consiste à traiter le 3-(5-thiazol-substitué-2-yloxy)-1,2-époxy-25 propane correspondant avec une alkylamine comportant le substituant R^ souhaité. .En variante, ces composés peuvent être préparés, conformément à l'invention, par hydrolyse des composés correspondants de l'invention où Y est une oxazolidine. En bref, le procédé de l'invention pour la préparation 30 des composés de l'invention où Y est un groupe oxazolidine consiste à condenser un 2-bromo ou 2-chlorothiazole comportant le substituant désiré en position 5 avec une 5-hydroxyméthyl-oxazo-> lidine possédant les substituants R^, R^ et R^ souhaités ou à traiter les compoxés correspondants de l'invention où Y est un 35 alky 1aminopropanol avec l'aldéhyde ou la cétone R^, R^ désiré. En résumé, les compositions pharmaceutiques de l'invention consistent à la fois en des solutions et en des solides ou des poudres contenant un ou plusieurs des composés de l'invention, en combinaison avec une solution pharmaceutiquement accep-40 table (par exemple eau stérile) ou des excipients pharmaceuti 3 2359131 15 ques solides. Les composés de l'invention peuvent être représentés par les formules sous-génériques suivantes : hïï ir w _JLs/-0-0H2-0H0H2iœE': OH II 10 a v 2'n ■a3 X III dans lesquelles n est 2, 3 ou 4; S est un carbocycle choisi parmi des "bicyclo /3.1.QThexyle; bicyclo /S « 2 .IT^eptyle; adamantyle et 4-méthylbicyclo /2.2.27oct-1-yle et où la fixation au groupe de liaison CCHg)^ peut s'opérer sur n'importe quel atome 20 du cycle "bicyclo /3.1, ÇThexyle 5 bicyclo /2.2.l7heptyle et adamantyle et se trouve en position-1 du groupe bicyclo /2.2.27octyle; a2 est un radical alkyle inférieur; S3 est un radical alkyle inférieur; R^ et Rr* sont indépendammdnt un hydrogène ou un radical alkyle inférieur, de préférence un hydrogène ou un mé-25 thyle. L'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés des formules II et III. Les composés ci-dessus possèdent un atome de carbone asymétrique et existent sous forme d'isomères optiques. Les formes A 30 endo et exo du substituant R sont isomères et là où. le substi- A tuant particulier R est également dissymétrique (par exemple exo ou endobicyclo /3«1«07hex-2-yle), les composés existent sous forme d'autres isomères optiques. En conséquence, les formules ci-dessus sont destinées à représenter à la fois les énantiomères 35 individuels et les diastéréomères ainsi que leurs mélanges et les isomères individuels respectifs et leurs mélanges et tous ces composés font partie de la présente invention. Sels qu'utilisés ci-dessus et ci-après, les termes suivants devront, sauf indication contraire, avoir les signifiea-40 tions suivantes. Le terme "alkyle" se rapporte à des radicaux 2359131 alkyles aussi bien à chaînes linéaires que ramifiées. Le terme "alkyle inférieur", représente des groupes alkyles à chaînes linéaire et ramifiée comportant un total de un à six atomes de carbone et désigne aussi bien des groupes alkyles primaires, secondai-5 res que tertiaires. Parmi les alkyles inférieurs typiques figurent par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopro-pyle, n-butyle, t-butyle, n-hexyle et similaires. Le terme "alkylamino" se rapporte au groupe de formule E'HN- où RV est un radical alkyle et le terme "alkylamino infé-10 rieur" désigne des groupes où R* est un alkyle inférieur. Le terme "aminocarbonyle ou carbamoyle" désigne un groupe de formule HgNC. Le terme "alkylaminocarbonyle substitué" ou "alkylcarbamoyle substitué" désigne un groupe de formule : 1 (? 15 R'COHg^NHO- où r'1 et n sont tels que définis plus haut. Gomme groupes alkylaminoearbonyles substitués ou alkylcarbamoyle s substitués typiques, on peut par exemple citer les groupes 2-(endobicyclo£5.1.0/'hex-6-yl) éthylaminocarbonyle ou 2-(en-20 dobicyclo/3.1,07-hex-6-yl) éthylearbamoyle, 4-( adamant-1 -yl)-n-butylaminocarbonyle ou 4- ( adamant-1 -yl )-n-butyle arbamoy 1 e et similaires. Le terme "bicyclq/3.1 .oThôxyle'' désigne et inclut les formules structurales suivantes et les radicaux représentés par cel-25 les-ci, dans lesquels le substituantqouvert représente le point de fixation au substituant -C0Hg)nNHu de formule I : 30 exobicyclo/J.1.0/hex-6-yle endobicyclo/3»1•0/hex-6-yle 35 exobicyclo/3.1.0/hex-3-yle éndobicyclo/3.1. 0/hex-3-yle 40 5 2359131 H "H ^ exobicyclo/3.1.07kex-2-yle endobicyclo/3.1.017hex-2-ylex: bicyclo/3« 1 • OTiiex-l -yle1 ^ A v contient un atome de carbone asymétrique. Le terme "bicyclo/2.2.l7lieptyle" désigne et inclut les formules structurales suivantes et les radicaux représentés par celles-ci, dans lesquels le substituant ougert représente le 15 point de fixation au substituant -(CH^^ÎïHG de formule lî 20 bicyclo/È•2 »l7kept-1-yle bicyclo/È.2• 1/hept~7-yle 25 exobicyclo^.2. l/bept-^-yle* endobicyclo^. 2. l7h.ept-2-yleK ^contient un atome de carbone asymétrique. Le terme "4-méthylbicyclo/2.2.27oct-1-yle" se rapporte à 30 la formule structurale suivante et au radical en dérivant dans lequel le substituant^ouvert représente le point de fixation au substituant -(GHg^NHC de formule I: 35 Le terme "adamantyle" désigne et inclut les formules 40 structurales suivantes et les radicaux en dérivant dans lesquels D 2359131 le substituant ouvert représente le point de fixation au substituant -(Cïïg^MG de formule I : adamant-2-yle adanant-1-yle Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables" désigne 10 des sels d'addition anion-hydrogène pharmaceutiquement acceptables qui n'influent pas défavorablement sur les propriétés pharmaceutiques des composés parents En ce qui concerne les sels d'addition, on peut par exemple citer comme anions minéraux les chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, nitrate, 15 et similaires. Gomme anions organiques appropriés on peut par exemple citer les acétate, benzoate, lactate, picrate, propiona-te, butyrate, valérate, tartrate, maléate, fumarate, citrate, succinate, tosylate, ascorbate, nicotinate, adipate, gluconate et similaires. 20 Des illustrations typiques des composés de formule II et de leurs sels peuvent être obtenues ci-après en référence aux A exemples 1, 2, 5, 4-, 7 et 8. Les substituants R préférés sont les substituants endobicyclo 1•Q7hex-6-yle, endobicyclo/3.1.07 hex-3-yle, bicyclo/2.2.l7hept-7-yle et adamant-2-yle. Les subs- O 25 tituants R préférés de formule II sont l'isopropyle et le t-butyle, en particulier l'isopropyle. Le nombre entier n préféré est 2, à savoir 1*éthyle. Les composés de formule II particulièrement préférés sont t 1-isopropylamino-3-(5-/2-(endobicyclo/3.1•07hex-6-yl) 30 é t hy 1 aminoc arb ony 17thiaz o 1 -2-yl oxy) -pr opan-2-o 1 ; 1-t-butylamino-3-C5-Zp-Cendobicyclo/3.1".07hex-6-yl)éthyl-aminoc arbonyl/tbi az ol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-isopropylamino-3-(5~/2-(endobicyclo/j3,1.(^h.ex-3-yl) éthylaminoc arbonyl7thiaz ol-2-yloxy)-propan-2-ol; 35 1 -t-butylamino-3-(5-/2-C endobicyclo/3» 1 • Q7hex-3-yl ) é thyl aminoc arb onyl7thi az ol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -isopr opylamino-3-(5-Z2-&icyclo/jË. 2 .l7hept-7-yl ) éthyl-aminocarbo:nyl7t;hiazol-2-yloxy)propan-2-ol; 1-t-butylamino-3-(5-/2-Cbicyclo/5.2.l7hept-7-yl)éthyl-40 aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 7 2359131 1-isopropylamino-3-(5-ZS-(adamant-2-yl)éthylaminocarbonyl7 t hi az o1-2-yloxy )-propan-2-ol; et 1 -t-butylamino-3-(5-/2-( adamant-2-yl ) é thyl amino g arb ortyl/ tM.azol-2-yloxy)-propan-2-ol6 5 Des illustrations typiques des composés de formule HI peuvent être fournies ci-après en référence aux exemples 5 et 6, A Les substituants E préférés et les nombres entiers n préférés (par ex. 2) pour les composés de formule III sont les mêmes que ceux énumérés ci-dessus à propos des composés de formule II, Les 10 substituants E3 préférés sont l'isopropyle et le t-butyle. On h C préfère les substituants E et "Sr les plus simples et les composés préférés de formule III sont par conséquent ceux dans lesquëLs et E^ sont chacun un hydrogène ou chacun un méthyle • Les composés de formule HI particulièrement préférés sont des composés 15 comportant un substituant préféré en tant que e\ E3, E^ et R-* et où n est 2, par exemple : 5-(5-Z2-(endobicyc1 o/3•1•07hex-6-y 1)éthylaminocarb ony!7 thi azol-2-yloxy) -méthylène-N-isopr opyloxaz olidine ; 5 -(5 -Z2-(bicyc lo/S . 2 • l7hept-7-yl ) é thylaminoc arbonyl7 20 thiazol-2-yloxy)-méthylène-N-t-butyl-2,2-diméthyloxazolidin% etc. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels d'addition acides de bromure, de sulfate, de lactate, de tartrate, de succinate et en particulier de chlorure et de maléa-te. C'est ainsi que les sels préférés sont les sels d'addition 25 préférés d'anions de formules II et III et par conséquent les sels particulièrement préférés sont les sels d'addition d'hydro-gène-anion des composés préférés et particulièrement préférés de formules II et III et notamment les chlorhydrates et maléates. Les composés de formule H peuvent être préparée, par appli-30 cation des modes opératoires décrits dans le brevet US 3»897*44-1 au substrat correspondant de 2-bromo ou 2-chloro thiazole substitué en position 5* Ces substrats peuvent être préparés par mise en oeuvre du procédé décrit pour la préparation 3 ci-après au 2-bromo-5-carboxythiazole ou au 2-chloro-5-carboxythiazole, 35 On peut commodément préparer les composés de formule II en utilisant le mode de préparation de l'intermédiaire époxy (B) et en faisant réagir cet intermédiaire avec l'alkylamine appropriée pour obtenir le composé désiré de formule II. Ce procédé peut être schématiquement représenté par la séquence réactionnel-40 le globale suivante : 8 2359131 iwJ _C 'y-O-OH^H-O^-m2 10 s OH (II) g g g où X représente le chlore, le "brome, -SOE ou -SOgE , E est un alkyle inférieur, un pliényle ou un "benzyle et Z et E sont tels que définis ci-dessus# 15 L'opération (a) peut être réalisée par traitement du com posé de formule A avec un anion glycidol dans un solvant organique inerte. On effectue commodément ce traitement en traitant tout d'abord le glycidol avec un hydrure de métal alcalin pour former 1'anion glycidol. Ce traitement initial est effectué à 20 des températures comprises entre environ -30 et +30°C, de préférence entre environ -10 e£.5°C: pendant une durée allant d'une minute à une heure,-de préférence d'environ 5 minutes à 20 minutes. Le composé de formule À, dissous de façon typique danB un solvant organique inerte, peut être ensuite traité avec le mélange d'a-25 nion glycidol précédent. Oe traitement est effectué de manière typique à des températures comprises entre environ -30 et 25°0, de préférence entre environ -10 et 0°C: pendant une durée d'environ une minute à une heure, de préférence d'environ 10 à 30 minutes. On utilise des rapports molaires d'hydrure de métal alcalin 30 à glycidol d'environ 1 à 5, de préférence d'environ 1 à 1,3 et des rapports molaires de composé de formule A à glycidol compris entre environ 1 et 5, de préférence entre environ 1 et 1,3» Des hydrures de métal alcalin appropriés pouvant être utilisés sont par exemple l'hydrure de sodium, 1'hydrure de potassium, l'hydru-35 re de lithium et similaires. Parmi les solvants organiques inertes appropriés pouvant être utilisés, on peut par exemple citer le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le dioxane, le dimétho-xyéthane, le"diméthylformamide et similaires ainsi que leurs mélanges. Les deux opérations du traitement sont effectuées dans 40 des conditions anhydres, de préférence sous atmosphère inerte, 9 2359131 par exemple sous atmosphère d'azote. Le preduit résultant de formule B est de préférence isolé avant d'être utilisé comme substance de départ pour 1*étape suivante. Oet isolement peut s'effectuer par des opérations de séparation classiques telles que 5 par exemple précipitation à l'eau, extraction, cristallisation ou chromâtographie. Des illustrations de procédé de séparation et d'isolement peuvent être obtenues par référence à la préparation appropriée indiquée ci-après. Les composés de formule XI peuvent être préparés commodé-10 ment par traitement du composé de formule B avec une monoalkyl— aminé comportant le substituant alkyle désiré, Oe traitement est effectué de manière typique dans un solvant organique inerte et à des températures comprises entre environ -10 et 100°G, de préférence entre environ 10 et 25°0 pendant une durée allant d'une 15 heure à quarante huit heures, de préférence de cinq à dix-huit heures. On utilise un rapport molaire d'alkylamlne au composé de formule B compris entre environ 1 et 30, de préférence entre environ 1 et 10, Des alkylamines appropriées pouvant être utilisées sont par exemple la méthylamine, l'éthylamine, l'isopropyl-20 aminé, la t-butylamine, la n-pentylamine, la 4-méthylpentylamine et similaires. Comme solvants organiques inertes appropriés pouvant être utilisés on peut par exemple citer *le méthanol, l'étha-nol, le monoglyme (un glyme étant un éther diméthylique d'éthylè-neglycol), l'acétone et similaires ainsi que leurs mélanges. Les 25 produits résultants de formule II peuvent être ensuite séparés et isolés selon des méthodes classiques comme par exemple l'éva— poration, la cristallisation, la ehromatographie, la chromatogra-phie sur couche mince, etc,.. Des illustrations spécifiques de procédés de séparation et d'isolement peuvent être obtenues par 30 référence aux exemples correspondants présentés ci-après, g g Les matières de départ -SOR et -SOgR de formule peuvent être préparées d'après les modes opératoires décrits dans les préparations À-Z et 1-5 exposées ci-après ou par des modifications évidentes de celles-ci (par exemple, substitution d'un 35 réactif approprié comme par exemple le méthyl mercaptan ou le benzyl mercaptan à l'éthane thiol (c'est-à-dire l'éthyl mercaptan) dans la préparation 1, Les composés de formule III peuvent être préparés par mise en oeuvre du procédé décrit dans^le brevet US 3.897*441 avec le 40 2-bromo ou 2-chloro-5-R'1 (CH^^NHO- thiazole approprié. Comme 10 2359131 indiqué plus haut, les substrats 2-bromo ou 2-chloro appropriés peuvent être obtenus par mise en oeuvre du procédé décrit dans la préparation 3 ci-après au 2-bromo ou au 2-chloro-5-carboxy-thiazole. 5 Les composés de formule III peuvent également être direc tement préparés à partir des composés correspondants de formule H: 2 Z-JLC,V ~~* Z-JjJ3~ O-Œj-OH-O^ 10 S ® i L* (n) (m) V / où R2, R3, r\ R** et Z sont tels que définis ci-dessus. 4\s R Ce traitement peut s'effectuer commodément par traitement 15 du composé correspondant de formule II avec une cétone ou un al- 4 5 dehyde comportant des substituants R et "Br désirés, lorsqu'on utilise une cétone, la réaction peut s'effectuer par traitement du composé de formule II avec la cétone désirée et de l'isopro-pylate d'aluminium ou du t-butylate d'aluminium. Qa utilise de 20 manière typique un rapport molaire d'environ 1 à 10 moles d'iso-propylate d'aluminium ou de t-butylate d'aluminium et un excès substantiel de cétone (par exemple deux à 150 moles) qui sert de solvant, par mole de composé de formule II. Lorsqu'on utilise un aldéhyde, la réaction peut s'effectuer par simple traitement 25 du composé de formule H avec l'aldéhyde désiré en utilisant un alcanol inférieur (par exemple de l'éthanol) comme solvant. On utilise de manière typique un rapport molaire d'environ 1 à 10 molés d'aldéhyde par mole de composé de formule II. Bans les deux cas les réactions sont effectuées à des températures compri-30 ses entre environ 20 et 100°0 pendant environ 1 à 46 heures. Les cétones et aldéhydes appropriés pouvant être utilisés sont par' exemple le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le benzaldéhyde, l'acétone, la diéthylcétone et similaires» Les composés de formule III peuvent également être prépa-35 rés suivant la réaction scjxématiquement représentée ci-après : 11 2359131 ï-mB jcs/^' + f2-pnjb2 —^ n wd3 0. CH2 0H ip- U») (o) (ni) x h E où R-7, S , R et Z sont tels que définis ci-dessus et X' est un 6 6 6 10 chlore, un "brome, -SOR ou -SOgR où R est un alkyle inférieur, - un phényle ou un "benzyle. Cette opération s'effectue de préférence en deux étapes. Dans la premièrejétape, la 5-hydroxyméthyl-3-alkyle inférieur oxazolidine, ou son dérivé 2-mono ou 2,2-dialkyle (formule C) 15 est traitée à l'aide d'un hydrure de métal alcalin, par exemple de l'hydrure de sodium, dans tua. solvant organique inerte adéquat. Ce traitement est effectué à des températures comprises entre environ -5 et 100°C, avantageusement entre environ 25 et 60°C pendant environ 10 minutes à 6 heures, de préférence pendant une 20 à trois heures. Les solvants organiques inertes appropriés pouvant être utilisés sont par exemple le tétrahydrofurane, le dimé-thylformamide, le monoglyme, le diglyme et similaires0 La seconde étape peut être réalisée par traitement du mélange ïéactionnel initial avec le 2-X thiazole 5-substitué désiré, en particulier 25 le 2-SOR^ ou 2-SO^3 thiazole 5-substitué désiré. Ce traitement est effectué de manière typique à des températures comprises entre environ -20 et 80°C, de préférence entre environ 0 et 30° C pendant une durée allant d'une minute à dix heures, de préférence d'environ 5 minutes à deux heures. De marri ère typique, le ré-30 actif à hase de thiazole est ajouté au milieu réactionnel sous forme d'une solution dans Tin solvant organique inerte approprié» Les solvants organiques inertes appropriés pouvant être utilisés sont par exemple le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le monoglyme, le diglyme et similaires. Dans certains cas également, 35 on peut utiliser comme solvant un excès du réactif à hase d*oxazolidine. Les deux étapes de cette opération sont effectuées dans des conditions anhydres et de préférence en présence d'un gaz inerte comme par exemple l'azote. Le produit de formule III peut être ensuite séparé et pu-40 rifié selon des procédés classiques tels que par exemple ceux 12 2359131 illustrés dans l'exemple 6 ci-après. Au cours de l'opération de purification, il faudra prendre des précautions, car les composés de formule III s'hydrolysent aisément en composés de formule II dans des conditions à la fois acides et "basiques. Les composés 5 alkylamino de formule II peuvent être aisément préparés par simple hydrolyse acide ou "basique des composés correspondants de formule III, L'hydrolyse acide peut être réalisée commodément par traitement du composé de formule HI avec un acide organique approprié comme par exemple l'acide acétique, l'acide formique, 10 l'acide oxalique et similaires ou avec un acide minéral approprié comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et analogues. Il est préférable d'effectuer cette hydrolyse dans des conditions modérément acides, généralement à une température comprise entre 0 et 100°0, De même, l'hydrolyse basique peut être 15 effectuée par traitement du composé de formule IH avec une base appropriée comme par exemple de l'hydroxyde de sodium, de l'hy-droxyde de potassium dilué et similaires, Oette hydrolyse est avantageusement effectuée dans des conditions modérément alcalines, généralement à une température entre O et 100°0, En varian-20 te, l'hydrolyse peut être effectuée par échange avec une résine échangeuse d'ions adéquate sous forme H+ ou OH""', Lorsqu'on le désire, les diastéréomères individuels et les isomères optiques peuvent être obtenus (1) par des opérations de séparation et de purification classiques dans le cas des diastéré-25 omères et (2) par des opérations classiques de dédoublement dans le cas des isomères optiques (en faisant par exemple réagir les mélanges d'isomères optiques avec un acide optiquement actif qui fournit un mélange de sels optiques des composés de formule II pouvant être dédoublés par des techniques classiques (par exem-30 pie par cristallisation) en sels optiques (+) et (-) respectifs. Les techniques de séparation physiques ou physico-chimiques et les opérations de dédoublement optimales peuvent être mises au point par des procédures d'approximations successives qui sont à la portée de l'homme de l'art. On peut également préparer les 35 isomères optiques spécifiques ou, dans certains cas, le mélange d'isomères optiques enrichi en ce qui concerne la chaîne latérale à base de propan-2-ol (formule II) en appliquant l'isomère optiquement actif (+) ou (-) correspondant du glycérol acétonide dans les techniques mentionnées dans le brevet US 3«897«441 à 40 un 2-bromo, un 2-chloro, un 2-éthyl sulfinyl ou un 2-éthylsulforgil 13 2359131 thiazole 5-substitué possédant le substituant désiré en position-5. Dans le cas des mélanges d'isomères enrichis, les isomères optiques respectifs peuvent être obtenus par des techniques de dédoublement classiques. 5 les sels d'addition acides des composés de formules II et III, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être obtenus à partir du composé parent par neutralisation soigneuse de la partie 1-alkylaminopropane avec l'acide désiré à une température d'environ 0 à 100°G. D'autres sels d'addition pharmaceutiquement ac-10 ceptables peuvent être commodément préparés à partir des sels d'addition par échangé d'anions avec une résine échangeuse d'ions appropriée sous la forme anionique désirée et des sels moins so-lubles peuvent être préparés à partir des sels plus solubles par double décomposition ou par réaction d'un sel d'addition acide 15 avec un autre acide qui libère le constituant acide du sel d'addition acide de départ. Une autre phase importante pour la préparation des composés de formule I, II ou III, telle qu'illustrée par l'exemple 8, est la conversion d'un sel d'addition acide d'un composé de for-20 mule I, II ou in en base libre I, II ou III correspondante avec une base organique ou minérale appropriée. Oette réaction s'effectue de manière typique à une température comprise entre 0 et 100° G dans un solvant inerte convenable avec une quantité stoechôo-métrique suffisante de la base organique ou minérale pour neutra-25 liser le constituant acide du sel d'addition acide et libérer la base libre I, II ou III. Des bases minérales appropriées sont les hydroxydes, carbonates, alcoolates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou l'ammoniaque. Gomme bases organiques appropriées, on peut citer des aminés primaires, secondaires ou ter-30 tiaires telles que la diméthylamine, la diéthylamine ou la tri-éthylamine. Parmi les solvants inertes appropriés, on peut ranger les alcanols inférieurs, l'eau, les esters alkyliques inférieurs d'acides alcanolques inférieurs, des éthers alkyliques inférieurs et les cétones aliphatiques inférieures. 35 Une autre modification importante de procédé pour la pré paration des composés de formule II est la condensation d'un composé de formule A ci-dessus avec un anion de formule ï co-ch2-choh-ch2ïïhr2_7" où E2 possède la signification ci-dessus. Les conditions réac-40 tionnelles définies plus haut à propos du procédé "à 1'anion 14 2359131 glycidol" peuvent s'appliquer à cette condensation qui présente l'avantage d'une préparation directe des composés de formule II. les composés de l'invention sont utilisables pour le traitement et la prévention des anomalies cardiovasculaires chez 5 les mammifères. Oes composés exercent essentiellement leur action thérapeutique en "bloquant sélectivement les récepteurs adrénergiques |?> du coeur et, étant donné leur sélectivité cardiaque, ils peuvent également être utilisés pour le traitement des anomalies cardiaques chez les malades souffrant d'asthme ou d'affec-10 tions pulmonaires obstructives chroniques. Vu l'identité d'activité thérapeutique de fait observée entre les contreparties de formules II et III et le fait que les composés de formule III s'hydrolysent aisément en composé de formule II, on suppose que les composés de formule III s'hydrolysent in vivo et agissent 15 par conséquent comme les composés de formule II du point de vue thérapeutique. Les composés sont particulièrement utilisables pour le traitement ou l'atténuation des arythmies cardiaques, de l'angine de poitrine, de la sténose subaortique hypertrophique, du phéochromocytome, de la thyrotoxicose, des syndromes hyperci-20 nétiques, de la tétralogie de Fallot, de la sténose mitrale avec tachycardie, des états ischémiques généraux et de l'hypertension fondée sur des débits cardiaques élevés dus à un état hyperadré-nergique. Les composés sont actifs à la fois pour le traitement ou l'atténuation de survenues aiguës de telles affections cardia-25 ques et peuvent en'outre s'appliquer pour prévenir ou réduire la fréquence de telles attaques. Oette action prophylactique est particulièrement souhaitable en réduisant la fréquence des attaques d'angine de poitrine, puisque la médication (à savoir la nitroglycérine) couramment utilisée à l'heure actuelle pour le 30 traitement de l'angine de poitrine ne manifeste pas d'effet prophylactique reconnu. Des informations supplémentaires concernant l'utilisation, l'action et la détermination des p»-bloquants peuvent être obtenues par des références bibliographiques telles que par exemple Dotlery et coll., Olinical fharmacology and 35 Therapeutics, volume 10, n° 6, 765-797 et les références citées ici. Les composés de l'invention sont également utilisables pour le traitementde l'hypertension chez les mammifères. Les composés de cette invention sont administrés de maniè-40 re typique pour le traitement des affections cardiaques et de 15 2359131 l'hypertension à des doses d'environ 0,01 à 5 mg par kg de poids vif. Le dosage efficace précis varie "bien, entendu en fonction du mode d'administration. Lorsque les composés sont utilisés pour le traitement des affections cardiaques comme l'arythmie, les 5 composés sont administrés par voie orale ou intraveineuse, Dans le cas de l'administration des composés pour le traitement de l'hypertension ou des affections cardiaques comme l'angine de poitrine, les composés sont, pour des raisons de commodité, administrés par voie orale, 10 Les composés de l'invention peuvent être administrés pour le traitement d'affections cardiaques ou de l'hypertension, sous forme diverses, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres médicaments pharmaceutiquement compatibles, sous la forme de compositions pharmaceutiques se prêtant à l'administration orale ou 15 parentérale. Les composés sont administrés de façon typique sous forme de compositions pharmaceutiques contenant essentiellement les composés de l'invention et un véhicule pharmaceutique. Dans le cas des composés de formule IX, les composés sont administrés de façon typique sous forme de sels pharmaceutiquement accepta-20 blés, Le véhicule pharmaceutique peut être une matière solide ou un liquide dans lequel le composé est dissous, dispersé ou mis en suspension et peut contenir facultativement de faibles quantités d'agents de conservation et/ou des agents tampons de pH, Comme agents de conservation appropriés pouvant être utilisés, 25 on peut par exemple citer l'alcool benzylique et similaires. Parmi les tampons adéquats figurent par exemple l'acétate de sodium, les phosphates pharmaceutiques et similaires. Les compositions liquides peuvent par exemple se présenter sous forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, de si-30 rops ou d'élixirs et peuvent éventuellement contenir de faibles quantités d'agents de conservation et/ou de tampons; elles contiennent de préférence l'agent thérapeutique en des doses unitaires commodes. Les compositions solides peuvent prendre la forme de com-35 primés, de poudres, de capsules, de pilules et analogues, de préférence en des doses unitaires pour une administration simple ou des doses précises. Comme véhicules solides appropriés, on peut par exemple citer des qualités pharmaceutiques d'amidon, de lactose, de saccharinate de sodium, de bisulfite de sodium et 40 similaires. 16 2359131 Sur la base d'études portant sur des composés apparentés, on peut prévoir qu'un certain nombre des présents composés manifeste une activité anesthésique locale efficace, lorsque les composés sont appliqués en tant qu'anesthésiques locaux, ils peuvent 5 être administrés par voie locale, intradermique ou sous-cutanée» les préparations et les exemples non limitatifs suivants permettent de mieux comprendre l'invention. Sauf spécification contraire, toutes les températures et les intervalles de températures adoptés ci-dessus et ci-après se rapportent au système 10 centigrade et les termes "ambiante" ou "température normale" désignent environ 20°0. Le terme pourcent ou (%) désigné le poue-cent en poids et le terme "mole" ou "moles" concerne des moles grammes, le terme "équivalent" se rapporte à une quantité de réactifs égale en moles aux moles du réactif précédent ou suivant 15 mentionné dans cette préparation ou exemple sous forme de moles, de poids fini ou de volume. Sauf indication contraire, des mélanges racémiques et/ou des mélanges diastéréomères sont utilisés comme substances de départ et par conséquent des mélanges racémiques et/ou des mélanges diastéréomères sont obtenus en tant 20 que produits et, en cas de besoin, des préparations et des exemples sont répétés pour fournir des quantités de substances de départ- suffisantes pour les préparations et les exemples suivants» PREPARATION A 2-CExobicyclo/3.1. O/hex-S-yl") éthylamine 25 2-(Endobicyclo/3.1. 07hex-6-;yl ) é thyl aminé a» Dans cette préparation, on dissout 0,1 mole d*hydrure d'aluminium lithium dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre sous azote à 0°0 et on ajoute goutte à goutte 0,1 mole d'acide exobi-cyc1o/J>.1.07hex-6-yl earboxylique dans 100 ml d'éther diéthylique 30 anhydre, le mélange est agité pendant 10 minutes à 0°C et on y ajoute ensuite soigneusement 10 ml d'eau, le mélange est ensuite filtré et le filtrat est séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et ensuite évaporé sous vide en fournissant du 6-(hydroxy-méthyl)-exobicyelo/3. T.OThexane. 35 b. Dix grammes (0,089 mole) de 6-(hydroxyméthyl)-exobicy- clo/3.1 .OThexane sont mélangés avec 23,4 g (0,089 mole) de tri-, phéaylphosphine dans 40 ml de tétrachlorure de carbone et chauffés sous azote pendant 4 heures à 60°0. le mélange est ensuite versé dans 200 ml d'hexane, agité et ensuite filtré et le filtrat 40 est concentré par évaporation sous vide, le concentré est ensuite 17 2359131 chromâtographié sur gel de silice et élué avec 5 % d'acétate d'éthyle et 95 % (en volume) d'hexane en donnant du 6-(chloromé-thyl) exobicyclo/3.1. 07hexane. c. Un mélange contenant 9 g (0,069 mole) de 6-(chloromé-5 thyl)-exobicyclo/3.1.Ç>7hexane et 4,9 g (0,1 mole) de cyanure de sodium dans 100 ml de diméthylsulf oxyde est chauffé sous azote pendant quatre heures à 70°0 et versé ensuite dans 500 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est ensuite lavé trois fois à l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre et filtré. Le fil-10 trat est évaporé sous vide et le résidu obtenu est ensuite chro-matographié sur gel de silice, élué avec 5 % d'acétate d'éthyle -95 % (en vol») d'hexane en donnant de 1'exobicyclo/3*1._Q7hex-6-yl aeétonitrile. d» 2,2 g (0,058 mole) d'hydrure d'aluminium lithium sont 15 dissous dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre sous azote à 0°G et on y ajoute goutte à goutte 7 S (0,058 mole) d'exobicyclo /3.1 «Ç7hex--6-yl aeétonitrile dans 100 ml d'éther diéthylique» On maintient le mélange à 0°0 pendant 30 minutes, on ajoute ensuite soigneusement 10 ml d'eau et on filtre le mélange résultant. Le 20 filtrat est séché sur des pastilles d'hydroxyde de potassium, filtré et le filtrat est distillé en vue de l'élimination de l'éther éthylique en fournissant de la 2-(exobicyclo/3.1.Çj7hex-6-yl)éthylamine• ?-( "Rnfl obic.ycloZS » 1 » 07hex-6-yl ) éthylamine 25 e. Dans cette préparation, on dissout sous azote 1,9 g (0,05 mole) d'hydrure d'aluminium lithium dans 100 ml d'éther diéthylique refroidis à 0°0 et on ajoute goutte à goutte 10,8 g (0,1 mole) d'endobicyclo/3»1.07hex-2-en-6-yl carboxaldéhyde dans 100 ml d'éther diéthylique. On laisse se réchauffer le mélange 30 jusqu'à la température ambiante et on agite ensuite pendant 30 minutes. On ajoute 10 ml. d'acétate d*éthyle, puis 10 ml d'eau» Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et le filtrat est évaporé sous vide en donnant du 6-(hydroxyméthyl)-endobicyclo/5»1»07kex-2-35 ène» f. Un mélange contenant 10 g (0,091 mole) de 6-(hydroxy-méthyl)—endobicyclo/3»1.Q7hex-2-ène et 0,5 g de platine sur charbon à 5 % dans 250 ml d'acétate d'éthyle est agité à température ambiante sous courant d'hydrogène jusqu'à arrêt de l'absorption 40 d'hydrogène (environ 2 litres sont absorbés). Le catalyseur est 18 2359131 séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous vide en donnant du 6-(h.ydroxymétîiyl)-endo'biûyclo/3.1. QThexane. g0 Le 6-(hydroxyméthyl)-endobicyclo/3* 1.» Q7hexane est ensuite traité selon la méthode décrite ci-dessus aux paragraphes 5 b,-d» en ce qui concerne le 6-(hydroxyméthyl)-exo'bicyclo/3»1«S7 hexane pour donner de la 2-(eniobicyclo/3,1. Q7hex-6-y5.)éthylaminew preparation b 3-CEndohicyclo/%.1.07hex-6-y1)-propyl aminé 3-(Exobioyolo/5.1. 07hex-6-yl)'propylamine 10 a. Dans cette préparation, un mélange contenant 0,1 mole d'endo"bicyclo/3«1 •Q7&exan-2-en-6-yl carboxaldéhyde et 0,5 g de catalyseur au platine sur charbon à 5 % dans 250 ml d'acétate d*éthyle est agité à la température ambiante sous courant d'hydrogène jusqu'à arrêt de l'absorption d'hydrogène (environ 2,1 li-15 très en six heures), le catalyseur est séparé par filtration et l'acétate d*éthyle est ensuite éliminé par évaporation sous vide en donnant comme résidu de 11endobicyclo/^,1.ç7hexan-6-yl carbo-xaldéhyde. b. Un mélange contenant 10 ml d'aeétonitrile et 300 ml de 20 tétrahydrofurane anhydre est agité sous azote et refroidi à -70° C et on ajoute ensuite goutte à goutte 0,1 mole de butyl lithium dans 62,5 ml d'hexane de façon telle que la température ne dépasse pas -50°0, le mélange est ensuite agité pendant 5 minutes, après quoi on ajoute goutte à goutte 10 g (0,091 mole) d'endobi-25 cyclo/"3,1,Q7hex-6-yl carboxaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre et on laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante,.On élimine le tétrahydrofurane par évaporation sous vide et on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle. Ce mélange est ensuite lavé deux fois à l'eau et la couche orga-30 nique est séparée, séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, puis filtrée et le filtrat est évaporé sous vide en donnant comme résidu du 1-(endobicyclo/3.1,Q7hex-6-yl)-1-hydroxy-2-cyanoéthane, c. Dix grammes (0,066 mole) de 1-(endobicyclo/3*/l»Q7kex-35 6-yl)-1-hydroxy-2-cyanoéthane sont dissous, sous azote, dans 150 ml de pyridine anhydre, puis refroidis à -50°0, après quoi on ajoute goutte à goutte 9*5 g (0,08 mole) de chlorure de thio-nyle et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, le mélange est ensuite refroidi à 0°0 et le chloru-40 re de thionyle en excès est décomposé par addition d'environ 2 ffil 19 2159131 d'eau. La pyridine est ensuite éliminée par évaporation sous vide et le résidu est dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle, puis lavé deux fois à l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre et filtré. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est en-5 suite chromatographié sur gel de silice et élué avec 10 % en volume d'acétate d'éthyle-90 % en volume d'hexane en donnant du 1-(endobicyclo/3* ^ • Q?hex-6-yl)-2-cyanoéthylène. d. Un mélange contenant 7 g (0,053 mole) de 1-(endoMcyclo /3.1.07hex-6-yl)-2-cyanoéthylène et 0,7 g d'un catalyseur à base 10 de palladium sur charbon à 5 % dans 200 ml d'acétate d'éthyle est agité sous courant d'hydrogène jusqu'à arrêt de la consommation d'hydrogène (environ 1200 ml sont absorbés). Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et l'acétate d'éthyle est éliminé du filtrat par évaporation sous vide en donnant du 1-(endobicyclo 15 Z3.1.Q7hex-6-y1)-2-cyanoéthane• e. Deux grammes (0,052 mole) d'hydrure d'aluminium lithium sont dissous, sous azote, dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre à 0°0, après quoi on ajoute goutte à goutte 7 g (0,052 mole) de 1-(endobicyclo/5*1.07kex-6-yl)-2-cyanoéthane dans 100 ml d'éther 2 0 diéthylique anhydre. On agite le mélange pendant JO minutes, puis on ajoute avec soin 10 ml d'eau et on filtre le mélange. Le filtrat est séché sur des pastilles d'hydrox^rcle de potassium, filtré et le filtrat est ensuite distillé en vue de l'élimination de l'éther éthylique en donnant de la 3- ( end obi cy c 1 o/2> • 1 ._Q7hex~ 25 6-yl)-propylamine. 3-(Exobicyclo/B.1.Q7hex-6-yl)propylamine f. Soixante grammes (0,6 mole) de trioxyde de chrome sont introduits à la température ambiante dans une solution de 94,8 g (1,2 moles) de pyridine dans 1500 ml de chlorure de méthylène et 30 agités pendant 15 minutes. Une solution de 11,2 g' (0,1 mole) de 6-(hydroxyméthyl)-exobicyc 10/3.1.0/hexane dans 50 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte et agitée pendant 15 minutes. La solution est décantée à partir du précipité, le précipité est lavé deux fois avec 200 ml de chlorure de méthylène et 35 les liquides de lavage sont ajoutés à la solution décantée. La solution combinée est lavée trois fois avec 200 ml d'acide chlo-rhydrique aqueux à 5 %, trois fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée*. Le filtrat est évaporé sous vide en don-40 nant de 1'exobicyclo/3.1•07hex-6-yl carboxaldéhyde. 20 2359131 g. L'exobicyclo/3*1•Q7kex-6-yl carboxaldéhyde est ensuite traité selon la manière décrite ci-dessus aux paragraphes a»-e» en fournissant de la 3-(exob ieyc1o/3 o1•Q7hex-6-y1)propylaminé. PREPARATION C 5 2-(Bicyclo/r3.1. Q7hex-1 -yl) éthylamine a,'Pour cette préparation, le 1-(hydroxymétbyl)-bicyclo-Z3.1.07hexane est traité selon la manière décrite aux paragraphes b.-d. de la préparation À en fournissant de la 2-bieyelo/3.1.Çj7 hex-1-yl)éthylamine. 10 PREPARATION D 2-( Exobicyclo/5.1«07hex-3-yl)é thylaminé 2-(Endobicyclo/3.1.07hex-3-yl)éthylamine a. Pour cette préparation, du 3-(hydroxyméthyl)-exobicyelo /3»1.07hexane (Ohem. Ber. v. 100, 3564—3577 (1967)) est traité 15 selon les modes opératoires décrits dans les paragraphes b.-d. de la préparation A en donnant de la 2-(exobicyc 1 o/3.1. Q7hex-3-yl )éthylamine. b. de même, du 3-(hydroxyméthyl)endobicyclo^. 1.Q7hexane (Chem.Ber.« v. 100, 3564-3577 (1967)) est également traité selon 20 le mode opératoire décrit dans les paragraphes "b.-d. de la préparation Â en donnant de la 2-(endobicyc1o/3•1•Q7hex-3-yl)éthy1-amine. .PREPARATION E 3-(EndobioyoloZ^>Whex-3-yl)propylamine 25 3-(ExobicycloZ3.1.Q7hex-3-yl)propylamine a'. Pour cette préparation, de l,endobicyclo/2«1.Q7hex-3-yl carboxaldéhyde (Ber. v* 100. 3564—3577 (1967)) est traité selon le mode opératoire décrit dans les paragraphes b. à e. de la préparation B en donnant de la 3-(enàobicyclo/3»1 •Q7^ex-3-y^-30 propylamine, b. De même, l,exobicycloZ5«1*Q7bex-3-yl carboxaldéhyde est traité selon la technique décrite dans les paragraphes b* à e. de la préparation B en fournissant de la -3-(exobicy©lo^#1* 35 PREPARATION F 2- ( ExobicycloZB. 1.07hex-2-yl ) éthylamine 2-(Endobicyclo/3.1.07hex-2-yl) éthylamine a. Dans cette préparation, 10 ml d®aeétonitrile sont agités sous azote dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre et refroi-4-0 dis à -70°0. 62,5 ml (0,1 mole) de butyl lithium 1,6 M dans 21 2359131 l'hexane sont ajoutés goutte à goutte avec un débit réglé de façon que la température du mélange ne dépasse pas -50°C. On agite ensuite le mélange pendant 5 minutes, on ajoute goutte à goutte 0.1 mole de bicyclo^. 1.Û7hexan-2-one (J. Or g. Ohem.» v. 22, 5 1146 (1957)) dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre et on laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange sous vide pour chasser le tétrahydrofurane, on ajoute alors 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange deux fois à l'eau, la couche organique est séehée sur 10 sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité en donnant du 2-hydroxy-2~(bicyclo/3. 1.Q7hex-2-yl)acétonitrile. b. 0,078 mole de 2-hydroxy-2-(bicyclo^3.1.07hex-2-yl) aeétonitrile est dissoute, sous azote, dans 200 ml de pyridine 15 anhydre et refroidie à -50°C. On ajoute goutte à goutte 0,0942 mole de chlorure de thionyle, on laisse se réchauffer le mélange jusqu'à la température ambiante et on refroidit ensuite à 0°0« Le chlorure de thionyle en excès est ensuite décomposé par addition de 2 ml d'eau. La pyridine est éliminée par évaporation sous 20 vide et le résidu obtenu est dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est ensuite lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité et le résidu est chromâtographié sur gel de silice et élué avec 10 % en vol. d'a-25 cétate d'éthyle-90 % en vol. d'hexane en donnant du 2-Ccyanomé-thylène)-bieyclo/3.1.07hexane• e. 0,1 mole de 2-Ccyanométhylène)-bicyc10/3*1•Q7hexane est agitée à la température ambiante avec 1 g de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon dans 200 ml d'acétate d'éthyle en présence 30 d'hydrogène jusqu'à arrêt de l'absorption d'hydrogène. Le catalyseur est éliminé par filtration et lé solvant est ensuite chassé du filtrat par distillation en donnant un résidu pour lequel l'analyse EMU G,indique qu'il s'agit d'un mélange 60ï40 en poids des isomères endo et exo du bicyclo/3.1.07hex-2~yl aeétonitrile. 35 d. Une solution contenant 0,01 mole du mélange des isomè res endo et exo du paragraphe c est ajoutée à un mélange contenant 6 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 % et 50 ml d'étha-nol. On refroidit le mélange à 0°G et on ajoute goutte à goutte une solution contenant 3,6 g d'hydroxyde de potassium et 15 ml 40 d'eau. Le mélange résultant est progressivement réchauffé jusqu'à 22 2359131 50°C, puis versé dans 250 ml d'acétate d'éthyle, lavé trois fois avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre et filtré. Le solvant est éliminé du filtrat par évaporation sous vide en ' fournissant un mélange 60:40 en poids des isomères endo-exo du 5 bicyclo/3. 1.07hex-2-yl acétamide. Les isomères endo et exo respectifs sont séparés sur gel de silice (200 g pour 1 g de mîlan-ge d'isomères) et élués avec 50 % en vol, d'acétate d'éthyleï50 % en vol. d'hexane. L'isomère exo est élué en premier lieu, suivi d'un mélange des isomères auquel fait suite l'isomère endo 10 pur. La pureté des isomères respectifs est confirmée par chroma-tographie en phase vapeur, e. 0,01 mole d'exoMcyclo/3.1 .Q7hex-2-yl acétamide est mélangée à une solution contenant 0,01 mole d'hydrure d'aluminium lithium dans 200 ml de tétrahydrodurane. Le mélange est porté au 15 reflux pendant un court instant, puis refroidi à 0°0 et additionné ensuite de 5 al d'eau. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat résultant est séché sur hydroxyde de potassium, puis filtré et le filtrat est évaporé sous vide en vue de l'élimination du solvant en dormant un résidu de 2-(exo"bicyclo/3»1»ç7kex-2-yl) 20 éthylamine, f. 0,01 mole d'endobicyclo/B»1.07kex-2-yl acétamide est mélangée à une solution contenant 0,01 mole d'hydrure d'aluminium lithium dans 200 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est porté au reflux pendant un court instant, puis refroidi à 0°0 et addition- 25 né ensuite de 5 ml d'eau. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat résultant est séché sur hydroxyde de potassium, puis filtré et le filtrat est évaporé sous vide en vue de l'élimination du solvant en donnant comme résidu de la 2-(endobicyelo/3»1,07 hex-2-y 1 ) éthylamine', 30 PREPARATION G iihrobicyoloZB,1. 07hex-2-yl)propylamine 3-{Endo"bicyclo/3.1,07hex-2-yl')propylamine a. Dans cette préparation, 2 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 30 % ont été mélangés avec 0,01 mole d'exobicyclo/3*1«Q7 35 hex-2-yl acétamide dans 20 ml d'éthanol, chauffés à 70°0 et agités à cette températures jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac. L'éthanol en tant que solvant est ensuite chassé par évaporation sous vide et le résidu est versé dans 100 ml d'eau et extrait trois fois avec de l'éther éthylique. La solution aqueuse 40 est acidifiée jusqu'à un pH d'environ 2 avec de l'acide chlorhy- 23 2359131 drique aqueux 5N, puis extrait trois fois avec de l'éther étîy lique. Les extraits éthérés sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés et le filtrat est évaporé sous vide en vue de l'élimination de l'éther éthylique en donnant de l'a-5 cide exobicyclo23.1«07hex-2-yl-acétique. b. L'acide exobicyclo^3.1.Ç7&ex-2~yl acétique est traité selon le mode opératoire décrit au paragraphe a. de la préparation À en fournissant de 1 ' exobicyclo/3.1 »Q7hex-2-yl éthanol qui est traité à son tour selon le mode opératoire décrit dans le 10 paragraphe f. de la préparation B en fournissant de l'exobicyclo-1•Q7hex-2-yl acétaldéhyde. c. 0,01 mole d'exobicyclo/5.1.07hex-2-yl acétaldéhyde et 0,01 mole de bisulfite de sodium sont agités dans 20 ml d'eau à la température ambiante jusqu'à dissolution de la totalité de 15 l'aldéhyde. On ajoute ensuite 0,02 mole de cyanure de sodium dans 5 ml d'eau et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. La solution est ensuite extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle et les extraits d'aeétate d'éthyle combinés sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés 20 et ensuite évaporés en vue de l'élimination du solvant en fournissant du 1-(bicyclo^3.1.07îiex-2-yr)-3-cyano-3-hydroxy[3ropane. d. Du 1-(Exobicyclo/3.1.Q7hex-2-yl)-3-cyano~3-hydroxypro-pane est traité selon la technique décrite en paragraphe d. de la préparation À en fournissant de la 3-(exobicyclo/3.1.Q7hex-2- 25 yl)propylamine. 3-(Endobicyclo/%. 1. Q7hex-2-yl)propy lamine e. De même, de 1'endobicyclo/3«1.07hex-2-yl acétamide est traité selon la technique décrite dans les paragraphes a.-e. de cette préparation G en donnant de la 3-(endobicyclo^. 1 • ^hex-2- 30 yl)propylamine. PREPARATION H 2-C Bicyclo/S.2.17hept-1-yl)éthylamine Dans cette préparation, on prépare de la 2-(bicyclo/2.2.17 hept-1-yl)éthylamine en traitant de l'acide bicyclo/2.2.17&ept-35 1-yl carboxylique suivant le même mode opératoire que celui décrit dans la préparation A à propos de l'acide exobicyclo/3.1.^7 hex-6-yl carboxylique. PREPARATION J 2-(BicycloZ£.2. l7he~pt-7-yl) éthylamine 4-0 a) Dans cette préparation, un mélange contenant 0,1 mole 24 2359131 de 2-bicyclo/2.2.l/hept-7-one et 0,1 mole de (carboéthoxyméthy-lène) triphenylphosphorane est chauffé sous azote pendant 4 heures à 160°0 et ensuite chromafeographié sur gel de silice et élué avec 5 % en vol. d'acétate d'éthyle -95 % en vol. d'hexane en 5 donnant du 7-carbéthoxyméthylène-bicyclo/2.2.l7keptane. b. Un mélange contenant 0,05 mole de 7-carbéthoxyméthylè-ne-bicyclo/2.2.17heptane, 5 g de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon et 250 ml d'éthanol est agité sous courant d'hydrogène jusqu'à arrêt de l'absorption d'hydrogène (environ 1,2 litres 10 sont absorbés). Le catalyseur est éliminé par filtration et une solution contenant 0,1 mole d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau est ajoutée au filtrat. La solution est ensuite portée au reflux jusqu'à ce qu'on ne décèle plus de substance de départ par chromatographie sur couche mince. Le solvant est ensuite 15 chassé par évaporation sous vide, le résidu obtenu est dissous dans 200 ml d'eau et extrait trois fois avec de l'éther éthyli-que. La phase aqueuse restante est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés sont lavés 20 à l'eau, séchés ensuite sur sulfate de magnésium anhydre et filtrés. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité en donnant de l'acide bicyclo/2.2.37hept-7-yl acétique1. e. 0,0455 mole d*acide bicyc1o/2.2• ^7hept-7-yl acétique est mélangée avec 20 ml de chlorure de thionyle à la température 25 ambiante et laissée au repos pendant deux heures. Le mélange e3t ensuite chauffé jusqu'à 50°C et maintenu à cette température pendant deux heures supplémentaires. Le chlorure de thionyle en excès est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite en produisant un résidu de chlorure de bicyclo^2.2.l7kept-/$rl-30 acétyle brut qui est ensuite dissous dans 50 ml d'éther éthyli-que et ajouté goutte à goutte et sous agitation rapide à une solution d'ammoniaque aqueusô concentrée (20 ml d'ammoniaque à 58%) à 0°0. On ajoute ensuite 2Ô0 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange résultant. La couche organique est ensuite séparée par 35 décantation, lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité en donnant du bicyclo/2.2.l7liept-7-yl-acétamide. d. 0,0425 mole d'hydrure d'aluminium lithium est dissoute sous azote à 0°0 dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, après 40 quoi on ajoute goutte à goutte 0,0425 mole de bieyclo/2.2.l7kept- 25 2359131 7-yl acétamide dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange est agité pendant environ 12 heures à la température ambiante et on ajoute ensuite soigneusement environ 10 ml d'eau pour décomposer l'hydrure d'aluminium lithium en excès (et le complexe). 5 Le mélange est ensuite filtré, le filtrat est séché sur des pastilles d'hydroxyde de potassium, filtré et le filtrat est distillé en vue de l'élimination du solvant en donnant de la 2-(bicyclo {jt • 2 . l7h.ept-7-yl) éthylamine « PREPARATION g 10 2-(Exobicyclo/2 « 2 » l7hept-2-yl ) éthylamine 2-("SndobicyûloZ2«2.l7hept-2-yl) éthylamine a, pour cette préparation, du 2-(hydroxyméthyl)-exobicyclo /S.2.l7hePtane (J. Org. Ohem,. 36, 1554-8 (1971)) est traité selon la technique décrite dans les paragraphes b.d. de la prépara- 15 tion A en fournissant la 2-(exobicyclo/2.2. l7hept-2-yl)éthylamine. b. De la même façon, du 2-(hydroxyméthyl)-2-endobicyclo Z2.2."l7heptane est traité selon la technique décrite dans les paragraphes b.-d. de la préparation A en donnant de la 2-(endo-bicyclo/5.2«l7hept-2-yl)éthylamine. 20 PREPARATION L 3-(Exobicvc Iq/2.2.1 7he'pt-2-y 1 ) pr opyl aminé 3-(Endobjcyc lo/S. 2 . l7hept-2-yl) pr opylaaine a. Pour cette préparation, de 1*exobicyclo/5.2.l7hept~2~yl carboxaldéhyde (J. Org. Ghem. v. 56« 1554-8 (1971)) est traité 25 selon le mode opératoire décrit dans les paragraphes b.-e. de la préparation B en donnant de la 3-(endobicyclo/2.2.i7hept-2-yl) propylamine. b. De la même façon, de l,exobicyclo^»2.l7hept-2-yl-carboxaldéhyde (J. Org. Ohem.» v. ^6, 1554-8 (1971)) est traité 30 selon le mode opératoire décrit dans les paragraphes b.e de la préparation B en donnant de la 3-(exobicyclo/2.2.l7&ept-2-yl)pro-pylamine. PREPARATION M 2-(4-méthylbicyclo/S.2.27oct-1-yl)éthylaminé 35 a) Pour cette préparation, un mélange contenant 0,1 mole d'acide 4-méthylbicyclo£?.2.27oct-2-ène-1-yl carboxylique et 1 g de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon dans 300 ml d'étha-nol est agité sous courant d'hydrogène à la température ambiante jusqu'à arrêt de l'absorption d'hydrogène (environ 2,4 litres 40 sont absorbés). Le catalyseur est ensuite séparé par filtration 26 2359131 et le solvant est éliminé du filtrat par évaporation sous vide en donnant de l'acide 4-méthyrbicyclo/2.2.27oct-1-yl carboxylique. b) 0,0952 mole d'hydrure d'aluninium lithium est dissoute 5 sous azote dans 200 ml d'éther diéthylique anhydre et refroidie à 0°0o On ajoute goutte à goutte 0,0952 mole d'acide 4-méthyl-bicyclo/2.2.27oct-1-yl-earboxylique dans 100 ml de tétrahydrofurane et on agite ensuite le mélange pendant 30 minutes. L'hydrure d'aluminium lithium en excès est décomposé par addition soigneuse 10 d*acétate d'éthyle, suivi d'une addition de 10 ml d'eau. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat est lavé avec de l'éther éthylique, puis séché sur sulfate de magnésium anhydre et. filtré. Le solvant est ensuite évaporé sous vide à partir du filtrat en donnant du 1-(hydroxyméthyl)-4—méthylbicyclo/2.2.27octane. 15 c) 0,156 mole de chlorure de p-toluènesulfonyle est dis sous sous azote dans 150 ml de pyridine anhydre à 0°0, après quoi on ajoute lentement 0,078 mole de 1-Chydroxyméthyl)-^4-méthylbicy-clo/j5.2.27octaiie et on agite ensuite le mélange pendant deux heures. On ajoute ensuite 2 ml d'eau, on agite le mélange pendant 5 2 0 minutes et on le verse ensuite dans 600 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois à l'eau puis avec de l'acide chlorïiydrique aqueux 2ÎT jusqu'à disparition de la pyridine. La solution d'acétate d'éthyle est alors lavée avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse saturée, séchée sur sulfate de 25 magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est ensuite évaporé sous vide en fournissant du 4-méthylbicycloJ/5.2.27oct-1 -yl méthanol tosylate. d) Le mélange contenant 0,065 mole de 4-méthylbicyclo/2.2. 27oct-1-yl méthanol tosylate, 0,1 mole de- cyanure de sodium et 30 100 ml de diméthylsulfoxyde est agité pendant 4 heures à 70°0 puis versé dans 500 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite lavée quatre fois à l'eau, séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est ensuite évaporé sous vide en fournissant une huile qui est ensuite chroma-35 tographiée sur gel de silice et éluée avec 10 % en vol. d'acétate d'éthyle -90 % en vol. d'hexane en fournissant du 4-méthylbicyclo /2.2.27oct-1-yl aeétonitrile. e) On dissout 0,043 mole d'hydrure d'aluminium lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0°0 et sous azote et 40 on ajoute goutte à goutte 0,043 mole de 4-méthylbicyclo^2.2.^7 27 2359151 oct-1-yl aeétonitrile dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre. Oel laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambian te, oh agite ensuite pendant cinq minutes et on ajoute goûte à goutte 5 ml d'eau. La solution est ensuite filtrée et le gâteau 5 de filtration est lavé avec de 11éther éthylique, les solutions de lavage sont réunies avec le filtrat, puis la solution est séchée sur des pastilles d'hydroxyde de potassium et filtrée. Le filtrat est ensuite distillé en donnant comme résidu de la 2-(4— méthylbicyelo/2.2.27oct-1-yl)éthylamine. 10 PREPARATION N 2-(Adamant-1-yl)éthylamine a. Pour cette préparation, un mélange contenant 15 g d'acide 1-adamantyl acétique et 4-0 ml de chlorure de thionyle est abandonné pendant 16 heures à la température ambiante. Le chloru-15 re de thionyle en excès est ensuite éliminé par évaporation sous pression réduite à 60°0 en donnant du chlorure d'adamant-1-yl acétyle sous forme d'une huile. L'huile est ensuite dissoute dans 800 ml d'éther éthylique et on fait ensuite barboter de l'ammoniac à travers la solution jusqu'à absorption d'environ 12,8 g. 20 La solution est ensuite lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé sous vide en fournissant de 1*adamant-1-yl acétamide, 12,8 g d'adamant 1-yl acétamide sont introduits dans un mélange contenant 3 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre 25 à 25°G et maintenus au reflux pendant cinq minutes. Le mélange est refroidi à 5°0, après quoi on ajoute goutte à goutte un léger excès d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Après cela, la solution de tétrahydrofurane est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous vide jusqu'à sic-30 cité. A partir de l'huile résiduelle, la 2-(adamant-1-yl)éthylami ne est distillée d'ampoule à ampoule, 10,1 g. PREPARATION 0 2- ( Adamant-2-yl)éthylamine a. Pour cette préparation, on agite sous azote 10 ml d'à-35 cétonitrile dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre et on refroidit à -70°C. 62,5 ml (0,1 mole) de butyl lithium 1,6 dans l'he-xane sont' ajoutés goutte à goutte avec un débit réglé tel que la température du mélange ne dépasse pas -50°0. On agite ensuite le mélange pendant 5 minutes, on ajoute goutte à goutte 0,1 mole 40 d'adamant-2-one dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre et on lais 28 2359131 se le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange sous vide pour éliminer le tétrahydrofurane, puis on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange deux fois à l'eau. La couche organique est séparée, sé-5 chée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité en fournissant du 2-hydroxy-2-(adamant-2-yl)ac é tonitrile. "b. 0,078 mole de 2-hydroxy-2-(adamant-2-yl)acétonitrile est dissoute dans 200 ml de pyridine anhydre, sous azote, et re-10 froidie à -50°C. On ajoute goutte à goutte 0,0942 mole de chlorure de thionyle, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante puis on refroidit à 0°0 et on décompose le chlorure de thionyle en excès par addition de 2 ml d'eau. La pyridine est ensuite éliminée par évaporation sous vide et le rési-13 du obtenu est dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle. La solution est ensuite lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice et élué avec 10 % en vol. d'acétate d'éthyle -90 % en vol. d'hexa-20 ne en donnant du cyano-2-adamanijylidène. c. Un mélange contenant 0,0578 mole de cyano-2-adamant-yli-dène et 1 g de catalyseur à 5 % de palladium sur charbon dans 200 ml d'éthanol est agité sous courant d'azote jusqu'à arrêt de l'absorption d'hydrogène (environ 1300 ml d'hydrogène sont ab-25 sorbés). Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le solvant est chassé par évaporation sous vide en donnant de l'ada-mant-2-yl-acétonitrile. d. 0,051 mole d'hydrure d'aluminium lithium est dissout sous azote dans 200 ml d'éther éthylique anhydre à 0°0. On ajoute 30 goutte à goutte 0,0571 mole d'adamant-2-yl aeétonitrile dans 100 ml d'éther éthylique anhydre, sous agitation, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on agite pendant une heure. On ajoute goutte à goutte 10 ml d'eau et on filtre ensuite le mélange'. Le filtrat est séché sur des pastilles 35 d'hydroxyde de potassium et ensuite filtré. Le filtrat est distillé en vue de l'élimination du solvant en donnant de la 2-(adamant-2-yl)éthylamine. PREPARATION P 4-(Endobicvclo/3.1.07hex-6-yl)butylamine 4-(ExobicycloA. 1. Q/hex-6-vl )butylamine 29 2359131 a) 0,1 mole d ' endobicyclo/3. 1. 07hex-6-yl carboxaldéhyde est ajoutée à un mélange contenant 0,1 mole de 3-bromopropylidène-triphénylphosphorane (référence bibliographique OrÊanic Reactions vol. 14, page 270,. John Wiley & Sons, Inc. (1965)) dans 250 ml 5 d'éther diéthylique et ensuite agitée pendant une heure à la température ambiante. Le mélange est ensuite filtré, le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité et le résidu est chromatographié sur gel de silice et élué avec 10 % en vol. d'acétate d'éthyle -90 % en vol. d'hexane en donnant du 1 -bromo-4-(endobicy-10 clo/3.1. Ô7hex-6-yl)but-3-èrLe. b. Un mélange contenant 0,0558 mole de 1-bromo-4-(endobi-cyclo£5.1.Ç>7hex-6-yl)but-3-ène, 0,0925 mole d'azide de sodium, 24 ml d'eau et 120 ml de méthanol est agité à 60°C pendant quatre heures et ensuite concentré par évaporation sous vide en vue 15 de l'élimination de la majeure partie du méthanol. Le concentré est ensuite versé dans 500 ml d'éther diéthylique. La couche organique est lavée trois fois à l'eau, séchée sur. sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité en donnant du 1 -azido-4-( endobicyclo/^. 1. Ç>7hex-6-yl) 20 but-3-ène. c. Un mélange contenant 0,0339 mole de 1-azido-4-(endobi-eyclo/3.1. 07hex-6-yl)but-3-ène et 0,5 g d'un catalyseur à 5 % de palladium sur charbon dans 150 ml d'éthanol est agité à la température ambiante sous courant d'hydrogène jusqu'à consommation de 25 la totalité de la substance de départ. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité en donnant de la 4-(endobicyclo^3.1.çyrhex-6-yl)butylamine. d. On prépare la 4-(exobicyclo/3.1. Ô7hex-6-yl)butylamine en appliquant la technique décrite dans les paragraphes a.-c. de 30 cette préparation P à 1'exobicyclo/3.1.07hex-6-yl carboxaldéhyde. PREPARATION R 4-(Endobicyclo/3. 1. 07hex- 5-yl )b utyl aminé 4- ( Exobicyc loZ3.1. 07hex- 3-yl )butvlamine a. Pour cette préparation, de 1'endobicyclo/3.1.Q7hex-3-yl 35 carboxaldéhyde est traité selon la technique décrite dans les paragraphes a.-c. de la préparation P en donnant de la 4-(endobiey-clo23.1. Ç27hex-3-yl)butylamine. b. de même, 1 'exobicyclo/3.1.Ô7h.ex-3-yl carboxaldéhyde est traité selon la technique décrite dans les paragraphes a.-c, de 40 la préparation P en donnant de la 4-(exobicyclo£5.1.07hex-3-yl) butylamine. t 30 23S9131 PREPARATION1 S 5-(BicycloZ5. 1. 07hex-1 -yl ) pr opyl aminé 4-(Blcyclo/5.1.07hex-1-yl "Vbutylamine a. Pour cette préparation, du bicyclo/3.1•07hex-l-yl car-5 boxaldéhyde est obtenu par traitement du 1-hydroxyméthylbicyclo ,£3.1..Q7kexane selon la manière décrite ci-dessus dans le paragraphe f. de la préparation B. La 3-4Bicyclo/3.1.Ç>7hex-l-yl)propyl-amine est ensuite préparée par traitement du produit à base de carboxaldéhyde selon la technique décrite dans les paragraphes 10 bre de la préparation B. b. De la même manière, la 4-(bicyclo/3.1.07hex-l-yl)butyl-amine est obtenue par traitement du produit à base de carboxaldéhyde par la technique décrite dans les paragraphes a.-c. de la préparation P. 15 PREPARATION T 4-(Bzobicyclo/3.1.07hex-2-yl)butylaminé 4-( "End obicycloZB. 1. 07hex-2-yl)butylamine a. Pour cette préparation, 1* exobicyclo/3.1.Ô7hex-2-yl acétaldéhyde est traité selon la technique décrite dans les pa- 20 ragraphes b.-e. de la préparation B en donnant de la 4-(exobicy-clo/3.1.Q7hex-2-yl)butylamine. b. De la même manière, 1*endobicyclo/^.1.Q7hex-2-yl acétaldéhyde est traité selon le mode opératoire des paragraphes b.-e. de la préparation B en donnant de la 4-(endobicyclo/3»1.Q7 25 hex-2-yl)butylamine. PREPARATION ïï 3-CBicyclo/l. 2. l7hept-7-yl )pr opyl aminé 4—(Bicyc lo/2 «2.17hePt-?-yl )butylamine a."Pour cette préparation, le 3-bromo-1-(bicyclo/2,2.l7 30 hept-7-yl )propylidène est préparé par traitement de la bicyclo .2. l7hept-7-one selon la technique décrite dans le paragraphe a. de la préparation P. b. De la 3-(Bicyclo/5.2.j7kept-7-yl)propylamine est ensuite préparée en traitant le produit 3-"bromo selon les procédés 35 décrits dans les paragraphes b. et c. de la préparation P. c. On prépare de la 4-(bicyclo/£.2.l7hept-7-yl)butylamine en traitant d1 abord le produit 3-hromo selon le mode opératoire décrit au paragraphe d. de la préparation M, ce qui donne du 3-cyano-1-(bicyclo/2.2.l7hept-7-yl)propylidène et en traitant ensui- 40 te ce produit selon le mode opératoire décrit au paragraphe c. 31 2359131 de la préparation O pour obtenir du 1-cyano-3-&icyclo/2.2. l/iiept-7-yi)Propane. Le produit propane est ensuite traité selon le mode opératoire du paragraphe e. de la préparation M en donnant de la 4—(bicyclo/2. 2. l7hept-7-yl;)but yl aminé . 5 PREPARATION V 3-(Bicyclo/2.2.l7hept-1-yl)T>r opylamine 4-(BicycloZ2 . 2. l7hept-1 -yl)butylamine a. La 3-(Bicyclo/2.2. l7hept-1 -yl)propylamine est préparée par traitement du bicyclo/2.2. l7hept-1 -yl carboxaldéhyde selon le 10 mode opératoire décrit dans les paragraph.es b.-e. de la préparation B. De la même manière, la 4—(bicy6lo/2.2. l7h.ept-1-yl)butyl~ aminé est obtenue par traitement du bicyclo/5.2.l7h.ept-1-yl carbo-xaldéhyde selon le procédé décrit dans les paragraphes a.-c* de 15 la préparation P. PREPARATION W 4—(ExobicycloZgi . 2 . l7h.ept-2-yI)butylamine 4~( TCnd oTvi nyolo/g .2.17hePt-2-yl)butylamine a. Pour cette préparation, de l,exobicyclp/2.2.l7hept-2-20 yl carboxaldéhyde (J. Or g. Chem.. v. 36, 1554-8 (1971)) est traité selon le mode opératoire décrit dans les paragraphes a.-c. de la préparation P en fournissant de la 4—Cexobicyclo/2.2. l7hept-2-yl)butylamine. b. De la même manière, lfendobicyclo^Ë.2.lZhept-2-yl car-25 boxaldéhyde (J. Org. Ohem. » v. 36, 1554-8 (1971) est traité selon la technique décrite dans les paragraphes a#c de la préparation P en fournissant de la 4-(endobicyclo^Ë.2. l7hept-2-yl)butylamine. PREPARATION X 3-(Adamant-1-yl)pT'fypylflwiir>ft 30 4—(Adamant-1 -yl)propylaminé a. On prépare la 3-(Adamant-1 -yl)propylamine en traitant d'abord l'acide adamant-1-yl carboxylique selon la technique décrite au paragraphe a> de la préparation A pour obtenir le 1-hydroxyméthyladamantane. Oe produit est ensuite traité selon la 35 technique décrite au paragraphe f. de la préparation B en fournissant de 1'adamant-1-yl carboxaldéhyde qui est traité à son tour selon le mode opératoire décrit dans les paragraphes b.-e. de la préparation B pour donner de la 3-(adamant-1-yl)propylaminé. b. La 4—(Adamant-l-yl)butylamine est préparée par traite-40 ment de 1'adamant-1-yl carboxaldéhyde selon la technique décrite 32 2359131 dans les paragraphes a.-c. de la préparation P. preparation y 5-(Adamant-2-yl)propylamine 4-(Adamant-2-yI)T3r opyl aminé 5 a. On prépare la 3-(Adamant-2-yl)propylamine en traitant tout d'abord 1'adamant-2-one selon la technique décrite au paragraphe a. de la préparation p pour obtenir du 3-bromo-1-(adamant-2-yl)propylidène• Oe produit est traité à son tour suivant le mode opératoire décrit dans les paragraphes b. et c. de la prépara-10 tion p en fournissant de la 3-(adamant-2-yl)propylamine. b. On prépare la 4-(Adamant-2-yl)butylamine en traitant tout d'abord le 3~bromo-1-(adamant-2-yl)propylidène selon le mode opératoire décrit au paragraphe d. de la préparation M pour obtenir du 3-cyano-1-(adamant-2-yl)propylidène et en traitant ensuite 15 ce produit selon la technique décrite au paragraphe c. de la préparation 0 pour obtenir le 1-cyano-3-(adamant-2-yl)propane. Le produit à base de propane est ensuite traité selon le mode opératoire décrit dans le paragraphe e. de la préparation M en fournissant de la 4-(adamant-2-yl)butylamine• 20 v PREPARATION Z 5-(4-méthyl~bicyclo/S. 2.27 oct-1 -yl)pr opylamine 4-(4-méthylbicycloZ2 o 2.27oct-1 -yDbutylamine a. Du 1-(hydroxyméthyl)-4-méthylbicyclo/2>2.27octane est traité suivant la technique décrite au paragraphe £• de la prépa- 25 ration B en donnant du 4—méthylbicyclo/2.2.§7oct-1-yl carboxyal-déhyde. Oe produit est ensuite traité suivant le jiode opératoire décrit dans les paragraphes a.-d. de la préparation 0 en donnant de la 3-(4-méthylbicyclo/j5.2.27oct-1 -yX> propylamine. b. Le 4-méthylbicyc 1 o/2. 2 . 27 o et -1 -yl carboxaldéhyde est 30 traité selon le jiode opératoire décrit dans les paragraphes a.-c. de la préparation P en donnant de la 4-(4-méthylbicyelo^2.2.27 oct-1-yl)butylamine. PREPARATION 1 2-EthyIthiothiazole 35 Pour cette préparation, on agite, sous atmosphère d'azote, 0,15 mole d'hydrure de sodium à 50 % dans de l'huile minérale dans 100 ml de diméthylformamide, puis on refroidit à -50°0 et on ajoute goutte à goutte 0,15 mole d'éthanethioi. Le mélange résultant est chauffé à 0°0, puis refroidi à -50°C et additionné de 40 0,1 mole de 2-bromothiazole (E. Ganapathi et coll. Proc. Indian 33 2359131 Acad. Soi. A22, 362 (194-5)). le mélange résultant est chauffé jus> qu'à la température ambiante (environ 20®G) et maintenu à cette température jusqu'à ce que la réaction soit reconnue totale par chromâtographie sur couche mince, environ deux heures. Le mélan-5 ge est ensuite versé dans 500 ml d'hexane, puis lavé trois fois à l'eau. La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le filtrat résultant est évaporé sous vide en donnant du 2-éthylthiothiazole sous forme d'une huile incolore. 10 PREPARATION 2 2-EthYlthio-5-carboxythiazole Dans cette préparation, 0,2 mole de 2-éthylthiothiazole est dissoute, sous atmosphère d'azote, dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis refroidie à -80°0. On ajoute ensuite goutte 15 à souîïte et sous agitation, 0,2 mole-'- de butyl lithium dans 125 ml d'hexane. Le mélange est agité pendant cinq minutes et on fait ensuite barboter de l'anhydride carbonique anhydre à travers le mélange jusqu'à achèvement de la réaction (la réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince). On laisse se ré-20 chauffer le mélange jusqu'à 6°0 et on filtre ensuite. Le gateau de filtration est récupéré et lavé avec de l'éther éthylique en donnant le sel de lithium de 2-éthylthio-5-earboxythiazole, après quoi il est empâté avec 300 ml d'acétate d'éthyle. La bouillie d'acétate d'éthyle est ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhy-25 drique 2N et lavée à l'eau. La couche organique est récupérée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le filtrat résultant est évaporé sous vide jusqu'à siccité en donnant du 2-éthylthio-5-carboxythiazole. PREPARATION 2â 30 2-Benzylthio-5-carboxythiazole a. Dithiocarbamate de benzyle On fait barboter 200 1 d'ammoniac à travers un mélange de 500 ml de disulfure de carbone et de 4 1. d'acétate d'isopropyle pendant 20 heures. Le précipité de dithiocarbamate d'ammonium est 35 séparé par filtration dans des conditions anhydres et lavé avec de l'acétate d'isopropyle. Le précipité de dithiocarbamate d'ammonium est dispersé dans 4 1. de méthanol, 600 g de chlorure de benzyle sont ajoutés à la dispersion en 2,5 heures et le mélange est agité pendant une nuit. Le chlorure d*ammonium est éliminé 40 par filtration et le méthanol est chassé. Le résidu est extrait 34 2359131 avec du chlorure de méthylène et de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et filtrée. 84 g de dithiocarbamate de benzyle sont précipités avec de l'hexane, point de fusion 77-80°0 (rendement 97 % de la théorie). 5 "b. 2-Benzylthio-5-carboxythiaaole 431 g. de méthylate de sodium sont ajoutés par partie pendant 1,5 heure entre -10 et -20°0 à un mélange de 867 g de chlo-roacétate de méthyle, de 1,48 1 de formiate de méthyle et de 2,5 1 de toluène. Le mélange est agité pendant 4, heures à -10°G. 10 On y ajoute un mélange de 2,2 1 de méthanol et de 0,3 1 d'acide chlorhydrique concentré. Après cela, on ajoute 300 g de bicarbonate de sodium et 847 S de dithiocarbamate de benzyle. Le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant une nuit, puis extrait avec de l'éther et de l'eau. La phase organique est amenée à un 15 faible volume, le résidu est dissous dans 4 1 de méthanol et on ajoute 560 g d'hydroxyde de potassium dans-3 1 d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1,5 heure , refroidi et extrait avec du toluène et de l'eau. La phase aqueuse est acidifiée en donnant 512 g de 2-benzylthio-5-carboxythiazole, point de fusion 20 140-143°0 (rendement de 44 % de la théorie par rapport au dithiocarbamate de benzyle). PREPARAT! OIT 3 2-Alkylthio-5-alkyl substitué aminocarbonylthiazole Dahs cette préparation, on dissout 0,1 mole de 2-éthylthio-25 5-carboxythiazole, sous azote, dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 0,1 mole de triéthylamine et on refroidit le mélange résultant à -30°0. On ajoute ensuite goutte à goutte sous agitation 0,1 mole de chloroformiate d'éthyle et on laisse se réchauffer le mélange résultant jusqu'à 0°0. Le mélange est enaui-30 te agité pendant 10 minutes puis refroidi à -30°C, après quoi on ajoute goutte à goutte 0,11 mole de 2-(bicyclo/2.2.l7hept-7-yl) éthylamine dans 50 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est mis à *£ «9 mnl. T ri "t A iwWW S » Mil. s* _ fBrJ n Tl f \ ^ IWBJU — f A Ie V f rti 35 2359131 Ensuivant le même mode opératoire mais en utilisant respectivement les aminés énumérées dans le tableau A ci-dessous à la place de la 2-Cbicyclo/2«2. 37hept-7-yl) éthylamine, on prépare respectivement les composés correspondants énumérés au tableau B: 5 EABLEAÏÏ A 2-(bicyclo^2 • 2 • l/hept-1 -yl) éthylamine ; 2-(es:obicyclo/2.2.l7hept -2-yl) éthylamine; 2-C endobicyelo/2.2.17hept-2-yl)éthylamine; 2—Cexobicyclo/J. 1. Ç^hex-S-yl)éthylamine; 10 2-C endobicyclo/3*1.07hex-6-yl)éthylamine; 2-(exobicyclo/3.1. ^hex-3-yl)éthylami,ne ; 2-( endobieyclo/3.1. 07hex-3-yl) éthylamine î 2-(exobicyclo/3 .1.07hex-2-yl)éthylamine ; 2-(endobicyclo/3.1.07hex-2-yl)éthylamine; 15 2-(bicyclo-Z3.1.^he2c-1-yl) éthylamine} 2-(4—méthylhicyc lo/2.2.§7oct-1-yl)éthylamine; 2-Cadamant-2-yl)éthylamine; 2-Cadamant-1-yl)éthylamine; 3-(bicyclo/2 • 2»l7hept-7-yl)n-propylamine ; 20 3-4>icyclo/2. 2. j7iiept-1 -yl )n-pr opylamine ; 3-C exobicyclo/2 • 2. l7hept-2-yl )n-pr opylamine ; 3-( endobicyclo/2*2. l7hept-2-yl)n-propylamine ; 3-Cexobicyclo/3.1•Q7hex-6-yl)n-propylamine; 3-(endobicyclo/3#1•Q7hez-6-yl)n-propylamine; 25 3-( exobicyclo/3 • 1 • Q?hex-3-yl)n-pr opylamine ; 3-C endobicyclo/3.1. Ç>7hex-3-yl)n-propylamine ; 3-(exobicyclo/3.1.07hex-2-yl)n-propylaminéî 3-(endobicyclo/3»1•Ô7hex-2-y1)-n-propylaminé * 3-(bicyclo/3«1•Ô7hex-1-yl)n-propylamine; 30 3- C4-méthylbicyclo/2. 2 ,^7oct-1 -yl)n-pr opylamino ; 3-C adamant-2-yl)n-propylamine ; 3-(adamant-1-yl)n-pr opylamine; 4-Cbicyclo/2.2«l7bept-7-yl)n-butylamine; 4-CbicySLo /2.2.l7hept-1 -yl)n-buty 1 aminé j 35 4-~Cexobieyclo/2. 2« l7hept-2-yl)n-butylamine ; 4—C endobicyclo^. 2. l7hept-2-yl)n-butylamine ; 4—Cexobicyclo/3»1 • Q7hes:-6-yl) n-butylamine ; 4—C endobicyclo/3.1. 07hex-6-yl ) n-but ylamine ; 4—C exobicyclo/3.1 • 07hex-3-yl )n-butylamine 9 40 ' 4—Cendobicyclo/3.1.07b.ex-3-yl)nT7butylamine; 36 2359131 4-( exobicyclo/3« 1 • Q7hex-2-yl)n-butylamine ; 4-(endobicyclo^.l. 4-(bicyclo/3.1.07hex-1 -yl )n-bùtyl aminé ; 4-(4-méthylbicyelo/2.2.27oct-1 -yl)n-butylaminé ; 5 4-(adamant-2-yl)n-butylamine; et 4-(adamant-1-yl)n-butylamine« TABLEAU B 2-éthyltMb-5-Z2-(bioyclo/2,2. l7hep t-1 -yl ) é thyl aminoe arb onyl7 thiazole; 10 2-éthylthio-5-Z2-Cexobicyclo/2.2.l7hept-2-yl)éthylaminocarboriyl7 thiazole; 2-éthylthio-5-/?~C endobieyclo/2.2.l7hept-2-yl)éthylamino-carbonyl7thiazole; 2-éthylthio-5-Z2-^xobicyclo/5.1.07hex-6-y 1 ) é thyl amino-15 c arb onyl7thi az ole; 2-éthylthio-5-Z2-endobicyclo/3»1•07hex-6-yl)éthylamino-carbonyl/thiazole; 2-é thylthio-5-Z2-exobicyclo/3.1 .Q7hex- 3-yl ) é thylamino-carbonyl7thiazole; 20 2-éthylthio-5-/5-(endobicyclo/5« 1 • Q7bex-3-yl)éthylamino- oarbonyl7thiazole; 2-éthylthio-5-/2-exobicyclo/3.1.07hex-2-yl)éthylamino-earboByl/thiazole; 2-éthylthio-5-/^-encLobicyclq/3.1. Çj7hex-2-yl ) é thylamino-25 oarbonyl/thiazole; 2-éthylthio-5-/5-(bicyclo/3.1.07hex-1-yl)éthylaminocarbo-nyl7thiazole; 2-éthylthio-5-/2-(4-méthylbicyclo/2.2.27oet-1-yl)éthyl-aminooarbonyl/thiazole; 50 2-éthylthio-5-/2-Cadamant-2-yl)éthylaminocarbonyl7thiazole; 2-é thylthio-5 -t£2-( adamant-1 -yl ) é thyl amino c arb onyl7thi az oie ; 2-éthylthio-5-/3-Cbicyclo/2.2.l7hept-7-yl)n-propylamino-carbo3oyl7thiazole ; 2-éthylthi o-5-/3-(bicyclo^2•2. l/hept-1-yl)n-propylamino-35 oarbonyl/thiazole; 2-éthylthio-5-y3-C exobicyelo/2 • 2 •l/hept-2-yl )n-propyl-aminocarbouyl7thiazole; 2-éthylthio-5-Z3-(endobicyclo^,2.l7hept-2-yl)n-propyl-aminocarbonyl7thiazole; 37 2359131 2-éthylthio-5-Z3-(exobicyclo/3.1.O/bex-S-yl)n-propyl-aminocarboEyl/thiazole ; 2-éthyltMo-5-Z^-(©Bdobicycl04^3.1.07bex-6-yl)n-propyl-aminocarboriyl7tiiiazole ; 5 2-éthyltM.o-5-i3~( exobicyclo/3.1.07liex-3-yl )n-propylamino- carbonyl/tMazole ; 2-éthyltbio-5-Z3-C endobicyclo/3 . 1. 07liex-3-yl)n-propyl-aminocarbonyljtliiazole; 2-éthyltbio-5-Z3-(exobicyclq/3.1. Q7bex-2-yl)n-propylamino-10 carbonyl7tîiiazole ; 2-éthyltMo-5-Z5-(endobicyclo/3.1. 07bex-2-yl)n-propyl-aminocarbonyl/thiazole; 2-étbyltbio-5-Z3-(bicyclo^5.1•Q7hex-1-yl)n-propylamino-carbonyl7tbiazole; 15 2-étbyltîiio-5-Z3-C4-métiiylbicyclo/5«2 .j27oet-1 -yl)n-propyl- aminocarbony^thiazole ; 2-éthyltMo-5-Z3-(adamant-2-yl)n-propylaminocarbo:nyl7 tblazole; 2-éthylthio-5-Z3-C adamant-1 -yl)n-propylaminocarbonyl7 20 thiazole; 2-éthylthio-5-v^~ (bicyelo/2 . 2. l7hept-7-yl ) n-butylamino-carbonyl7thiazole; 2-éthylthio-5-i^i--Cbxcyclo^.2. l7b.ept-1 -yl )n-butylamino-earbonyl7thiazole; 25 2-éthyltMo-5-Z^( exobicyclo/2 . 2. i7hept-2-yl)n-butylamino- carbonyl/thiazole ; 2-étbyltbio-5-^i~C enàobicyclo/2 . 2.17hept -2-yl) n-but yl-amlnocarbonyl/thlazole ; 2-éthylthio-5-/?j--( exobicyclo/3» 1«07hex-6-yl)n-butylamino-30 carbonyl7tîi±azole ; 2-éthylthio-5-Z3--C endobicyclo/3.1 • Ç>7hex-6-yl)n-butylamino-carbonylZtîiiazole ; 2-êthylthio-5-Z2ï—Cexobicyclo/5.1. O/Tiex- 3-yl ) n-but yl amino-carbonyl/tliiazole î 35 2-éthylthio-5-^ï-( endobicyclo/3.1. Ç^hex-3-yl)n-butylamino- c arb ony17thiaz ole; 2-étlaylt3iio-5-Z2i—Cexobicyelo/3.1 • 07hex-2-yl ) n-butylamino-oarboDyl7tîiiazole ; 2-étîiylth.io-5-Z4—Cendobicyclo/3.1.07bex-2-yl)n-butylaniino-40 carbonyl7thiazolej 38 235913 î 2-éthylthio-5 -i?e- (bi cyc lo/3.1. Q7hex-1 -yl)n-butylamino-carbony^thiazole ; 2-é thyl thio-5-/3--(4-méthyrbicyclo/2 . 2.27oct-1 -yl)n-butyl-aminocar"bonyl7t3iiazole ; 5 2-éthylth.io-5-^— C adamant-2-yl)n-butylaminocarbonyl7thia- zole; et 2-é thyl thio-5-/?P-(adamant-1-yl )n-butylaminocarbonyl7thia- zole. PREPARATION 3A 10 2-benzylt3iio-3-alkyl substitué aminocarboxylthiazole Dans cette préparation, 656 g de 2-benzylthio-5-carboxy-thiazole, 210 ml de chlorure de thionyle, 105 ml de diméthylfor-mamide et 5»68 1 de toluène sont agités au reflux pendant trois heures et on poursuit l'agitation pendant une nuit. L'excès de 15 chlorure de thionyle n'ayant pas réagi est chassé par distillation. Le mélange restant est ajouté à un mélange de 2-Cendobicy-clo/3.1.07hex-6-yl) éthylamine (préparée à partir de 316 g d'en-dobicyclo/3»1•Q7hex-6-yl-acétonitrile et de 109 g d'hydrure d'aluminium lithium selon la technique décrite ci-dessus au paragra-20 phe d de la préparation À) et de 363 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure et extrait avec du toluène et de l'eau. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bisulfite de sodiuA, concentrée jusqu'à un faible volume et on ajoute de l'hexane pour précipiter 4-37 g de 2-benzyl-25 thio-5-Z2-(endobicyclo/3.1. O/hex-S-yl ) é thyl aminocarb onyl/thi az ole^ point de fusion î 92-95°0 avec un rendement de 46 % de la théorie. 409 g de ce produit sont recristallisés par dissolution dans 1,2 1. de pyridine et 6 1 d'eau pour donner 362 g de produit avec un point de fusion de 98-100°0 et un rendement de 88 % de la théorie^ 30 PREPARATION 4 2-Etb.Tlsulfinyl-5-alkyl substitué aminocarbonylthiaz oie Dans cette préparation, un mélange de 20 g de 2-éthylthio-5-Z2-(bicyclo/2.2.l7hept-7-yl)éthylaminocarbonyl7thiazole (0,064 mole), de 40 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 % et de 200 35 ml d'acide acétique est agité pendant quatre heures à une température de 40° à 50°0. Le mélange est concentré par évaporation sous vide à la température ambiante (environ 20°0) d'une fraction importante de l'acide acétique et le résidu obtenu est versé dans 500 ml d'acétate d'éthyle, puis lavé avec une solution aqueuse 40 de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'acide 39 2359131 acétique dans la couche organique. La couche d'acétate d'éthyle est ensuite séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée, le filtrat résultant est évaporé jusqu'à siccité sous vide en donnant du 2-éthylsulf inyl-5-Z2-(bicyelo/2.2. l7hept-7-yl) 5 éthylaminocarbonylTthiazole* Ensuivant le même mode opératoire mais en remplaçant le 2-éthylthio-5-/2-Cbicyclo/2.2.17hept-2-yl) aminocarbonyl7"thia2ole par les composés énumérés dans le tableau B de la préparation 3, on prépare respectivement les analogues 2-éthylsulfinyl6orrespon-10 dants. On obtient de cette manière le 2~éthyl-sulfinyl-5-/£-(en-dobicyclo/3.1.o7hex-6-yl)éthylaminocarbonyle7thiazole, EMU £ ï 1,29 t, 3H, 1,65 m, 11H, 3,30 m, 4H, 6,80 bs, 1H, 8,30s, 1H. preparation 5 2-Ethylsuifonyl-5-alkyl substitué aminocarbonYlthiazole 15 Pour cette pr# aration, un mélange de 10 g (0,028 mole) de 2-éthylthio-5-/2-(adamant-1-yl)éthylaminocarbonyl7thiazole, de 20 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % et de 100 ml d'acide acétique est chauffé à 75°0 pendant deux heures, la majeure partie de 1*acide acétique est ensuite éliminée par évaporation sous 20 vide, le résidu obtenu est dissous dans 250 ml d'acétate d'éthyle et lavé ensuite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à disparition de toute trace d'acide acétique. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le filtrat résultant est évaporé sous 25 vide jusqu'à siccité en donnant du 2-éthylsulfonyl-5-(2-Zâdamant- 1-yl7éthylaminocarbonyl)thiazole. De même, en suivant le même mode opératoire mais en remplaçant le 2-éthylthio-5-(2-/âdamant-1-yl7éthylaminocarbonyl) thiazole par les produits de la préparation 3, on obtient respec-30 tivement les analogues 2-éthylsulfonyl correspondants. PREPARATION 5A 2-Benzyl sulfonyl-5-alkyl substitué aminocarbonylthiazole 412 al d*acide peracétique à 40 % en poids sont ajoutés à 362 g de 2-benzylthio-5-Z2-(endobicycloZ3.1.J27hex-6-yl)éthylamino~ 35 carbonyl7thiazole dans 3,6 1. d'acide acétique et le mélange ré-actionnel est chauffé à 60°0 pendant deux heures. On. ajoute 100 g de bicarbonate de sodium dans 500 ml d'eau puis 6 1. d'eau pour obtenir 372 g. de 2-benzylsulfonyl-5-Z2-(endobicyclo£$.1.Çj7 hex-6-yl)éthylaminocarbonyl7thiazole, point de fusion 103-1Q5°C, 40 avec un rendement de 94 % de la théorie. 40 2359131 PREPARATION 6 1,2-Epoxy-3-5-alkyl substitué aminocarbonYlthiazol-^-yloxyO'Prop»™*- Pour cette préparation, on agite, sous azote, 0,0525 mole d'hydrure de sodium dans un mélange d'huile minérale à 50 % dans 5 300 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on refroidit à -30°C et on ajoute goutte à goutte 0,055 mole de glycidol. On laisse se réchauffer le mélange jusqu'à -5®C, on l'agite pendant 10 minutes et on le refroidit à -30°0. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,05 mole de 2~éthylsulfinyl-5-/2-(bicyclo/2.2.17hept-7-10 yl)éthylaminocarbonyl7thiazole dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et on laisse se réchauffer le mélange résultant jusqu'à 0°G. On ajoute du solvant supplémentaire pour faciliter Eagita-tion. Le mélange est maintenu à 0°0 pendant 30 minutes, puis versé dans 500 ml d'acétate d'éthyle, extrait avec 100 ml d'eau, 15 ensuite avec 100 ml de chlorure de sodium aqueux, saturé, séché sur sulfate de magnésium anhydre et filtré. Le filtrat est évaporé sous vide en donnant un résidu huileux qui est ensuite purifié par chromâtographie sur gel de silice et élué avec 40 % d'acétate d'éthyle-60 % d'hexane en vol. en donnant du 1,2-époxy-3-(5-Z2-20 (bicyclo/2.2.l7hept-7-yl)éthylaminocarboiiyl7thiazol-2-yloxy) propane. En suivant le même mode opératoire, les produits de la préparation 4 sont transformés respectivement en composés analogues 1,2-époxy correspondants. 25 PREPARATION 7 1.2-Epoxy-3-5-altarl substitué aminooarbon7lthiazol-2-yloxy)propai]e Pour cette préparation, on agite, sous azote, 0,0525 mole d'hydrure de sodium dans un mélange d'huile minérale à 50 % et on l'introduit dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on re-30 froidit à -30°0 et on ajoute goutte à goutte 0,055 mole de glycidol. On laisse se réchauffer le mélange jusqu'à -5° 41 2359131 le filtrat est évaporéjscms vide en fournissant un résidu huileux qui est ultérieurement purifié par chromatographie sur gel de silice et élué avec 40 % d'acétate d'éthyle-60 % d'hexane en volume en fournissant du 1,2-époxy-3-/5-(2-/âdamant-1-yl/ 5 éthylaminocarbonyl)thiazol-2-ylox2;7propane. En suivant le même mode opératoire, les produits de la préparation 5 sont transformés respectivement en produits analogues 1,2-époxy correspondants, PREPARATION 8 10 Dans cet exemple, de l'hydrure de sodium (18 g, disper sion à 56 % en poids dans de l'huile) est lavé avec du n-hexane et l'hexane est remplacé par du monoglyme (100 ml), A ce mélange on ajoute sous atmosphère d'azote une solution de 44,5 S de gly-cérol acétonide (+) (J, Biol, Ghem.. v. 128, page 463 (1939)) 15 dans du monoglyme (200 ml). Après 15 minutes, on ajoute du 2- éthylsulf onyl-5-/2~(exobicyclo/3« 1.0/hex-6-yl) éthylamin.ocar'bonyl/ thiazole (32 g) et le mélange est maintenu au reflux pendant 1,25 heure , Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, dilué avec de l'éther, lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de 20 chlorure de sodium, séché et concentré par évaporation. La chromatographie sur colonne et l'élution avec de l'acétate d'éthyle et de l'hexane (1î1) fournit du (+) 3-Z5-(2-/ëxo"bicyclo/3» 1 • 07hex-6-yl7éthylaminocarbonyl)thiàzol-2-ylox27P^opanediol 1,2-acétonide. En suivant le même mode opératoire mais en remplaçant 25 respectivement le 2-éthylsulfonyl-5-Z2-(exo"bicyclo/3.1 « Q7hex-6-" yl)éthylamlnocarbonyl/thiazoie par les composés préparés dans les préparations 4 et 5, on obtient respectivement les composés de (+) 3-(5-alkyl substitué aminocarbonylthiazol-2-yloxy)-propane-diol 1,2-acétonide. 30 De même, on reprend le mode opératoire ci-dessus avec cha cune des matières de départ à base de 2-éthylsulfinyl et de 2-éthylsulfonyl mais en utilisant du glycérol acétonide (-) (J. Jkm. Ghem.Soc.. v. 67, page 944 (1945)) à la place du glycérol acétonide (+) pour obtenir le (-) 3-(5-alkyl substitué aminocarbonyl-35 thiazol-2-yloxy)propanediol 1,2-acétonide correspondant. PREPARATION 9 Dans cet exemple, un mélange contenant 2 g. de (+) 3-(5-( exobic yc lo/3 • 1 • 07hex-6-yl)éthylaminocarbony37thiazol-2-yloxy) propanediol 1,2-acétonide dans 25 ml d'acide formique aqueux à 40 80 % est agité pendant 5 minutes à la température ambiante. La 42 2359131 solution est ensuite évaporée sous vide à la température ambiante en fournissant un résidu de (+) 3-(5-Z2-(exobicyclo/3.1.Q7kex-6-yl)éthylaminocarbony27thiazol-2-yloxy)propane-1,2-diol qui est ensuite purifié par recristallisation à l'aide d'un mélange d'a-5 eétate d'éthyle-hexane. En suivant le même mode opératoire, les produits obtenus selon la préparation 8 sont respectivement dédoublés en composés de propanediol optiquement actifs correspondants. ehepàration 10 10 Dans cet exemple, on ajoute, sous agitation rapide 0,42 g de chlorure de méthanesuifonyl dans un mélange contenant 1,2 g de (+) 3-C5-Z2-(exobicyclo/3.1.O/hex-ô-yl) éth$aminocarbonyl7 thiasol-2-yloxy)propane-1,2-diol dans 20 ml de pyridine à -30° 0. On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température 15 ambiante et on l'évaporé jusqu'à siccité pour obtenir un résidu de (+) 2-hydroxy-1-méthylsuifonylo3£y-3-(5-/2-(exobicyclo/3.1.ÇS'r hex-6-yl)éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)propane. Le résidu est ensuite dissous dans 50 ml de méthanol anhydre et refroidi à 0°0. On ajoute un mélange contenant 1 g de méthylate de sodium 20 dans 10 ml de méthanol anhydre, on agite le mélange résultant pendant deux minutes et on évapore ensuite pour éliminer le méthanol. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et le mélange d'acétate d'éthyle résultant est lavé trois fois à l'eau, s|ché sur sulfate de magnésium et évaporé en donnant un résidu de (+) 1,2-époxy-3-25 (5-Z2-(exobicyclo/3.1•Q7hex~6-y1)éthylaminocarbony17thia z o1-2-yloxy)propane. En suivant le même mode opératoire que ci-dessus, les produits de la préparation 9 sont convertis respectivement en dérivés de 1,2-époxypropane 5-alkyl substitué aminocarbonylthiazole 30 optiquement actifs correspondants . TgTCTTPLE 1 Cet exemple illustre des procédés pour la préparation des composés de la présente invention. Dans cet exemple, on laisse reposer pendant 12 heures à la température ambiante un mélange 35 contenant 12 g (0,037 mole) de 1,2-époxy-3-^-(2-(bicyclo/2.2.l7 hept-7-yl7éthylaminocarbonyl)thiazol-2-yloxy)propane, 12 g (0,164 mole) de t-butylamine et 20 ml d'éthanol. On évapore ensuite le mélange sous vide pour éliminer l'éthanol et le résidu obtenu est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle, refroidi à -20°0 et main-40 tenu à cette température pendant deux heures. Le mélange est 43 2359131 ensuite filtré et le gâteau de filtration résultant est lavé avec de l'éther éthylique froid (environ 0°0) puis recristallisé dans de l'acétate d*éthyle en fournissant du 1-t-butylamino-3-(5-*Z2"*(kicyclo/2»2,l7bept-7-yl)éthylaminocarbonyl7thiazol-2-ylo2$ 5 propan-2-ol. En utilisant le même mode opératoire mais en employant comme substances de départ les produits correspondants de la préparation 6, on obtient respectivement les composés suivants : 1-t-b utylamino-3-(5-/2-(bicyclo/2.2.I7hept-1-yl)éthyl-10 aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy) -propan-2-ol ; 1-t-butylamino-3-(5-/jg-(exobicyclo/2.2.l7bept-2-yl)éthyl-aminoc arbony!7thiazol(2-ylo:xy)-propan-2-ol; 1 -t-butylamino-3-(5-/2-( endobicyclo/2.2. l7hept-2-yl)éthyl-aminocarbonyi7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 15 1-t-butylamino-3~(5~/2-(exobicyclo/3*1«07kex-6-yl)éthyl- aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-t-butylamino-3-(5-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)éthyl-aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol> pt fusion 111-113°G; 1 -t-butylamino-3-(5-Z2-(exobicyclo/3« 1. 0/rhept-3-yl ) é thyl-20 aminocarbonyl7'thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-t-butylamino-3-(5-^-( endobicycloZ3« 1. OThept-3-yl) é thyl-aminocarbonyl7thiazol-2-ylosy)-propan-2-olî 1-t-butylamino-3-(5-/2-(exobicyclo/3« 1.07hex-2-yl)éthyl-aminocarbonyl/thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 25 1 -t-butylamino-3-(5-Z2-(endobicyclo/3* 1 • QTh.ex-2-yl) éthyl- aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-t-butylamino-3-(5-^-(bicyclo/3*1 • O/hex-l -yl ) é thyl amino-c arb onyl7thi az o1-2-y1oxy)-propan-2-ol; 1-t-butylamino-3-(5- 1 - t-butyl ami, no -3- ( 5 -Z2- ( adamant -2 -yl ) éthylaminocarbony37 thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol, pt fusion 76-78®G; 1-t-butylamino-3-(5-/2-(adamant-1-yl)éthylaminocarbonyl7 thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 35 l-t-butylamino-3-(5-ZK'bicyclo/2«2.l7lleP'b-7-y1)B.-propyl- aminocarb onyl/thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-t-b utylamino-3-(5-/3-(bicyclo/2•2. l7hept-1-yl)n-propyl-aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -t-butylamino-3- (5 -Z3- ( exobicyc lo/2 • 2 • l7bept-2-yl)n-4-0 propylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 44 2359131 1-t-butylamino-3-(5-Z3-( endobicyclo/2. 2.17kepfc-2-yl):ii-propylaminocarboxiyl7tiiiazol-2-ylox3^-propaii-2-ol; 1 -t-butylasiirio-3-(5-Z5-Cexobicyclo/3« 1 • Q7hex-6~yl)n-propylaminocarboîayl7tliiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 5 1-t-bntylan&no-3-(5-/3-(endobicyclo/3,1. o7tiex-6-yl)ji- propylaminoearbonyl7th.iazol-2-yioxy)-propan-2-ol; 1 -t-butylamino-3-(5-Z3-Cexobicyclo/3.1.07hept-3-yl)n-propylaminocarbonyl7tliiazol-2-yloxy)-propan-2-olî 1-t-butylanàno-3-(5-Z3-(e£Ldobicyclo/3.1. Q7b.ex-3-yl)n-10 propylaminocarbonyl7tîiiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-t-butylamino-3-(5-/3-( exobicyclo/3« 1 • Q/hex-2-yl ) n-propylaminocarbonyl/t:hiazol-2-yloxy)-propan.-2-ol; 1-t-butyland.no-3-(5-Z3-Cendobicyclo/!3» 1. Ç7kex-2 -y 1 ) n-ppopylaffllriocarbonyl7thiazol-2-yloxy) -propan-2-ol ; 15 1-t-butylamino-3-(5-Z3-Cbicyclo^3.1. ^h.ex-1-yl)n-propyl- aminoc arbonyl/tlii az ol-2-yloxy) -propan.-2-ol ; 1 -t-butylamino-3-(5-tf3""(4métliylbicyclo/2 .2. 27oct-1 -yl) n-propylamiiiocarbonyl7tliiazol-2-yloxy)-propan-2-olî 1 -t-butylamino-3-(5-/3-C adamant-2-yl)n-propylaminocarboiiyl7 20 thiaz ol-2-yloxy) -propan-2-ol ; 1 -t-butylamiiio-3-(5-Z5-C adamant-1 -yl)n-propylamiiiocarbony37 thiazol-2-yloxy ) -pr opan-2-ol ; 1-t-butylamino-3-(5-/?l—(bicyclo/2,2,l7b.ept-7-yl)n-butyl-aminoc arb ony l/thi az o 1-2-yloxy ) -pr op an-2-ol. 25 . 1 -t-bjitylamino-3-(5-^-(bicyclo/2. 2. l/hept-1 -yl)n-butyl- aminocarbonyl7tM.azol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -t-b utylamino-3-(5-/4~ C exobicyc lo/2.2 . l7&ept-2-yl)n-butylaminocarbonyl7thiaz ol-2-ylox^-pr opan-2-ol j 1 -t-butylamiao-3-C5-/^— C endobicyc lo/2.2 • l/Tiept-2-yl )n-3 o butylaminocarbonyï7tliiazol-2-yloxy)-propaii-2-ol ; 1 -t-but yl amino-3- ( 5 -/4— ( exobicyc 1 o/3 . 1 • Ç7bex-6-yl ) n-but yl aminoc arb onyl7thi az ol -2-yl oxy) -propan-2- ol ; 1-t-butylamino-3-(5-/?i—(endobicyclo/3.1 .ç7liex-6-yl):n.-butylaminocarbonyl7tiiiazol-2-yloxy)-proj)an-2-ol j 35 1 -t-butylamin.o-3-(5-Z3--( exobicyc lo/3.1 • 0j7bex-3-yl)xL- butylaminocarbonyl7t]iiazol-2-yloxy)-propan-2-ol ; 1-t-butylamino-3-(5-jA-Cendobicyclo/3« 1.0/bex- 3-y 1 ) n- butylaminocarbonyl7tliiazol-2-yloxy)-propan-2-olî 1-t-butylamino-3-(5-Z^(exobicyclo/3..1. 4-0 butylaminocarbonyI7tliiazol-2-yloxy)-propan.-2èol; 45 2359131 1-t-butylam±no-3-(5-Z4-(endobicycloZ?*1. Ô7hex-2-yl )n-butylaminocar"bori7l7thlazol-2-yloxy)-propari-2-ol; 1-t-butylamino-3-(5-/Z|.-(bicyclo/3.1.O/hex-l -yl ) n-b utyl-aminocarbonyl7tîâazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 5 1-t-butylamino-5-(5-/2}l.(4-métliylbicyclo/2.2.27oct-1-yl)n- butylaminocarb onyl7thi az o 1-2-yloxy )-pr opan.-2-ol ; 1-t-butylamino-3-(5-/^-(adamant-2-yl)n-butylaminoearbonyl7 thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol ; et 1-t-butylaiairLO-3-C5-Z4—(adarûant-1-yl)a-butylaminocarbonyl7r 10 thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol. En suivant le même mode opératoire mais en remplaçant la t-butylamine par de la méthylaminé et de l'hexylamine, on obtient respectivement les homologues méthylamino et hexylamino correspondants des produits ci-dessus. 15 De même, en suivant le même mode opératoire mais en utili sant comme substances de départ les produits de la préparation 10, on obtient les isomères (+) et (-) optiquement actifs correspondants (par rapport à la chaîne latérale propan-2-ol) de chacun des produits ci-dessus. 20 EXEMPLE 2 Cet exemple illustre les procédés de préparation des composés de la présente invention. Dans cet exemple, on laisse reposer pendant 12 heures un mélange contenant 12 g (0,0314- mole) de 1,2-époxy-3-(5~Z2-(adamant-2-yl)éthylaminocarboayl7thiazol-2- 25 yloxy)propane, 12 g (0,203 mole) d'isopropylamine et 20 ml d'é-thanol. On évapore ensuite le mélange sous vide pour chasser le solvant et le résidu obtenu est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle, refroidi à -20°0 et maintenu pendant deux heures à cette température. Le mélange est ensuite filtré et le gâteau de fil-30 tration résultant est lavé avec de l'éther éthylique froid (environ 0°0), puis recristallisé dans de l'acétate d'éthyle en donnant du 1-isopropylamino-3-(5-/2-adamant-2-yl)éthylaminocarbonyl7 thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol. En suivant le même mode opératoire mais en utilisant com-35 me substances de départ les produits correspondants de la préparation 7, on obtient respectivement les composés suivants : 1-isopropylamino-3-(5-Z2-(bicyelo/2.2.l7hept-7-yl)éthyl-aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-isopropylamino-3-(5-Z2-(bicyclo/2.2. l7hept-i-yl)éthyl-4-0 aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy) -propan-2-ol; 46 2359131 1-isopropylamino-3-(5-Z2-C exobicyclo/2.2.l7bept-2-yl) éthylaminocarbonyl7thiazol~2-yloxy)-propan-2-olî 1 -isopropylamino-3-(5-/2-(endobicyclo/2.2. l7hept-2-yl) é thylaminocarbony 17thiazo1-2-yloxy)-propan-2-ol; 5 1-isopropylamino-3-(5-/2-(exobicyclo/3• 1 •Ç7hex-6-yl) éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propaia-2-ol} point de fusion 128-130°0ï 1 -i sopropylamino-3-(5-Z2-( endobicyclo/3.1.Q7kex-6-yl) éthylamiûocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol, point de fusion 10 84-85°C* 1-isopropylamino-3-(5-/2-(endobicyclo/3.1.0/liex-3-yl) é thyl aminoc arb onyl/thiaz ol-2-yloxy ) -pr opan-2-ol ; 1 -isopr opylamino-3-(5-/2-(exobicyclo/3 .1. çTh.ex-3-yl) éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 15 1 -isopropylamino-3-(5-/iç?-(exobicyelo/3* 1 .07hex-2-yl) éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -isopr opylamino-3-(5-/2-( endobicyclo/3.1.07ïiex-2-yl) éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-isopropylamno-3-(5-/2-(bicyclo/3.1. (37b.ex-i-yl)éthyl-20 aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol ; 1-isopropylamino-3-(5-/2-(4-méthylbicyclo/3.2.27oct-1-yl) éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-isopropylamino-3-(5-Z2-(adamant-1-yl)éthylaminocarbonyl7 thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 25 1-isopropylamino-3-(5-/3-(bicyclo/£.2._l7î:iept-7-yl)n-propyl- aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -isopropylamino-3-(5-/3-(bicyclo/2.2.l7hept-1 -yl)n-propyl-aminooarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -isopr opylamino-3-(5-/3-( exobic yc 1 o/2 . 2. j7hep t-2-yl ) n-30 propylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -isopropylamino-3-(5-/3-(eudobicyclo/2.2.1/h.ep t-2-yl )n-propylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-isopropylamino-3-C5-Z3-(exobicyclo/5.1.07îiex-6-yl)n-pr opylaminocarb onyl7thiaz ol-2-yloxy) -pr opan-2-ol ; ^ 1-isopr opylamino-3-(5-/35-C endobicyclo/3.1 • Q/hex-ô-yl ) n- pr opylaminocarb onyl/thiazol-2-yloxy ) -pr opan-2-ol ; 1-isopropylamino-3-(5-Z5-C exobicyclo/3 .1. çyTiex-3-yl)n-propylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-olî 1-isopropylamino-3(5-/3-(endobicyclo/3•1•Q7hex-3-yl)n-40 propylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 47 2159131 1-isopropylamino-3-(5-/3-(exobicyclo/3.1. Ô7hex-2-yl)ii-propylaminocarbonyl7tMazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-isopropylamino-3-(5-/3-(endobicyelo/3.1.Q7hex-2-yl)ja-propylaminocarbonyl7t}iiazol-2-yloxy) -propan-2-ol ; 5 1-isopropylamino-3-(5-/3-(bicyclo/3.1 .^7hex-1-yl)n-propyl- aTn.inocarboziyl7tbiazol-2-yloxy)-gropan.-2-ol; 1-isopropylamino-3-(5-/5-(4-métîiylbioyclo/2.2.27oct-1-_yl) n-propylaminocarb onyl7 tïii az ol-2-yloxy ) -propan-2-ol ; 1-isopropylamino-3-(5-/3-(adamant-1-yl)n-propylaminocarbo-10 byl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol ; 1 -isopr opylamino-3-(5-z3~C adamant-2-yl)n-propylaminocar-bonyl/tMazol-2-yloxy) -propan-2-ol ; 1-isopropylamino-3-(5-/4~(bicyclo/Ë. 2. l7bept-7-yl )n-butyl-aminocarb onyl7tljiaz ol-2-yloxy ) -propan-2-ol ; 15 1 -isopropylamino-3-(5-/4-(bicyclo/2. 2.17bept-1 -yl)n-butyl- aminocarbonyl7'bbiazol-2-yloxy)-propan-2-ol ; 1 -isopr opylamino-3-(5-/4- C exobicyclo/2 ♦ 2 . l/bept-2-yl )n-butylaminocarbonyl7t]iiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-isopropylamino-3-(5-/4- C endobioyclo/2 • 2. l7bept-2-yl) 20 n-butylaminocarbonyl7tîiiazol-2-yloxy)-propaîi-2-ol; 1 -i s opr opy 1 amino-3-( 5 ~/4- ( exobi cyc 1 o/3 • 1. Ç7bex-6-yl)n-b utylaminocarb onyl7thiaz ol-2-yloxy )-propan-2-ol; 1 -isopropylamino-3-(5-/Zf-( endobicyclo/3.1 • Q7bex-6-yl)n-butylaminocarbonyl7tliiazol-2-yloxy) -propan-2-ol ; 25 1 -isopropylamino-3-(5-/Z}~(exobicyclo/3.1 • Ç7bex-3-yl)n- butylaminocarbonyl7tbiazol-2-ylosy)-propan-2-ol; 1 -isopropylamino-3-(5-/4-Cendobicyclo/3.1.07h.ex-3-yl)n-butylaminocarbonyl7tliiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -isopr opylamino-3-(5-/Z{—( exobicyclo-/3.1. 0/liex-2-y 1 ) n-30 b utylaminoc arb onyl/tbi az ol-2-yloxy) -propan-2-ol; 1-isopr opylamino-3-(5-/4—( endobicyclo-/3.1 * 0/liex-2-yl )n-butylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1 -isopr opylaiaino-3-(5-/Zi—(bieyclo/3.1.07bex-1 -yl)n-butylaminocarbonyl7tbiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 35 1-isopropylamino-3-(5-/2j—(4—métbyl-bicyclo/2.2.27oct-1-yl) n-butylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol; 1-isopropylamino-3-(5-/^-(adamant-1-yl)n-butylaminocarbo-nyl7tMazol-2-yloxy)-propan-2-ol; et 1 -isopropylamino-3-(5-/2f—( adamant-2-yl )n-butylaminoc arbo-40 nyl7tbiazol-2-yloxy)-propan-2-ol. 46 1519151 En suivant le même mode opératoire mais en remplaçant 1'isopropylamine par de 1'éthylamine et de la pentylamine, on obtient les homologues éthylamino et pentylamino correspondants des produits ci-dessus» par exemple le 1-éthylamino-3-(5-/2-Cendo- 5 bicyclo/3.1 ♦Q7&©x-6-yl)éthylaminoearbonyl7thiazol-2-yl02y)-propan- 2-ol. En suivant le même mode opératoire mais en utilisant comme substances de départ les produits de la préparation 10, on obtient respectivement les isomères (+) et C—) optiquement actifs 10 correspondants (par rapport à la chaîne latérale propan-2-ol) de chacun des produits ci-dessus. EXEMPLE 3 Oet exemple illustre les procédés de préparation de chlorhydrates des composés de formule II. Dans cet exemple, 1 g de 15 1-hutylamino-3-(5-/5-(hicyclo/2.2.17hept-7-yl)éthylaminocarbonyl7 thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol est dissous à 20°0 dans 10 ml d'éther éthylique. On fait passer un courant de gaz chlorhydrique anhydre au-dessus de la surface de la solution jusqu'à ce que le liquide qui surnage devienne incolore. Le précipité résultant est 20 recueilli par filtration, lavé avec de l'éther éthylique, puis cristallisé dans du méthanol/ éther diéthylique en donnant le chlorhydrate de 1 -t-butylamino-3-(5-/2"-(bicyclo/2.2. jTkept-7-yl) éthylaminocar"bonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol cristallin, pt. de fusion 161-166°0. 25 En suivant le même mode opératoire, on obtient respective ment les chlorhydrates correspondants de chacun des produits des exemples 1 et 2, pa£ exemples le chlorhydrate de 1 -isopropylamJ.no- 3-/5-(2-Zâdamant-2-yl7éthylaminocarbonyl)thiazol-2-yloxy^-propan-2-ol, pt. de fusion t 159-161°0. 30 EXEMPLE 4 Oet exemple illustre les procédés de préparation des malé-ates de composés de formule II. Dans cet exemple, un gramme de 1-t-butylamino-3-/J?-(2-Zâdamant-1-yl7éthylaminocarbonyl)thiazol- 2-yloxs7propan-2-ol est dissous dans une solution de 5 ml d'éther 35 éthylique et de 5 ml d'éthanol à 20°G. A cette solution, on ajoute 10 ml d'une solution saturée d'acide maléique dans de l'éther éthylique. On laisse reposer le mélange pendant une heure à la température ambiante. Le précipité résultant est récupéré par filtration, lavé trois fois avec de l'éther éthylique, puis cris- 40 tallisé dans un mélange d'éther éthylique et d'éthanol (1s1) en 49 2359131 fournissant le maléate de 1-t-butylamino-3-/5-( 2~/idaiiiant-1-yl7 éthylaminocarbonyl)thiazol-2-ylox27-propan-2-ol cristallin, pt. de fusion : 180-181°C. En suivant le même mode opératoire, on obtient respective-5 ment les maléates correspondants de chacun des produits des exemples 1 et 2, à savoir le maléate de 1-isopropylamino-3-(5-/2-(endo-bicyclo/3.1, Q7kex-6-yl)éthylamino-earbonyl7thiazol-2-ylo:xy)-pro-pan-2-ol, pt. de fusion î 136-138°0; le maléate de 1-t-butylamino-3-(5-/2-(endobicyclo/3.1.07h.ex-6-yl ) é thyl ami, no c arb onyl/thi a z ol-10 2-yloxy)-propan-2-ol, pt. de fusion: 136-137°C; le maléate de 1-éthylamino-3-(5-/2-(endobieyelo/3.1•07hex-6-yl)éthylaminocarbonyl7 thiazol-2-yloxy)-propan-i-ol, pt. de fusion : 126-128°0. EXEMPLE 5 Oet exemple illustre les procédés de conversion des compo- p 15 sés R correspondants de formule II en composés correspondants de formule III de l'invention. Dans cet exemple, on dissout 1 g. de 1-isopr opylamino-3-(5-/2-(bicyclo/2.2.1_7hept-7-yl ) éthylamino-carbonyl7thiazol-2-ylo2y)-propan-2-ol dans 25 ml d'acétone à 20°0 et on ajoute ensuite 2 g d'isopropylate d'aluminium. On agite la 20 solution pendant quatre jours à 20°0, on ajoute ensuite 50 ml d'éther éthylique et 5 ®1 d'eau et on laisse reposer le mélange résultant pendant 15 minutes. La phase d'éther éthylique résultante est séparée, puis évaporée jusqu'à siccité en donnant de la 5-(5-/2-(bicyclo/2.2. l7hept-7-yl)éthylaminocarbonyl7thiazol-2-25 yloxy)-méthylène-IT-isopropyl-2,2-diméthyloxazolidine. En suivant le même mode opératoire, les produits des exemples 1 et 2 sont transformés en composés correspondants de formule HI. On prépare de cette manière la 5-(5-Z2-(endobicyclo/3.1.Q7 hex-6-yl)éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy) -mé thy lène-IT-i s opr opyl 30 2,2-diméthyl-oxazolidine. EXEMPLE 6 Oet exemple illustre la préparation des composés de formule III par la technique de "1'anion glycidol" décrite ci-dessus. On agite, sous azote, 0,012 mole d'hydrure de sodium (à 35 50 % dans de l'huile minérale) dans 50 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 0,02 mole de 5-hydroxymé thyl-ÎT-t-but yloxazolidine. Le mélange est ensuite chauffé à 50°0 jusqu'à arrêt de la réaction (environ 30 minutes) et on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante. On ajoute ensuite 0,01 mole de 2-éthylsulfinyl-5-40 /S-(endobicyclo/3.1.j^kex-6-yl)éthylaminocarbonyl7thiazole dans 50 2359131 50 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité pendant quatre heures à la température ambiante, puis versé dans 200 ml d'acétate d'éthyle, lavé ensuite avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre et filtré. Le filtrat est évaporé sous vide en 5 fournissant un résidu "brut de 5-(5-/2-(endobicyclo/3.1.OThex-6-yl)éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)méthylène-N-t-butyl-oxazo-lidine qui est ensuite dissoute dans de l'éther diéthylique (100 ml), après quoi on fait passer le gaz chlorhydrique à la surface avec une agitation rapide jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de 10 précipité. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'éther, puis reeristallisé dans un mélange propanol-éther diéthylique. Les cristaux sont séparés par filtration et séchés sous vide en' donnant du chlorhydrate de 5-(5-/2-endobicyclo/3.1.07hex-6-yl) éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)iaéthylène-ïï'-t-butyloxazolidine . 15 En suivant le même mode opératoire mais en utilisant com me substances de départ les produits de la préparation 4-, on obtient respectivement les composés correspondants de formule III et leurs chlorhydrates. En suivant le même mode opératoire mais en utilisant les 20 produits 2-éthylsulfonyl de la préparation 5 à la place du 2-éthylsulfinyl-5-biGycloalkylaminocarbonyl'thiazole, on obtient les composés correspondants de formule III et leurs chlorhydrates. Dans le même mode opératoire, du 2-benzylsulfinyl-5-/2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)éthylaminocarbonyl7thiazole est mis 25 à réagir avec de la 5-hydroxyméthyl-N-isopropyloxazolidine en donnant de la 5-(5(endobicyclo/3.1.Q7hex-6-yl)éthylaminocar-bonyl7thiazol-2-yl-oxy)-méthylène-N-isopropyloxazolidine. EXEMPLE 7 Oet exemple illustre les procédés de conversion des com-30 posés de formule III en composés de formule II de l'invention. Dans cet exemple 1g. de 5-(5(bicyc1o/2.2.l7hept-7-yl)éthyl-aminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-méthylène-îT-t-butyl-2,2-diméthyl-oxazolidine est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle et cette solution est traitée par de l'hydroxyde de sodium aqueux à 5 % 35 (20 ml) à 20°0. Le mélange est laissé au repos pendant 0,5 heure, lavé trois fois à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé ensuite jusqu'à siccité en donnant du 1-t-butyl-3(5-/2-(bicyc3o .2.17hept-7-yl)éthylaminocarbonyl/thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol. En suivant le même mode opératoire, les produits de l'e-40 xemple 6 sont hydrolysés en composés correspondants de formule H. 51 2359131 la 5-(5-Z2-(Endobicyclo/3.1. 07hex-6-yl) éthy3a minocarbonyl/thiazol 2-yloxy)méthylène-N-isopropyloxazolidine est hydrolysée en 1-isopropylamino-3-(5-/2-( endobicyclo/3. 1.07hex-6-yl ) éthylamino-carbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol, pt. de fusion 84-85°G. 5 EYBMTLE 8 Get exemple illustre un procédé alternatif pour la conversion des composés de formule III en conçposés de formule II. Dans cet exemple, 1 g de 5-(5-Z2-(endobicyclo/3.1.07hex-6-yl)éthylami-nocarbonyl7thiazol-2-yloxy)-méthylène-H-t-butyloxazolidine est 10 dissous à 20°G dans 20 ml de méthanol contenant 4 cc d'acide chlorhydrique aqueux à 5 %• Après 15 minutes, le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium, versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est évaporé jusqu'à siccité en donnant 15 du 1-t-butylamino-3-(5-^-(endobicyclo/3.1.Q7hex-6-yl)éthylamino-carbonyl7thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol. En suivant le même mode opératoire, les produits de l'exemple 6 sont respectivement hydrolysés en composés correspondants de formule II. On obtient de cette manière du 1-isopropylamino-5 20 (5-^2-(endobicyclo/5.1.07hex-6-yl)éthylaminocarbony37thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol, pt. de fusion î 84-85°0 en utilisant son chlorhydrate en solution comme produit intermédiaire pour la préparation de la base libre. EXEMPLE 9 25 Get exemple illustre d'autres procédés de conversion des composés de formule II en composés correspondants de formule III. Dans cet exemple, 1 mmole- de 1-isopropylamino-3-(5-/2-(endobicy-clo/3.1. Q7ïiex-6-y 1 ) é thyl amino c arb onyl71 hi az o 1 -2-yl-oxy ) -pr opan-2-ol dans 10 ml de méthanol est mélangée avec 20 ml de formaldé-30 hyde aqueux à 37 % et ensuite agitée pendant une heure à la température ambiante. Le solvant est ensuite éliminé par évaporation sous vide en fournissant un résidu brut de 5(5-/2-(endobicyclo /3.1.07hex-6-yl)éthylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)~méthylène-ïï-isopropyloxazolidixue qui est ensuite agité dans 50 ml d'éther 35 éthylique et filtré. On fait passer du gaz chlorhydrique à la surface du filtrat avec une agitation rapide jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'éther diéthylique et ensuite recristallisé dans un mélange de propanol et d'éther diéthylique en fournissant 40 du chlorhydrate de 5-(5-/2-(ezidobicyclo/3.1.o7hex-6-yl)éth.ylamino- 5a 2359131 carbonyl7thiazol-2-yloxy)-méthylène-]ir-isopropyloxazolidine. De même, en suivant un mode opératoire identique, les produits des exemples 1 et 2 sont convertis en composés correspondants de formule III et en leurs chlorhydrates» 5 En suivant le même mode opératoire mais en utilisant de 1'acétaldéhyde à la place de formaldéhyde, on obtient respectivement les homologues 2-méthyloxazolidine correspondants des produits ci-dessus. Exemple 10 10 Oet exemple illustre l'activité cardiovasculaire biologi que des composés de l'invention comparativement au ^-bloquant adrénergique de référence, le "propanolol" (à savoir le 1-isopro-pylamino-3-(naphth-1-yloxy)-propan-2-ol). Dans cet exemple, des chiens de laboratoire des deux sexes (poids de 7»6 à 14 kg) ont 15 été anesthésiés par voie intraveineuse avec 30 mg/kg de pentobar-bital de sodium et ont généraleœnt reçu une dose additionnelle de 5 mg/kg/heure. Chaque animal a reçu de l'air ambiant à l'aide d'un respirateur et a subi me vagotomie bilatérale. La force de contraction ventriculaire droite a été enregistrée au moyen d'une 20 jauge de contrainte suturée à la paroi ventriculaire droite libre, la pression sanguine systémique a été enregistrée à partir d'une artère fémorale et la pression trachéale a été enregistrée "au moyen d'un transducteur de pression veineuse fixé au tube endo-trachéal par une canule. Les données ont été enregistrées sur un 25 enregistreur physiologique. Les médicaments ont été administrés par voie intraveineuse dans une veine fémorale canulée. Des doses de 0,09 pg/kg et de 0,5 pg/kg du stimulant général, le sulfate d'isoprotérénol (+) dihydraté, ont été administrées au cours de la période de contrô-30 le, puis à 10 et 20 minutes respectivement à la suite de chaque dose de |3-bloquant "d'essai". Une dose d'histamine (0,5 à 2,5 pg/ kg) produisant une augmentation standard de 10 à 20 mm d'HgO de la pression trachéale a été administrée 30 à 40 secondes après chaque dose de 0,09 Jig/kg d'isoprotérénol. Quatre à six doses du 35 ^-bloquantessai" ont été administrées suivant l'une des séquences suivantes :;0,01, 0,0316, 0,1, 0,316, 1,0 et 3»16 ou 0,0316, 0,1, 0,316, 1,0 et 3,16 ou 0,1, 0,316, 1,0 et 3,16 mg/kg. Pour chaquejséquence donnée, les doses ont été espacées par un intervalle de 45 minutes. Seul un composé -bloquant "d'essai" 40 a été étudié pour chaque chien. Les doses ont été exprimées en 53 2359131 fonction de la base libre plutôt que du sel. La dose cumulative de chaque composé ^-bloquant "d'essai" provoquant une inhibition de 50 % de l'augmentation de la force cardiaque par rapport à 0,5 pg/kg d'isoprotérénol (ED^qCJ?), la 5 dose cumulative de chaque composé produisant une inhibition de 20 % de la protection par 1'isoprotérénol (0,09 jag/kg) de l'accroissement standard de la pression trachéale induite par l'his-tamine (ED^qTP) et la dose cumulative de chaque composé provoquant une inhibition de 20 % de la diminution de la pression dias-10 tolique induite par 0,09 figAg d*isoprotérénol (ED20DEP) ont été déterminées par un programme pour ordinateur qui a ajusté une ligne de régression aux moindres carrés aux réponses transformées. Les rapports de sélectivité indicatifs de la sélectivité cardiaque ont été ensuite calculés pour chaque -bloquant d'essai. 15 Pour la sélectivité cardiaque par rapport à la sélectivité pulmonaire, l'EDgQÎP a été divisé par I'ED^qCF, alors que pour la sélectivité cardiaque par rapport à la sélectivité vasculaire I'M^qDBP a été divisé par I'ED^qOP. Pour le calculrdes rapports de sélectivité concernant les |5-récepteurs du coeur et des pou-20 mons ainsi que les récepteurs du coeur par rapport aux vaisseaux, on a choisi 1* accroissement de la force Les résultats de cette expérience sont résumés dans le tableau I ci-dessous. Pour l'interprétation de ces résultats, il convient de noter que plus I'ED^qCP est faible, plus l'activité 40 de blocage du fe-récepteur cardiaque d'un composé est élevée.Plus 54 2359131 11ED^qTP et l'EDgQDBP sont élevés, plus il est difficile pour un composé de bloquer les |p-récepteurs pulmonaires et vasculaires. Enfin, plus le rapport de sélectivité est grand, plus il est aisé pour un composé d'inhiber les ^-récepteurs cardiaques par op-5 position aux ^-récepteurs pulmonaires ou vasculaires. ffableau d'identification des composés Lettre code Composé À 1-t-butylamino-3-/5-C 2-/adamant-1-yl7éthyl- aminocarbonyl)thiazol-2-ylox27propan-2-ol 10 B 1-t-butylamino-3-(5-/2-(4—méthylbicyclo/2.2.27 oct-1 -yl ) é thyl amino c ar b ony^7tlii az ol-2-yloxy ) -propan-2-ol C 1 -t-butylamino-3-(5~/2-(Bicyclo/2« 2. l7oct-1- yl ) é tbylaminocarb onyl/thiaz ol-2-yloxy ) -pr op an-15 2-ol D 1 -t-butylamino-3-(5-72-C endobicyclo/5» 1 • QTb-ex- 6-y 1 ) é thyl amino c arb ony 17t hi a z o 1 -2-yl oxy) -propan-2-ol E 1-isopropylamino-3-(5-7^-(endobicyclo/5.1.Q/ 20 hex-6-yl)étbylaminocarbonyl7thiazol-2-yloxy)- propan-2-ol Composé (lettre code) Formé PrqpamdLdl HC1 A B C D E Maléate Base HC1 ÏÏC1 Maléate ed50CF 1 0,17 0,37 0,37 0,20 0,05 0,03 ED^ÏP2 0,01 1,12 1,67 1,55 TABLEAU I ED20DB3?3 ^0,01 5,90 >4,58 1,64 2,96 4,1 Rapport de sélectivité des récepteurs cardiaques/pulmonaires 0,04 5,6 31.1 45.2 Rapport de sélectivité^ des récepteurs cardia-ques/vasculaires 12,4 8,2 55,3 119,2 ^EDt-o0E » dose de ^-"bloquant (mg/kg) produisant une inhibition de 50 % de l'augmentation de la p force de contraction par 1'isoprotérénol (0,5 pg/kg) 2ED?0TP ■ dose de je>-bloquant (mg/kg) provoquant une inhibition de 20 % de la protection par l'iso-^ protérénbl (0,09 ttg/kg) d'un accroissement standard d'histamine dans la pression trachéale %Dp0!DBP = dose de p-bloquant~(mg/kg) produisant une inhibition de 20 % de la diminution de pression diastolique induite par 1*isoprotérénol (0,09 jxg/kg) Rapport de sélectivité (récepteurs cardiaques/pulmonaires) =* ED^TP/EDcoCF : si supérieur à 1 » sélectif à récepteur cardiaque; si inférieur à 1» sélectif à récepteur pulmonaire ^Rapport de sélectivité (récepteurs cardiaque s/va seul aire s) » EDp^BP/ED,-nCF > si supérieur à 1 = sélectif à récepteur cardiaque; si inférieur à Y* sélectif à récepteur vasculaire 56 2359131 EXEMPLE 11 On a déterminé la toxicité (à savoir la DL^Q) des composés de l'invention, comparativement au prqxanolol comme référence, La détermination a été effectuée avec quatre à six groupes de 5 souris mâles (ICR-Simonsen), comportant généralement six à huit souris par groupe et on a utilisé des souris pesant 18 à 24 g. Le composé d'essai a été dissous soit dans de l'acide plus eau, soit dans du tween2" plus eau et a été injecté par voie intraveineuse dans la veine caudale de la souris. Les animaux ont été ob-10 servés pour la léalité aiguë. Chaque groupe de souris a reçur. une dose différente. La a été calculée par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. et Exptl. îDherap, 96, 99-113, 1949). Les résultats de cette expérience sont résumés dans le 15 tableau 2 suivant où les composés sont identifiés par les mêmes lettres-codes que dans l'exemple 10. Pour l'interprétation de ce tableau, il convient de noter que plus la DLest élevée, plus la toxicité est faible. TABLEAU 2 20 Composé Souris (lettre code) D%o intraveineuse (mg/kg) A 38 B 43,5 0 57 25 D 55,8 E 55 Propranolol 22,2 ^Dween 80 (dénomination commerciale) » solvant du type monooléate de polyoxyéthylèhe sorbitane 30 II est bien évident que de nombreuses modifications et va riantes de l'invention, décrites ci-dessus et ci-après dans les revendications. peuvent être apportées sans que l'on s'écarte du fond et du cadre de l'invention. EXEMPLE 12 35 71 S de glycidol sont ajoutés par portions en 15 minutes et à -20°C à un mélange de 360 g de 2-benzyl-sulfonyl-5-/^-(endo-bicyclo/3.1.07hex-6-yl)éthylaminocarbonyl/thiazole, de 3,6 1 de tétrahydrofurane et de 24,2 g d'hydrure de sodium. Après 5,5 heures, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et de 40 l'eau. La phase organique est épurée et le résidu est dissous 57 2359131 dans du chlorure de méthylène et filtré à travers du gel de silice. Le chlorure de méthylène est chassé, on ajoute de l'hexane pour obtenir 213 g de 1-isopropylamino-3-(5-/2-(endo'bic7clo/3.1.07 hex-6-yl)-éthylaminoc arbonyl/thiazol-2-yl- xy)-propan-2-ol brut, 5 pt. de fusion 70-73°0 (rendement de 75 % de la théorie). EXEMPLE 13 0,24- g (0,01 mole) d'hydrure de sodium est introduit sous agitation et sous azote dans 50 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 2,66 g (0,02 mole) de 1,2-dihydroxy-3-isopropylamino-propane 10 et le mélange est agité à 50°0 jusqu'à dissolution complète de l'hydrure de sodium. On refroidit la solution à -30° C et on ajoute goutte à goutte une solution de 2-éthylsulfinyl-5-/2-(endo-bicyclo73*1*07hex-6-yl)éthylaminocarbonyl7thiazole dans 50 ml de tétrahydrofurane sec. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 15 la température ambiante, puis on le verse dans de l'acétate d'éthyle (300 ml), on le lave une fois à l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on élimine le solvant sous vide. Le produit, le 1-isopropylamino-3-(5-Z2-(endobicyclo 20 73» 1 • ç7b.ex-6-yl)éthylaminoearbonyl7thiazol-2-yï.-oxy)-propan-2-ol, est chromâtographié sur gel de silice, élué avec du chlorure de méthylène contenant 2 % d*isopropylamine et 1 % de méthanol. Le produit purifié est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle et recueilli avec un rendement de 38 % de la théorie (1,4 g), pt. de 25 fusion 84-85°0. 58 2359131 RETEND IG ATI ONS 1. Composé caractérisé en^ce qu'il répond à la formule J / S~Y S (I) 0 \ R1 -( CH2 0-GH2" 1 dans laquelle n est 2, 3 ou 4; S est un carbocycle choisi parmi les groupes bicyclo/3»1 • Q7hexyle ; bicyclo/2.2.l/heptyle, adamantyle et 4-méthylbicyc 1 o/2.2.2/oct-1 -yle et dans laquelle la fixation 10 au groupe de liaison (CH2)n peut avoir lieu sur n'importe quel atome des groupes bicyclo/3.1.Q7hexyle, bicyclo/2.2.l7heptyle et adamantyle, et se trouve dans la position 1 du groupe bicyclo /2.2.27octyle; et Y est choisi parmi les groupes de formule î -CH-CE.-NHR2 et -CH- 0Eo 15 I ^ 1 I 3 ^ OH 6 N-R-5 y w \5 où. R2 et R^ sont des radicaux alkyles inférieurs et R^ et R^ sont 20 choisis indépendamment parmi l'hydrogène ou tua radical alkyle inférieur; et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il répond à la formule î 0 lîx H-,-(OH2)n-roJLB/-^OH2-fOE2™2 OH (II) 1 dans laquelle n est 2, 3 ou 4; R est un carbocycle choisi parmi les groupes bicyclo^.1.O/hexyle, bicyclo/2.2.l7heptyle, adaman-30 tyle et 4-méthylbicyclo/2.2.27oct-1-yle et dans laquelle la fixation au groupe de liaison (CHg)^ peut avoir lieu sur n'importe quel atome des groupes bicyclohexyle, bicycloheptyle et adamanty- O le et se trouve dans la position 1 du groupe bicyclooctyle et R est un radical alkyle inférieur; et ses sels pharmaceutiquement 35 acceptables. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que n est égal à 2. 4. Composé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi les groupes isopropyle et t- 40 butyle. 59 42982359131 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce 2 que R est un groupe isopropyle. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R* est un groupe exobicyclo /3.1.0/ hex- 5 6-yle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R* est un groupe endobicyclo /S.l.o/hex-e-yle. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce 10 qu'il est choisi parmi le l-isopropylamino-3-(5-/2-(endobicyclo /3.1.0/hex-6-yl) éthylaminocarbonyl/'thiazol-2-yloxy) -propan-2-ol, le l-t-butylamino-3- (5-/2- (endobicyclo/3. 1. o/hex-6-y1) éthylamino-carbonyl/thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 15 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R**" est un groupe exobicyclo ,/§.1.0/hex-3-yle. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe endobicyclo/3.1.0/hex-3-yle. 20 11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le l-isopropylamino-3-(5-/2 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R"®" est un groupe exobicycloi/S.l.(^hex-2-yle. 13. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 30 4, caractérisé en ce que R"*" est un groupe endobicyclo/S.l.Cy'hex 2-yle. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que est un groupe bicyclo/5.1.ç/hex-l-yle. 15. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 35 4, caractérisé en ce que R"*" est un groupe bicyclo25-2.1/hept-l-yle. 16. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que est un groupe bieyelo/§.2.l/hept-7-yle. 17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 1-isopropylamino '-3-(5-/2-(bicyelo/Î2.2»l/ 40 hept-7-yl)éthylaminocarbonyl/thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol, le 1-t- 60 2359131 butylamino-3-(5-^2-(bicyclo/I.2i.lThept-7-yl)éthylaminocarboxyl/ thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol et leurs sels pharmaceutiquement ac-ceptacles. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 5 à 4, caractérisé en ce que R"*" est un groupe exobicyclo/^.2.1 Thept- 2-yle. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4,, caractérisé en ce que R1 est un groupe endobicyclo/§.2.1/hept-2-yle. 10 20. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe 4-méthyl-bicyclo/^.2.2 J oct-l-yle. 21. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe adamant-2-yle. 15 22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le l-isopropylamino-3-(5-/§-(adamant-2-yl) éthylaminocarbonyl^thiazol-2-yloxy)-propan-2-ol, le l-t-butylamino-3- (5-/§- (adamant-2-yl) éthylaminocarbonyl/'thiazol-2-yloxy) -propan-2-ol et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 20 23. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R1 est un groupe adamant-l-yle. 24. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 25 30 R1 -(CH.) fH2, 2 n ^ S 0V A- R3 ^ ^ 5 R4 R dans laquelle n est 2, 3 ou 4; R* est un carbocycle choisi parmi les groupes bicyclo/3.1.O^hexyle, bicyclo/'îâ^.l/heptyle, adamantyle et 4-méthylbicyclo/§.2.2J7oct-l-yle et dans laquelle la fixation au groupe de liaison (CH0)„ peut avoir lieu sur n'importe a n quel atome des groupes bicyclohexyle, bicycloheptyle et adamanty- 3 le et se trouve dans la position 1 du groupe bicyclooctyle; R 3 5 4 c est un radical alkyle inférieur; R et R sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et un radical alkyle inférieur, et ses sels pharmaceutiquement acceptacles. 23/11/77 61 2359131 25. Composé selon la revendication 24-, caractérisé en ce que n est égal à 2». 26. Composé selon l'une des revendications 24- ou 25v carac- Il 5 térisé en ce que R et Ry sont choisis indépendamment parmi l'hy-5 drogène et le radical méthyle. 27. Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce que R^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène. 28. Composé selon l'une des revendications 24 ou 27, carac- A 'Z térisé en ce que R est un groupe b icyc1o/3•1•Q7hexy 1e et R^ est 10 un groupe isopropyle ou t-butyle. 29. Composé selon l'une des revendications 24 ou 27, caractérisé en ce que r'' est un groupe bicyclo/2.2.iTheptyle et R^ est un groupe isopropyle ou t-butyle. 30. Composé selon l'une des revendications 24 ou 27, carac-15 térisé en ce que R*1 est un groupe 4-méthyl-bicyc 1 o/2.2.2?oct-1 - yl et R^ est un groupe isopropyle ou t-butyle. 31. Composé selon l'une des revendications 24 ou 271carac- 1 Z * térisé en ce que R est un groupe adamantyle et R^ est un groupe isopropyle ou t-butyle. 20 32. Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce que R est choisi parmi les groupes endobicyclo/3.1.Ç7hex-6-yle; endo"bicyclo/3.1.Q7hex-3-yle; bieyelo^2.2. l7hept-7-yle et adamant-2-yle; R^ est un groupe isopropyle ou t-butyle et n est égal à 2. 33. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 32, caractérisé en ce que son sel pharmaceutiquement acceptable est un chlorhydrate ou un maléate. 34. Composition pharmaceutique pour le traitement des désordres cardiovasculaires et de l'hypertension chez les mammifères par blocage des p-récepteurs adrénergiques, caractérisée en 30 ce qu'elle contient essentiellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 33 ou de leurs mélanges. 35. Procédé de préparation de composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que a) cnfait réagir les composés cor- 35 respondants de formule s où r'1 est tel que défini dans la revendication 2, avec une mono-40 alkylamine comportant le substituant alkyle R2 désiré ou b) on 62 2359131 hydrolyse le composé correspondant de formule III et on traite facultativement le produit de formule II avec un acide pour obtenir le sel pharmaceutiquement acceptable correspondant. 36. Procédé de préparation des composés selon la revendi-5 cation 24, caractérisé en ce que a) on fait réagir le thiazole 2-bromo ou 2-chloro-5-subs-titué correspondant avec une 5-hydroxyméthyl-N-alkyloxazolidine ou avec son dérivé 2-alkyle ou 2,2-dialkyle ou, b) on fait réagir le composé correspondant de formule II 10 avec un aldéhyde ou une cétone comportant les substituants 2,2 désirés. 37. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en oe qu'il comprend une ou plusieurs des étapes suivantes, 15 a) la réaction d'un composé de formule : ^ TTII f 25 R _ *S A où S et n sont tels que définis dans la revendication 1 avec une —1 p p 20 monoalkylamine H ÏÏH2 où R est tel que défini dans la revendication 1 b) l'hydrolyse d'un composé de formule ï R1 A* où n, r\ R^, R4 et R^ sont tels que définis dans la revendica-30 tion 1, en un composé de formule I où R^ et n sont tels que définis dans la revendication 1, Y est -ÇH-OEL-MR2 et R2 est tel OH que défini dans la revendication 1«. c) la réaction d'un composé de formule I où Y est -CH-CIU-MR2 et R2 est tel que défini dans la revendication l^avec®3 un 35 aldéhyde de formule R^OHO ou une cétone de formule R^ŒEr sont tels que définis dans la revendication 1 en un composé de formule III, d) la condensation d'un composé de formule s 63 2359131 5 où Z est un groupe làbile tel que un atome de chlore- de brome fi fi fi -SOE ou -SOgE , où B est un radical alkyle inférieur, phényle ou benzyle et Z représente un groupe E^-CGH^)^- avec un anion de formule /p-CH^-CHOH-CHg-HH igr 10 où E est tel que défini dans la revendication 1, pour donner un composé de formule I où E1 et n sont tels que définis dans la , p p revendication 1, Y est -ÇH-GHg-BHR et B est tel que défini dans la revendication 1» ^ e) la conversion d'un composé de formule I en un de ses 15 sels d'addition acide, f) la conversion d'un sel d'addition acide d'un composé de formule I en base libre de formule I ou g) la conversion d'un sel d'addition acide d'un composé de formule I en un autre de ses sels d'addition acide» 20 38. Application de la composition selon la revendication 34 pour le traitement des désordres cardiovasculaires et de l'hypertension chez les mammifères.