FR 2380284 A1 19780908 FR 7804162 A 19780214 1. 1380214 La présente Invention se rapporte S de nouveaux composés de 1-déthia-l-oxacépham. Plus spécifiquement, elle se rapporte aux composés I représentés par la formule I donnée ci-dessous, 1 des procédés pour leur préparation, et & l'utilisation des composés 5 I coone nouveaux.intermédiaires pour préparer des antibactériens connus puissants, les 1-déthia-l-oxacéphalosporines, et en tant que nouveaux produits antibactériens eux-mêmes. Les 1-déthia-l-oxacéphalosporines antibactériennes ayant la formule suivante sont décrites peu: Christensen dans the Journal 10 of American Chemical Society, 96, 7582 (1974) et par plusieurs sociétés dans leurs brevets publiés : Acyl-HH J> N>^kcH2X 15 ° COB (X est l'hydrogène, un groupe acétoxy ou méthyltétrazolylthio). Ils ont été préparés selon les schémas suivants par plusieurs voies de synthèse. Cependant, par suite de l'ion carbonium Intermédiaire à la position 4 de l'azétidinone, l'introduction de la fonction oxy-20 gône entraîne un mélange d'épimères. Ce mélange donne à peu près la moitié du 6-épimôre inefficace de la 1-déthia-l-oxacéphalospori-ne désirée. Schéma 1 25 (Demande de brevet japonais publiée sans examen n" 51-149.295) H 0S02CH3 A ,• 0CH2C0CH3 o+ . i) CHOCOB COB 11 H0CH2^H u) [cll 2) Hydratation I 30 H Tiil) PPh3 0 A y» ^0CH,C0CH, h PPh3 CH3 0 ' COB COB 35 (Demande de brevet japonais publiée sans examen n* 51-41.385) » 4 Cl * ? ? N—f CH-OH -HC1 ^ *-'0, 38 COB O COB 2 C30UC01 (Demande de brevet japonais publiée sans examen n* 49-133.594) 10 15 20 25 30 35 38 t C I + C (oû A est un groupe anlno ou anlno substitué; COB est un groupe car-boxy ou carboxy protégé; X est l'hydrogène ou un groupe nucléophile; Ph est le groupe phényle; et Rf est un groupe aryle ou alkyle). La prenière caractéristique de la présente invention est basée sur la découverte selon laquelle la natière de départ (ZI) (voir ci-dessous) se cyclise par attaque de l'oxygène à partir du côté inverse de la jonction des noyaux et entraîne une formation stéréospécifique favorable de la liaison du carbone à l'oxygène. Le groupe a-RCONH formé peut être remplacé par un groupe p-RCONH par introduction du groupe néthoxy en position 7* ou par 1'intermédiaire d'une formation de base de Schiff, épimérisation et hydrolyse, en donnant finalement la 1-déthia-l-oxacéphalosporine désirée ayant une stéréochimie favorable. D'autres aspects de la présente invention concernent les procédés de synthèse représentés peur l'un ou l'autre des schémas de réaction suivants 1) à 5) et les composés intermédiaires I donnés en 6) ci-dessous : 1) Cyclisation R RCONH ">(6)0 Acide (1) (8) (5) 1 (2) (3) (4) (Les numéros entre parenthèses représentent les numéros de position sur le noyau) 2) Méthoxylation 11 OCH. A Mil r~Q | I \ / N * formation d'imino puis addition de méthanol 3. 2380284 10 20 25 35 3) Addition de XZ E A COB et 5) D'autres modifications sur la molécule. (Dans les schémas de réaction ci-dessus * 15 A est lin groupe ami no ou amino substitué; E est l'hydro gène ou le groupe néthoxy; Y est un groupe divalent ayant la formule suivante : (2) (2) (2) (2) -¥*2 -?*2 ^2 "SH -CHCZCHjX , -ÇHMH2, -CHC-CH2, OU -CHCCH2X (1) t (4) I « (i) f (4) I 1 ' COB COB 1 'COB 1 'COB R est un groupe monovalent provenant d'un acyle (moins le groupe car- bonyle) dérivé d'un acide carboxylique ou carbonique. Y3* est un groupe divalent Y ou (2) "^2 COB COB est un groupe carboxy ou carboxy protégé; X est un hydrogène ou un groupe nucléophile; et Z est un groupe devant se séparer. -Q 6) Les composés ayant la formule suivante : E i-r —' (oû A, E et Y sont tels que définis ci-dessus). Les substances fournies par la présente invention sont les composés I représentés par la formule suivante I : 4. 10 15 20 25 30 35 38 "h\ (i) (où A est le groupe anlno ou anlno substitué; E est l'hydrogène ou le groupe néthoxy; et Y est un groupe divalent ayant la formule suivante : -ÇH2 "CH2 HJH2 -CH -ÇHCZCH2X , -ÇHq-pH2 , -CH-C-CH2, OU -ÇH-CCH2X COB COB COB COB (oû COB est un groupe carboxy ou carboxy protégé; X est l'hydrogène ou un groupe nucléophile; et Z est un groupe devant se séparer). Le substituant anino du groupe amino substitué pour A peut être choisi parmi les chaînes latérales connues des pénicillines ou des céphalosporines naturelles ou synthétiques, ou leurséqui valents (par exemple des groupes acyles, hydrocarbyles (hydrocarbonés) , hydrocarbylidênes, silyles organiques ou suifényles, ou des substituants aminés semblables qui sont classiques dans le domaine de la chimie des céphalosporines ou des pénicillines). Il y a une grande latitude de groupes possibles A puisqu'ils ont généralement â peine de relation directe avec la modification des substituants sur d'autres parties du noyau de cépham. Ce groupe acyle peut contenir, de préférence, jusqu'à 15 atomes de carbone et peut être un groupe acyle minéral, tel qu*u groupe acyle carbonique (par exemple un groupe alcoxycarbonyle, ara coxycarbonyle ou aryloxycarbonyle), un groupe acyle sulfurique, un groupe acyle phosphorique (par exemple dialcoxyphosphinyle, dialcox thiophosphoroyle ou alcoxyaminophosphoroyle), ou un groupe acyle oz ganique, tel qu'un groupe alcanoyle, cycloalcanoyle, aralcanoyle, aroyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou alkylphosphonyle. Ce grouç acyle, lorsque cela est possible, peut être interrompu par un hétéz atome dans le squelette ou peut être non saturé ou substitué, par exemple, par un halogène (par exemple le fluor, le chlore ou le brc me), une fonction azotée (par exemple amino, hydrazino, azldo, alkj mino, arylamino, acylamino, alkylldèneamino,acylimino, imino ou ni-tro), une fonction oxygénée (par exemple hydroxy, alcoxy,aralcoxy, loxy, acyloxy*ou oxo), une fonction soufrée (par exemple mercapto, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfo, sulfony 5. 2380284 le, sulfinyle, alcoxysulfonyle ou aryloxysulfinyle), une fonction carbonée (par exemple alkyle, alkônyle, aralkyle, aryle, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, alcanoyle, aroyle, aminoalkyle, aralkanoy-le ou cyano) ou une fonction du phosphore (par exemple phospho ou 5 phosphoroyle). Le groupe A peut être également un groupe diacylamino comprenant un groupe diacylamino spécial dérivé d'un acide polycar-boxylique (par exemple phtalyle, pyridine-2,3-dicârbonyle, maléoyle ou succinoyle). Ce groupe hydrocarboné, en tant que substituant aminé 10 pour A, peut Stre un groupe hydrocarboné aliphatique facilement amovible (par exemple un groupe alkyle, alkônyle, aralkyle ou autre groupe hydrocarboné aliphatique) ou un groupe hydrocarboné aromatique monocyclique facilement amovible (par exemple phényle ou pyrimidyle), contenant de préférence 1 I 20 atomes de carbone. Ce 15 groupe hydrocarboné, lorsque cela est possible, peut être interrompu par un hétéroatome dans son squelette ou peut dialcoxysilyle) et sulfényles (par exemple phénylsulfényle ou o-nitrophénylsulfényle) peuvent être des substituants aminés classiques pour le groupe amino substitué A. Des exemples typiques de ce groupe acyle comprennent les 30 groupes suivants s 1) un groupe alcanoyle en C1 * C10' 2) un groupe haloalcanoyle en C2 â Cg; 3) un groupe azidoacétyle, cyanoacétyle, trifluorométhylthioacéty-le ou cyanométhylthioacétyle; 35 4) des groupes acyles représentés par la formule suivante : Ar-CQQ'-CO- ou Ar-CO-oû Q et Q1 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle 38 et Ar est un groupe phényle, dihydrophényle, ou un groupe monocyclique ou hétéroaromatique contenant 114 hétéroatomes choisis parai 6. 2380284 des atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, et chacun est éventuellement substitué par un substituant (par exemple un groupe alkyle en A C3, trifluorométhyle, cyano, aminométhyle, carboxyn thylthio éventuellement protégé, hydroxy, alcoxy en a c3, acylc 5 en C1 à C1Q/ chlore, brome, iode, fluor, amino, acylamino ou nitrc 5) le groupe (4-pyridon-l-yl)acétylej 6) des groupes acyles représentés par la formule suivante t Ar-G-CQQ'-CO- oû 6 est l'oxygène ou le soufre, et Ar, Q et Q' sont tels que défi 10 ci-dessus; 7) des groupes acyles représentés par la formule suivante t Ar-CH-CO-T oû Ar est tel que défini ci-dessus et T est i) un groupe hydroxy 15 ou acyl(en 1 C1Q)oxy; ii) un groupe carboxy, alcoxy (en C2 à C^) carbonyle, aralcoxycarbonyle mono- ou dicyclique carbo- ou hétéroc clique, comprenant un groupe phtalidyloxycarbonyle, aryloxycarbony mono- ou dicyclique carbo- oû hétérocyclique, un groupe alcanoyl(e C1 i C7)oxyalcoxy(en 1 Cg)carbonyle, cyano ou carbamoyle; ou ii 20 un groupe sulfo ou alcoxy(en 1 C^)sulfonyle; 8) des groupes acyles représentés par la formule suivante i Ar-ÇH-CO-W-N-W oû Ar est tel que défini ci-dessus et H et W représentent chacun 25 l'hydrogène ou un substituant aminé [par exemple un groupe alcoxy (en C2 à Cj)carbonyle, cycloalkyl(en C3 a c1Q)alcoxy(en C2 a C3)ca bonyle, cycloalcoxy(en Cj a Cg)carbonyle, alkyl(en a C^)sulfony alcoxy(en C^ I C^)carbonyle, haloalcoxy(en C^ a C3)carbonyle, aral kyloxycarbonyle mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocyclique conpr 30 nant un groupe carbobenzoxy et diphénylméthoxycarbonyle, alcanoyle en C^ a C10, acyle mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocyclique aromatique éventuellement substitué par un substituant [par exempl un groupe hydroxy, alcanoyl(en C1 a C1Q)oxy, un halogène, un group alkyle en c^ a c3, un groupe hydroxyalkyle en C^ a c3 ou le groupe 35 trifluorométhyle] , le groupe pyronecarbonyle, thiopyronecarbonyle pyridonecarbonyle, carbamoyle, guanidinocarbonyle, uréidocarbonyle éventuellement substitué (par exemple 3-méthyl-2-oxo-imidazolidin-: 38 ylcarbonyle ou 3-méthanesulfonyl-2-oxo-imldazolidin-l-ylcarbonyle) 7. 2380284 aminoxalylcarbamoyle éventuellement substitué (par exemple 4-mé-thyl-2,3-dioxopipérazin-l-ylcarbonyle ou 4-éthyl-2,3-dioxopipéra-zin-l-ylcarbonyle),ou des équivalents thiourôidocarbonyles éventuellement substitués des groupes uréidocarbonyles indiqués ci-dessus]; 5 ou la partie W-N-W, combinée représente un groupe phtalimido, maléi-mido, ou énamino dérivé d'un composé carbonylé énolisable [par exemple des acétoacétates en C5 â c10' des acétoacétamides en à l'acôtylacétone, 1*acétoacétonitrile, l'a-acétylbutyrolactone ou la 1,3-cyclopentanedione]; 10 9) des groupes acyles représentés par la formule suivante : Ar-Ç-CO-NOT1 oû T1 est 1*hydrogène ou un groupe alkyle en C1 â Cg et Ar est tel que défini ci-dessus; 15 10) le groupe 5-aminoadipoyle, 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe amino (par exemple avec un groupe alcanoyle en C1 A C1Q, aroyle ou aralcanoyle mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocyclique, haloal-canoyle en I C5> ou alcoxycarbonyle en C2 â C1Q; ou le groupe 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe carboxy (par exemple avec un 20 groupe alkyle en C1 I c5 ou un groupe aryle ou aralkyle mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocyclique), chacun étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en ^ i C5, alcoxy en ! C5, halogène ou nitro; et 11) des groupes acyles représentés par la formule suivante s 25 L-0-C0- oû L est un groupe hydrocarbyle (hydrocarboné) en A C10 facilement amovible et éventuellement substitué (par exemple un groupe t-butyle, 1,1-diméthylpropyle, cyclopropylméthyle, 1-méthylcyclohexyle, isoborayle, 2-alcoxy-t-butyle, 2,2,2-trichloroÔthyle, benzyle, naph-30 tyle, p-méthoxybenzyle ou pyridylméthyle). A titre de variante, le substituant amino dans le groupe A peut être un groupe diacyle dérivé d'un acide polycarboxylique -en A C^Q. D'autres substituants amino possibles dans le groupe A 35 comprennent un groupe hydrocarbyle éventuellement substitué en A C2Q (par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, t-butyle, trityle, méthylidène, benzylidène, l-halo-2-phényléthylidÔne, 1-38 alcoxy-2-phényléthylidène, 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylidène ou o-hydroxybensylidène) et un groupe silyle organique en C2 A C1Q 8. 2380284 (par exemple triméthylsilyle). Des groupes pouvant être transformés en groupes amino 01 amido (par exemple énamino, amido, azido, isocyanato ou isocyano) sont également inclus dans le domaine du groupe A. 5 Deux substituants amino avec l'azote â'amino peuvent êt: combinés pour former une structure cyclique. Dans ce qui précède, des exemples du groupe Ar sont un groupe furyle, thiényle, pyrryle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadia-zolyle, oxatriazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, 10 thiatriazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyl Le groupe B est un groupe hydroxy quand le groupe COB est un groupe carboxy. A titre de variante, le groupe B peut être un groupe de protection du radical carboxy. Ainsi, le groupe B peut être une foi 20 tion oxygénée [par exemple un groupe alcoxy en à C1Q, par exerop] méthoxy, éthoxy ou t-butoxy; un groupe aralcoxy mono- ou dicycliquc carbo- ou hétérocyclique (par exemple benzyloxy, méthoxybenzyloxy, nitrobenzyloxy, diphénylméthoxy ou trityloxy), un groupe aryloxy mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocyclique (par exemple phénoxy c 25 naphtyloxy); un groupe alkyl(en C^ a C^Q)organométaloxy(par exemple triméthylstannyloxy, diméthylchlorosilyloxy ou triméthylsilyloxy)j groupe acyloxy organique ou minéral en S C^Q; un groupe métaloxj d'un métal des groupes I, Il ou III du tableau de classification pl riodique des éléments (par exemple sodiooxy, potassiooxy ou magné-30 siooxy), ou un groupe hydrocarbyl(en Cl à C12> axononiooxy] ; une fou tion soufrée [par exemple en formant un ester d'hydrocarbyl(en 2 C1Q)thiol ou un groupe thiocarboxy] , une fonction azotée pour fox mer par exemple des amides [par exemple des N-alkyl(en â )ami-des, des N,N-dialkyl (en C1 à C^) amides ou des amides ayant un noyau 35 imidazole ou- phtalimide] ; des hydrazides ou des azothydrures, ou ils peuvent être choisis parmi d'autres groupes de protection du ra dical carboxy. 38 Ces groupes peuvent, lorsque cela est possible, possédez 9 2380284 un hétéroatoae choisi parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote dans leur squelette carboné, ou peuvent être insaturés ou substitués, par exemple, par des fonctions azotées, oxygénées, soufrées, carbonées phosphorées ou des halogènes. Parmi des groupes de protection du radical carboxy, des exemples typiques de COB sont ceux pour former des esters haloalkyli-ques en C2 à Cg, des esters acylalJcyliques en C3 1 cu. des esters alcoxyalkyliques en C3 * Cll' des esters aminoalkyliques en C2 à Cn, l' ester phénylique, des esters arallcyliques mono- ou dicycli-ques, des esters avec une carboxime en C2 â Cn, des N-alcoxy(en Ci à C^)amides, des imides â partir d'un acide dicarboxylique, un N,N'-diisobutylhydrazide , des sels de métaux alcalins ou de métaux alca-lino-terreux, des sels d'alkylamine en C2 à Cg,ou des groupes dont l'effet est équivalent à ces groupes. Ordinairement, des groupes de protection du radical carboxy sont retirés après la réaction, et un grand nombre de structures est possible sans affecter le produit final et sans s'écarter du domaine de la présente invention. Des groupes B de protection du radical carboxy, préférables du point de vue antibactérien, comprennent ceux pour former des esters acyloxyméthyliques, des esters phénacyliques, un ester de benzaldoxime, un ester N,N-diméthylaminoéthylique, un ester métha-nesulfonyléthylique, des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux et d'autres groupes dont l'effet équivaut â ces groupes. Le groupe E peut être l'hydrogène ou un groupe méthoxy. Le groupe nucléophile X peut être tout groupe possible introduit sur le méthylène fixé à la position 3 du noyau de céphem 1 la place du groupe acétoxy de l'acide céphalosporanique. Des exemples typiques de X comprennent un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode), des fonctions oxygénées [par exemple hydroxy, acyloxy „ dérivé d'acides organiques en C1 » C10 ou d'acides minéraux (par exemple des acides carboxyliques, sulfoniques, des acides phosphoni-ques ou des acides minéraux), un groupe alcoxy en C1 S C10' un groupe aralcoxy carbo- ou hétérocyclique mono- ou dicyclique, et un groupe aryloxy monocyclique carbo- ou hétérocyclique, chacun étant éventuellement substitué, par exemple par un groupe alkyle en Ci à C5, un groupe alcoxy en C^ à Cj, un halogène, un groupe nitro, un groupe 10 2380284 acyloxy en â C^, un grotte alcoxycarbonyle en C2 à Cg, un groupe acylamino en â Cg, amino'hydroxy ou carboxyalkyle en à Ôventuellenent protégé sur le groupe carboxy];des fonctions soufrées [par exemple mercapto, acylthio dérivé d'acides organiques en C^ â S C1Q ou ninôraux (par exenple des acides carboxyliques, sulfoniques, phosphoniques, carboniques ou ninéraux), un groupe alkylthio en C^ â C10, un groupe aralkylthio mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocycl que, et un groupe axylthio mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocyclique; chacun étant ôventuellenent substitué, par exenple, par un grou-10 pe alkyle en C^ â Cg, aryle carbo- ou hétérocyclique monocyclique, alcoxy en C^ à Cg, halogène, nitro, acyloxy en à Cg, alcoxycarbonyle en C2 à Cg, carboxyalkyle en à C3 ôventuellenent substitué, alcoxy(en â C^0)carbonylalkyle en C^ â Cg, aralcoxycarbonylalkyle en C^ â Cg carbo- ou hétérocyclique mono- ou dicyclique, aralcoxy-15 carbonylalkyle en C^ à Cg mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocyclique,acylanino en C^ â Cg, anlno ou hydroxy] ; des fonctions azotées [par exemple amino, azido, hydrazo, acylamino dérivé d'acides organiques en C^ à C^2 ou ninéraux, aikyl(en à Cg)amino, aralkylanino ou arylanlno mono- ou dicyclique carbo- ou hétérocyclique; chacun 20 étant éventuellement substitué, par exenple, par un groupe hydroxy, alkyle en C^ à Cg, alcoxy en C^ à Cg, halogène, nitro, alcoxy(en C2 à Cg) carbonyle, acylanino en C^ à Cg ou anino;et des halogènes (par exenple le chlore, le brcne et l'iode)]. Des fonctions oxygénées préférées pour X sont un groupe 25 hydroxy, un groupe acyloxy organique en à Cg et un groupe alcoxy en C^ â Cg. Des fonctions soufrées préférées sont un groupe acylthio organique en C^ i C?, alkylthio en â Cg, benzylthio, phônylthio, et arylthio hétérocyclique contenant 1 à 4 hétôroatones, choisis parmi l'oxygène, l'azote et/ou le soufre, chacun étant éventuelle-30 nent substitué par un groupe alkyle en C^ â Cg, aryle carbo- ou hétérocyclique monocyclique, alcoxy(en C^ â Cg)carbonylalkyle en C^ à C3, aralcoxycarbonylalkyle en â mono- ou bicyclique carbo- ou hétérocyclique, ou un halogène. Des fonctions azotées préférées sont des groupes azido et pyridinium. 35 Le groupe Z devant se séparer peut être une partie anio- nique d'un produit réagissant nuclôophile. Des exemples typiques de groupes Z comprennent un halogène, un groupe hydroxy, acyloxy, 38 arylthio, arylsulfônyle, arylsélényle, arylsulfinyle et alkylsulfi-nvle. 11 2380284 Lorsque R, COB, Y ou Z est soumis à des changements indésirables durant la réaction, il peut être protégé à l'avance et soumis à un enlèvement de la protection par la suite, à un stade facultatif. 5 Les composés I peuvent être utilisés comme matières de départ pour préparer des produits antibactériens connus, par exemple les 1-déthia-l-oxacéphalosporines (demande de brevet japonais non examinée n* 49-133594 et n* 51-149295) avec un rendement élevé, en introduisant ou en faisant migrer une double liaison â la position 10 3, en remplaçant A par une chaîne latérale préférable du point de vue antibactérien/et/ou en supprimant la protection du groupe carboxy protégé dans COB ,®i on l'exige après introduction du groupe X (convenable du point de vue antibactérien) sur le méthylène lié à la position 3 du noyau de 1-déthia-l-oxacéphem. Bien sûr,cette double liaison, 15 A, COB et X peuvent être remplacés par des liaisons convenables du point de vue antibactérien, avant de former le système de noyaux de céphem désiré. Le choix de ces groupes A, COB et X dans les matières de départ et les intermédiaires dépend principalement de la facilité des réactions, de la stabilité dans les conditions réactionnelles et 20 ^s facteurs de perte, de prix de revient ou d'autres facteurs pratiques et techniques. Les composés (1) peuvent être, par exemple, soumis â a) l'élimination de YZ pour donner une 1-déthia-l-oxacéphalosporine (A) qui peut être également préparée peu: b) migration de double liai-25 son du composé (2) avec une base (par exemple la triéthylamine) entre O et 70*C,pendant 5 heures S 3 jours, ou peu: c) cyclisation du composé (3) avec un acide de Lewis (par exemple trifluorure de bore) entre 0*C et 50*C,pendant 0,1 2 1 heure. Tous les procédés a), b) et c) peuvent être effectués dans des conditions analogues aux traite-30 ments correspondants donnés ultérieurement en relation avec les composés de la présente invention. Certains exemples à titre d'illustration sont donnés ci-dessous dans les exemples de réalisation t 12 2380284 10 15 20 25 30 35 38 a) élimination de HZ A ui ; yOy J-Vf 0 (1) ch2x par ex de LiOCH. COB JJ/ ch2x (4) COB b) migration de double liaison par ex.(1-5 éq. de N(C,H.). (50 vol. de CH-Cl; J 2 2 c) cyclisation (e - p-h) par ex 0 (2) CH2X COB (0,05 éq. d BF3 (30 vol. de ch2ci2 ch2oh ■cch2x (3) COB (oû Ar COB, X et Z sont tels que donnés ci-dessus et R signifie un groupe acyle moins le groupe carbonyle quand A est une fonction a-amino représentée par RCONH). Quand le COB est un groupe carboxy libre ou son sel phaxmaceutiquement acceptable, les composés Z sont disponibles en tant que produits antibactériens utiles. Ils peuvent ttre administrés a des malades, si on l'exige, avec un support ou un excipient classique, à une dose de 0,1 â 10 g peu: jour, par voie entéra-le ou parentérale, pour traiter des infections bactériennes provoquées par des bactéries gram-positives (par exemple le Streptococcus pyogenes) ou des bactéries grain-négatives (par exemple l'Escheriehia coli). Les composés Z sont préparés par plusieurs voies de synthèse, comme donné ci-dessous avec un schéma de réaction t 1) Cyclisation RCONH' OH Acide pT \ 2) Méthoxylation OCH- *"fr , ■ V 2mm. N —— Y formation d'imino A puistaddition de grêtiian?! N— t \i 13. 2380284 3) Addition de XZ A *4 fS addition de XZ Avvi COB COB 4) Elimination de HZ 10 COB COB et 5) D'autres modifications sur la molécule. 15 (dans ces schémas de réaction, R, Y*, A, E, COB, X et Y sont tels que définis précédemment). Une explication détaillée de ces procédés est indiquée ci-dessous. 1) Cyclisation 20 Les composés la (oû A est un groupe a-RCONH et E est un groupe ^-hydrogène) peuvent être préparés S partir de l'oxazolino-azétidine IX correspondante sous l'action d'un acide selon le schéma de réaction suivant t R 25 RCONH* Q r-f ,x0H acide 'r-rV J N-Y > Jn YX (A- a-RCONH-j O (II) 0 (la) E- p-H- 30 [oû R est un groupe monovalent provenant d'un acyle moins le groupe carbonyle dérivé d'un acide carboxylique ou carbonique; Y* est un groupe divalent ayant la formule suivante * -CH2 -CH2 -ÇH2 -JH -CHCZCH2X , -^H^jPH2 , -CH-C»CH2 , -^H-CCHjX , OU 38 cob cob cob cob cob -ch2 -ç«cch2x 14. 2380284 (oû COB est un groupe carboxy ou carboxy protégé; X est l'hydrogène ou un groupe nucléophlle et Z est un groupe devant se séparer)] Le groupe R correspond au groupe monovalent d'un groupe acyle (moins le groupe carbonyle) dérivé d'acyles carboxyliques ou 5 carboniques, comme définis dans les composés de la section I. Les composés la peuvent être préparés à partir des oxa-zolinoazétidines correspondantes II par traitement avec un acide. Des exemples typiques de l'acide comprennent des acides minéraux (] exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospho: 10 que),des acides sulfoniques (par exemple l'acide méthanesulfonique l'acide toluènesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique), des acides carboxyliques forts (par exemple l'acide trifluoroacétique) des acides de Lewis (par exemple le trifluorure de bore, le chloru: de zinc, le chlorure d'étain, le bromure d'étain, le chlorure d'ani 15 moine, le trichlorure de titane) et des acides semblables. La réaction est ordinairement achevée en 5 minutes à 10 heures, souvent en lb minutes à 3 heures entre -30°C et +50°C, spécialement entre -15°C et 30°C, pour donner les composés la avec un rendement élevé. Si on l'exige, la réaction peut être réalisée ave La réaction est généralement réalisée dans un solvant inerte. Des solvants inertes typiques comprennent des hydrocarbure! (par exemple l'hexane, le cycluhexane, le benzène, le toluène), des 25 hydrocarbures halogénés (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane, le tétrachlorure de carbone, le ch] robenzène ), des éthers (par exemple l'éther diéthylique, l'éther diisobutylique, le dioxane, le tétrahydrofurane), des esters (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le benzoate de mé-30 thyle), des cétones (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone,1« cyclohexanone), des suifoxydes (par exemple le diméthylsulfoxyde), des nitriles (par exemple 1'acétonitrile, le benzonitrile) et des solvants convenables et leurs mélanges. Des solvants ayant une fonc tion hydroxy peuvent réagir avec les matières de départ II pour doz 35 des sous-produits, mais ils sont aussi disponibles dans des conditd réactionnelles contrôlées. Des exemples typiques de ces solvants hj droxylés sont l'eau, des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanc 38 le t-butanol, des alcools benzyliques), des acides (par exemple l'ac 15. 2330284 de formique, l'acide acétique, l'acide propionique), et leurs mélanges. Le groupe hydroxy terminal lié à Y1 sur l'oxazolinoazéti-dine II peut être protégé â l'avance par un groupe de protection du radical hydroxy (par exemple le groupe formyle, tétrahydropyranyle, ou analogues) facilement amovible dans les conditions réactionnelles. A l'occasion, la migration des doubles liaisons, l'introduction d'un nucléophile, l'élimination ou autre réaction secondaire, a lieu durant la réaction, mais les réactions secondaires peuvent être également utilisées intentionnellement pour avoir de meilleurs modes opératoires à inclure dans la présente invention. Dans un exemple typique, une oxazolinoazétidine II (une partie) est dissoute dans un mélange de 5 a 10 parties d'hydrocarbure halogénê (par exemple le chloroforme, le dichlorométhane) et O à 10 parties d'un solvant éthéré (par exemple l'éther, le dioxane),mélangées avec 1 à 0,001 équivalent-molaire d'un acide (par exemple l'éthérate de trifluorure de bore,l'acide toluênesulfonique, le suiface de cuivre, le chlorure de zinc, le chlorure stannique), et la solution est maintenu* entre 10 et 60*C pendant 0,5 & 10 heures pour donner le composé correspondant la, avec un rendement d'environ 50 à 95 «. Ces oxazolinoazétidines II sont préparées & partir de 1-oxydes de 6-épipénicillines selon les séquences de réactions suivantes t _ r f N o produit s RCONH 'rfvCH: Chaleur » W V* 1 NCHCCH > COB COB R p . J— lîÇHCCH^X produit réagissant d'halogéna-tion réagis * , issi c par ex. oso4+kcio3 ch2oh kcch. oh cob ch2oh oh cob produit réagissant ^oxydant par ex. 0s04+kc103 i par ex. N-bromosuccinimide R F-. f2 base + H2° NCHCCH-X *?*?*• 2 solution COB aqueuse de CaC0~ j NCHC CH20H NCHC-CH- (oû R, COB et X sont tels que définis ci-dessus). 16. 2380284 2) Méthoxylation La transformation du groupe E de l'hydrogène en groupe méthoxy dans les composés la peut être réalisée par étape, comme suit : d'abord, la partie -NH- dans la chaîne latérale A est oxyd pour former un groupe imino -N« au coin en position 7, puis une quantité équimolaire de méthanol est ajoutée à 1*imino pour refor une autre liaison -NH- et un groupe méthoxy à la place de l'hydro gène d'origine. Quand le groupe A est un groupe amino ou amido, le corn sé de départ la est traité avec un produit réagissant de N-halogé nation, soumis â une élimination d'acide halogénhydrique avec une base pour donner le composé imino correspondant, et puis traité a du méthanol pour donner le composé recherché la (oû E est le grou a-méthoxy). Par une telle N-halogénation, une autre partie de la molécule peut être partiellement halogénée, mais le produit sur-h géné peut être réduit pour retirer l'excès d'atome d'halogène int duit. Les modes opératoires peuvent être un des suivants : 1) réaction d'aminé ou d'amide avec un produit réagissant de N-halogénation (par exemple halogène moléculaire, hypochlorite de t-butyle), suivie d'action d'un méthylate de métal alcalin (par e: pie méthylate de lithium, méthylate de sodium, méthylate de potasi ou d'un méthylate de métal alcalino-terreux [par exemple Mg(OCH^). Ca(OCH3)2, Ba(OCH3)2 ou une base semblable] dans du méthanol; 2) réaction avec un hypohalite de t-butyle et du méthanol en prési ce d'une bas* et de phényllithium, si cela est exigé, avec un sol^ supplémentaire (par exemple tétrahydrofurane); 3) réaction avec un hypohalite de t-butyle en présence de borate 4) traitements successifs avec du brome-DBU, du pentachlorure de phosphore-pyridine, une base, une base méthanolique, et un chlorui de trialkylsilyle ou un chlorure de tétraalkylammonium. A titre de variante, les composés la(E»H, A*NH2) peuvent être traités avec un aldéhyde convenable (par exemple le ben-zaldéhyde, le p-hydroxybenzaldéhyde, le 3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzaldéhyde) pour former une base de Schiff, oxydés pour donner i composé imino, traités avec du méthanol et puis hydrolysés pour de ner un autre composé Xa(E*OCH3, A»NH2). 17. 2380284 Dana un exemple typique, 1 partie de l'amide la est dissoute dans 10 à 50 parties d'un solvant Inerte (par exemple dichloro-méthane, dioxane, éther, éther dipropylique, tétrahydrofurane), agitée avec 115 équivalents molaires d'un produit réagissant de N-ha-logénation (par exemple halogène moléculaire dans du tétrachlorure de carbone, ou hypochlorite de t-butyle) pendant 2 à 10 minutes entre -70*C et -10*C, mélangée avec 114 équivalents d'un méthylate métallique (par exemple méthylate de lithium, méthylate de magnésium) dans du méthanol, et agitée entre -50*C et 0*C pendant 5 à 70 minutes. Le mélange réactionnel est neutralisé avec de l'acide acétique ou un acide minéral et le produit est extrait avec un solvant organique. Un tel traitement donne ordinairement un rendement jusqu'à 95 % du composé recherché la (e-ochj). 3) Addition Le composé I ayant un groupe exométhylène en position 3 réagit facilement avec un produit réagissant d'addition XZ (par exemple un halogène moléculaire, un peracide, un peroxyde, un sel composé d'hypohalite, un ester d'hypohalite, un peroxyde de métal lourd, tel que le tétroxyde d'osmium, un halogénure de sulfényle) dans un solvant inerte (par exemple hydrocarbure, hydrocarbure halogéné, éther, ester ou un solvant semblable) pour donner de nouveaux composés I oû Y est un groupe divalent ayant la formule t -ch2 -ch-cz-ch2x COB (oû COB, X et Z sont tels que définis ci-dessus). L'addition peut avoir lieu régulièrement, même à une faible température à -70*C à 0°C pendant 5 minutes â 10 heures dans tin solvant inerte (spécialement un hydrocarbure halogéné et des solvants constitués d'éthers) en donnant un rendement allant jusqu'à 90 % du produit d'addition, par suite de la réactivité de la double liaison exométhylène en position 3. Quand le produit réagissant est un halogène moléculaire, 1'halogénation peut être accélérée sous une irradiation de lumière ou addition d'un catalyseur (par exemple Cu, Cu2S, Cu2Cl2, Ph3P0) pour donner un rendement supérieur d'addition. 4) Elimination pour donner des 1-déthia-l-oxacéphalosporines Ceci est réalisé en retirant Z du composé de départ I 18. 2380284 avec tin hydrogène voisin pour donner des composés de A -ou A3-céphem. La formation de double liaison dépend de l'emplacement de l'hydrogène à éliminer/ mais l'isomérie aussi peut être fournie comme résultat de la migration de la double liaison formée au début 5 dans des conditions réactionnelles ou durant le traitaient. Quand la réactivité de Z est assez élevée, BZ est facilement éliminé sans aucun autre produit réagissant, par exemple en maintenant le composé Z à une température élevée. Quand Z est un halogène (peu: exemple le chlore, le brome, 10 l'iode) ou un groupe acyloxy (par exemple un groupe acyloxy d'acide minéral, un groupe alcanoyloxy éventuellement substitué, un groupe carbamoyloxy, sulfonyloxy, phosphoryloxy), l'élimination est accélérée par l'addition d'un accepteur d'acide (par exemple aminé aliphatique, base aromatique; sel d'acide organique faible et de base fort 15 hydroxyde, bicarbonate, carbonate, mercaptide, ou alcoolate de métal alcalin, oxyde, hydroxyde, bicarbonate ou carbonate de métal alcali-no-terreux, alumine, gel de silice). Quand Z est un groupe hydroxy, l'élimination est accélérée par addition d'un produit réagissant de déshydratation (par exemple 20 le pentoxyde de phosphore, un acide minéral, un acide de Lewis, un acide carboxylique fort, un acide sulfonique ou un acide phosphoniqu aromatique ou aliphatique, une base minérale ou organique, de l'alumine, un gel de silice, une amide), un produit réagissant d'halogéna tion (par exemple pentahalogénure de phosphore, trihalogénure de 25 phosphore, oxyhalogénure de phosphore,halogénure de thionyle, halo-génure de sulfuryle), un produit réagissant d'acylation (par exemple anhydride d'acide, halogénure d'acide, isocyanure d'acide), ou un produit réagissant semblable, si on l'exige en présence d'un accepteur d'acide (par exemple l'accepteur d'acide indiqué ci-dessus). 30 La réaction peut être réalisée entre -50°C et 100°C avec agitation sous un gaz inerte (par exemple l'azote, l'argon ou l'anhy dride carbonique) .dans un solvant (par exemple l'hydrocarbure indiqué, un hydrocarbure halogéné, un éther, un ester, une cétone, un alcool, un suifoxyde ou un nitrile, en tant que solvant,une base 35 telle que la pyridine,ou la quinoléine; un acide; un anhydride d'aci de tel que l'anhydride acétique ou trifluoroacétique, ou des solvants semblables ou leurs mélanges). 38 5) Autres modifications On trouve que les composés I sont soumis à d'autres modi 19. 2380284 fications structurales classiques dans la chimie des 0-lactames (par exemple migration de doubles liaisons avec une base, protection et enlèvement de la protection sur le groupe carboxy pour COB, protection et enlèvement de la protection du groupe amino pour le groupe A, introduction ou remplacement du groupe X par un produit réagissant nucléophlle, ou transformation du groupe X ou Z dans la définition donnée, comprenant l'acylation, l'hydrolyse, l'oxydation ou la réduction et des modifications semblables) pour donner un autre composé Z, comme cela est mis en évidence par les exemples de réalisation décrits ultérieurement. Ces réactions peuvent être réalisées dans un solvant hydrocarboné (par exemple l'hexane, le toluène), un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane, le chlorobenzène), un éther (par exemple l'éther diéthylique, le dioxane), une cétone (par exemple l'acétone, la cyclohexanone, la benzophénone), un ester (peur exemple l'acétate d'éthyle, le bénzoate de méthyle), un alcool (par exemple l'éthemol, le t-butanol, l'alcool benzylique), une amide, un acide carboxylique, ou d'autres solvants classiques pour des réactions orgeuiiques. Quand la molécule d'origine contient des groupes réactifs, elle peut à l'occasion être attaquée par le produit réagissemt ou le solveuit durernt la réaction ou le traitement. Par exemple, l'addition d'halogène S un groupe 3-exonéthylène accompagne la N-halogé-nation dans la chaîne de 7-amide; la formation d'imino avec une base pour l'introduction du groupe 7-méthoxy provoque l'élimination de HZ quand z est un groupe halo ou acyloxy; et le remplacement de X en tant qu'halogène par un produit réagissant nucléophlle basique entraîne une élimination de HZ quand Z est un groupe halogéné. Ceci peut être estimé ordinairement comme étant des réactions secondaires mais, quand ces réactions secondaires sont utilisées dans la bonne direction, on peut réaliser une synthèse plus efficace que par des modes opératoires classiques a réaction étape peur étape. Des plans typiques de ces solutions intéressantes sont donnés dems les exemples de réalisation ci-dessous. Ces eunéliorations à phases multiples doivent être comprises dans le domaine de protection de la présente invention, en attribuant 1 chacune des unités les changements trouvés dans la molécule. Les composés I ainsi préparés par cyclisation, méthoxyla- 20. 2380284 tion, addition, élimination ou d'autres modifications peuvent être isolés à partir du mélange réactionnel en retirant le solvant utilisé, les matières n'ayant pas réagi, les sous-produits, et des produits de contamination semblables par concentration, extraction 5 lavage, séchage ou des procédés ordinaires courants, et purifiés par reprécipitation, chromatographie, cristallisation, absorption, et des purifications classiques ordinaires semblables. Les stéréoi mères â la position 3 ou 7 peuvent être séparés par chromatographi soignée, recristallisation fractionnée, ou un procédé classique séi 10 blable. Si cela est souhaitable, le mélange stéréoisomère peut étr soumis à la réaction de l'étape suivante de synthèse sans séparation. Le procédé connu pour préparer les l-déthia-l-oxacéphal 25 Peu: suite du caractère intermédiaire de l'ion carbonium â la position 4 dans l'azétidinone de départ, les procédés de la technique antérieure entraînent la formation d'un mélange isomère de 4a et de 4(3 éthers, suivant un rapport d'environ 1:1, suivi de pertes indésirables d'à peu près la moitié du produit éthéré. La 30 présente invention se rapporte â la synthèse stéréosélective et ne s'accompagne pratiquement d'aucune perte de stéréoisomères. Par suite des réactions stéréospécifiquës avec un rendement élevé, les produits sont facilement cristallisables après une purification plus simple. 35 Les exemples suivants illustrent des détails de la prése te invention, sans aucune limitation. Les noyaux courants et leur numérotation dans les coaipo-38 sés des exemples sont présentés dans ce qui suit : 21. 2380284 10 38 ' .0. ' :;è: • 4 1(3H; 53H- ou (1R, 5S)-7-oxo-4-oxa- 1-dêthia-l-oxacépham 2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-ène Les carbones 1 et 5 en relation stéréochimique dans le bicyclohept-2-ône sont directement transférés aux configurations des carbones 6 et 5 dans les 6-épipénicillines ou aux carbones 7 et 6 dans les oxacéphams, respectivement. 15 La stéréochimie autour du carbone 6 du système de noyaux de 1-déthia-l-cKacéphanr est identique au carbone 6 des céphalosporines à la position 6. La stéréochimie de COB dans les formules est de préférence la même que celle dans les pénicillines (c'est-à-dire la configu-20 ration R) nais n'y est pas nécessairement limitée. Dans les exemples suivants, les erreurs expérimentales des spectres IR sont dans les limites de - 10 cm"*' et celles dans les spectres RMN sont dans les limites de * 0,2 ppm. Les points de fusion ne sont pas corrigés. Du sulfate de sodium anhydre a été 25 utilisé pour sécher toutes les solutions. Les constantes physiques des produits sont résumées dans les tableaux VI. I. CYCLISATION EXEMPLES1-1 A 32 30 Une oxazolinoazétidine (II) est dissoute dans un solvant et mélangée avec un acide pour donner un composé de 1-déthla-l-oxa-cêpham (I) dans des conditions présentées dans le tableau I. Les détails de la réaction n* 13 sont donnés ci-dessous pour montrer le mode opératoire expérimental typique de la cyclisa-35 tion. Ph Ph N ^0. ? \ PhCONH 0 H f » (-^) ri îv su yr x, nchc - ch3* ' 1_nchc - chj n^*f > COOCHPh- O I oh ° 1 22. 2380284 (1) Une solution de 2-[(lR,5S)-3-phényl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-én-6-yl]-2-isopropénylacétate de diphényl méthyle (12,0 g), de tétroxyde d'osmium (1,0 g) et de chlorate de potassium (12,0 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (400 ml) et 5 d'eau (200 ml) est agitée à 58*C pendant 3 heures et demie. Après refroidissement, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et extrait S l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à la saumure, avec une solution aqueuse à 10 % de thiosulfate de so dium et puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sé 10 ché et évaporé pour fournir du 2-[(lR,5S)-3-phényl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclol3.2.OJhept-2-ên-6-yl]-3,4-dihydroxy-3-méthylbutyrate d diphénylméthyle (12,88 g). * *^S5£13 3500br, 1770 br, 1742, 1636 cm"1. JMX (2) Dans une solution du produit (10,88 g) préparé en (1) 15 ci-dessus dans l'éther dléthylique (300 ml), on ajoute de l'éthérat de trlfluorure de bore (75 gl), et le mélange est:agité pendant 3 h res et demie & la température ambiante sous une atmosphère d'azote, - déversé dans une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium, extrait & l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de la saumure 20 et évaporé. Le résidu est lavé avec un mélange de dichlorométhane e d'éther pour donner un mélange (15 g) d'isomères en position 3 de 7 benzamido-3 ^-aé thy 1-3 £-hydroxy~l-déthia-l-oxacépham-4a-carbcxylat de diphénylméthyle. IR * 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 cm"1. SkftX 25 Le mélange d'isomères est chrcnatographié sur une colonne de gel de silice désactivé avec 10 % d'eau. L'éluat avec un mélange (4 s 1) de benzène et d'acétate d'éthyle est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther et puis dans un mélange d'acétone et d dichlorométhane pour donner deux stéréoisomères respectifs. 30 ph EXEMPLE 1-33 N 0 OCHO PhCONH F- T ^CI_I3 n J—N X^^CH, 35 COOCHjPh COOCHjPh (a) Dans une solution de 2-[(lR,5S)-3-phényl-7-oxo-4-oxa-38 2,6-diazabicycloC 3.2.0] hept-2-én-6-yl) ] -3-formyloxyméthyl-2-butô-noate de benzyle (54 mg) dans du méthanol (2 al), on ajoute de 23. 2380284 l'éthérate de trifluorure de bore (19 ul) en refroidissant â -20*C, et le mélange est agité entre -20°C et 0°C pendant 40 minutes, â 0*C pendant 2 heures, et puis à la température ambiante pendant 1 heure, mélangé avec une solution aqueuse S S t da bicarbonate de so-5 dium et extrait au dichlorométhane. L'extrait est lavé â l'eau, séché et évaporé. Le résidu est cristallisé dans du méthanol pour fournir du 7a-ben2amido-3-méthyl-l-déthia-l-oxa-3-cêphem-4-carboxy-late de benzyle (10 mg, soit un rendement de 20 %). p.f. 208 - 212*C. (b) De manière semblable à celle indiquée ci-dessus mais 10 en utilisant de l'acide trifluorométhanesulfonique (5 gl) pendant 130 minutes en refroidissant par de la glace ou de l'acide chlorhy-drique 0,38 N dans du méthanol (0,5 ml) pendant 3 heures au lieu de trifluorure de bore, on prépare aussi le même produit (14 mg ou 5 mg) (27,5 t ou 7 % de rendement), p.f. 208 - 212*c. 15 II. METHOXÏLATION EXEMPLES II-l A 24 Un composé de 73-non substitué-7a-amido-l-âéthla-l-oxacé-pham (I) est dissous dans un solvant, et mélangé avec un produit réagissant de N-halogénation et une base dans du méthanol, dans des con-20 ditions données dans le tableau II, pour donner le composé correspondant de 7a-méthoxy-70-amido. Des détails des réactions n* 5 et n* 9 sont donnés ci-dessous pour montrer le mode opératoire expérimental de la méthoxy-lation. 25 (N# 5) Dans une solution de 7o-bensamido-3a-hydroxy - 3p-méthyl-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (486 mg) dans du dichlorométhane anhydre (20 ml), on ajoute de l'hypochlorite de t-butyle (0,15 ml) et une solution 2N de méthylate de lithium dans du 30 méthanol (1,1 ml) à -50aC, et le mélange est agité pendant 15 minutes, mélangé avec de l'acide acétique (1,2 ml), agité pendant 5-minutes, dilué avec une solution aqueuse (refroidie par de la glace) de bicarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et d'eau, séché 35 et évaporé. Le résidu incolore I l'état de mousse est purifié par chromatographie sur du gel de silice pour donner du 7p-benxamido-7a-méthoxy-3a-hydroxy-3P-méthyl-l-déthla-l-oxacépham-4a-carboxylate de 38 diphénylméthyle (250 mg, soit un rendement de 48 t). 24. 2380284 OCH. ' ' PhCONH ^ Ow PhCONH^! ^ CV 0J^»v Br CH-Br 1 1 COOCHPh„ COOCHPh. 10 ?CH3 15 PhCONH CHjSTÊtr COOCHPhj Dans une solution de 7a-benzamido-3^-bromo- 3£ -bromoéth l-déthia-l-oxacépham-4u-carboxylate de diphénylméthyle (187 mg), dans du dichlorométhane anhydre (1 ml), on ajoute de l'hypochlori-te de t-butyle (46 ul) et une solution 2 M de méthylate de lithium 20 dans du méthanol (0,17 ml) à -30*C, et le mélange est agité à la même température pendant 1 heure, mélangé avec une solution de 1-méthyltétrazol-5-ylmercaptide de sodium (100 mg) dans l'acétone (1 ml) et agité â la température ambiante pendant 1 heure et demie Le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé ave 25 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de saumure, séché et évaporé. Le résidu (180 mg) est chromatographié sur une colonne de gel de silice. Des éluats avec un mélange (1 t 1) de benzène et d'acétate d'éthyle donnent du 7{3-benzamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-tétrazol-5-yl)thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylate de 30 phénylméthyle (108 mg). III. ADDITION EXEMPLES III-l A 16 Un composé de 3,3-méthylône-l-déthia-l-oxacéphaa (I) est dissous dans un solvant, mélangé avec un produit réagissant d'addi 35 tion XZ dans des conditions présentées dans le tableau III pour do: un produit d'addition. Les détails de ces réactions, n* 3, n* 4 et n" 15 sont 38 donnés çi-dessous pour montrer le mode opératoire expérimental de 1'addition. 25 2380284 PhCONH . O , PhCONH y ^ PX, — P^a CHjCl COOCHPh- COOCHPh, PhCONH * ^ « (—) COOCHPhj (N# 3) A une solution de 7a-benzamido-3-exo®aéthylÔne-l-dêthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (519 n?) dans du dichlorométhane (5 ml), on ajoute une solution 0,76 N de chlore dans du tétrachlorure de carbone (1,6 ni), et le mélange est agité avec irradiation par une laape au tungstène entre -20 et -30*C pendant 40 minutes, mélangé avec 0,14 ml de cyclopentène, et agité pendant 5 minutes. Le nélange réactlonnel est agité avec 0,14 ni de 1,5-diazabicyclo[3.4.0]non-5-ène à -20*C pendant 10 ninutes, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séché et évaporé. Le résidu cristallin est recristallisé dans du méthanol pour donner du 7a-benzamido-3-chlorométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4 -carboxylate de diphénylméthyle (484 mg, soit un rendement de 86 «). p.f. 120-128*C. (N* 4) Dans une solution de 7a-benzamido-3-méthylÔne-l-déthia-l-oxacéphan-4o-carboxylate de diphénylnéthyle (103 mg) dans du chlorure de néthylène (1 ml), on ajoute une solution 0,75 N de chlore dans du tétrachlorure de carbone (0,3 ni), et le nélange est irradié avec une lampe au tungstène entre -20 et -30*C pendant 30 minutes, et-évaporé sous pression réduite pour donner le 7a-benzami-do-3 JT-chloro-3 jE-chlorométhyl-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (120 mg). (N* 15) D'une meunière semblable â celle indiquée ci-dessus, du 7a- 26 2380284 phénylacétamido-3-méthylêne-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (705 mg) est mis à réagir avec 1/77 équivalent de chlore dans du dichlorométhane (7 ml), à une température en-dessous de -25#C/ pour donner du 7a-phénylacétamido-3 £-chloro-3 jE -5 chlorométhyl-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle. Ce dernier produit est traité avec de la pipéridine (0,16 ml) â 15*C pendant 40 minutes pour donner du 7a-phénylacétamido-3-chlorométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (586 mg/ soit un rendement de 78/4 t). p.f. 179-182*0 (dé-10 composition). EXEMPLE IV-17 15 PhCONH „ A PhCONH. q ra m ci , *2 0^ « CH2C1 COOCHPh^ C00CHPh2 Dans une solution de 7a-benzamido-3-méthylône-l-déthia-l--i»cacéphan>-4a«earboxylate de diphénylméthyle (1/405 g soit 3/0 ramo-20 les) dans du dichlorométhane sec (28 ml) refroidi & -26#C, on ajoute du cuivre pulvérulent (141 mg) avec agitation sous une atmosphère d'azote/ et le mélange est mélangé goutte à goutte avec une solution 1/2 M de chlore dans du chloroforme (6/3 ml soit 2/5 équivalents) durant 10 minutes/ et agité entre -22 et -30*C pendant 3 heures. Le 25 mélange réactionnel est mélangé avec une solution aqueuse de penta-hydrate de thiosulfate de sodium(2/98 g soit 4 équivalents)/ extrait deux fois avec du dichlorométhane/ lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium/ lavé deux fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium/ séché sur du sulfate de magnésium et évaporé. Le 30 résidu est chromatographié sur 190 g de gel de silice et élué avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 1) pour donner du 7a-be; zamido-3a-chloro-3(3-chlorométhyl-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxyla-te de diphénylméthyle (1/541 g soit 95/2 t de rendement). IV. ELIMINATION 35 EXEMPLES IV-1 A 20 Un composé de 1-déthia-l-oxacépham est dissous dans un solvant et mélangé avec un produit réagissant d'élimination dans 38 les conditions présentées dans le tableau IV, pour donner un composé de 1-déthia-l-oxacéphem (I). 27. 2380284 Des détails de la réaction n* 12 sont donnés ci-dessous pour présenter le mode opératoire expérimental de l'élimination . PhCONH, n - F-X, i C00CHPh2 + 10 Dans une suspension de 7a-benzamido-3 £-hydroxy-3£-mé-thyl-l-oxadéthiacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (15,0 g) dans du dichlorométhane (100 ml)# on ajoute de la pyridine (6,8 ml) et du chlorure de thionyle (3 ml) avec agitation en refroidissant par 20 de la glace# et le mélange est agité pendant 7#25 heures 1 la même température et pendant 2 #25 heures â la température ambiante# et déversé dans de l'eau et de la glace. La couche organique est séparée# lavée à l'eau# séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice (350 g) désactivé avec 10 % d'eau. L'éluat avec 25 un mélange (9 : 1) de benzène et d'acétate d'éthyle donne du 7cr-benzamido-3-méthyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (2#65 g# soit 25#2 t de rendement) (p.f. 144-146*C) et du 7a-benzamido-3-méthyl-l-déthia-l-oxa-2-céphem-4a-carboxylate de diphénylméthyle (1#05 g soit 10#8 t de rendement). 30 (IR : 3440# 1782# 1745# 1676# 1663sh cm"1). taaX V. PROCEDE EN CONTINU EXEMPLES V-l A 8 Un 7 a-ami no-7 f3-non substitué-3-exométhylône-l-déthia-l-oxacépham-4-carboxylate est dissous dans du dichlorométhane# mélangé 3 5 avec un produit réagissant d'halogénation et une base dans du méthanol pour donner un 3-halo-3-halométhyl-7a-méthoxy-7&-amino-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylate# dans des conditions données dans le tableau 38 V. A l'occasion# le groupe 3-halogénométhyle est remplacé par un autre nucléophlle. PhCONH % 30C1. • • OH ch3 c5h5n COOCHPh, 28 2380284 Des détails de l'exemple V-6 sont donnés ci-dessous pour 10 15 20 25 30 35 présenter un mode opératoire expérimental du procédé continu d'addition, de méthoxylation et d ' élimination. Dans une solution de 7a-p-cyanobenzamido-3-exométhylÔne-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (246 mg) dans du dichlorométhane (8 ml) refroidi I -50#C, on ajoute une solution 1,2 M de chlore dans du tétrachlorure de carbone (1,47 ml) et le mélange est agité en irradiant avec une lampe au tungstène de 300 W pendant 7 minutes. Dans le mélange réactionnel contenant le 7a-(N-chloro-p-cyanobenzamido)-3-exométhylêne-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle ainsi formé, on ajoute une solution 2M de méthylate de lithium dans du méthanol (1,57 ml), et tout le mélange est refroidi entre -50°C et -60*C avec agitation pendant 10 minutes, de l'acide acétique (0,2 ml) est ajouté, le mélange est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait au dichlorométhane. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et d'eau, séché et évaporé à sec. Le résidu contient du 7a-cyanobenzamido-7a-méthoxy-3-chlorométhyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle. Il est dissous dans du dichlorométhane (6 ml) avec agitation avec du l-méthyl-tétrazol-5-mercapti-de de sodium (100 mg) et du bromure de tétrabutylammonium (20 mg) dans l'eau (3 ml) â la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, extrait au dichlorométhane, lavé â l'eau, séché et évaporé pour laisser 335 mg de résidu qui donne du 7(J-p-cyanobenzamido-7a-méthoxy-3- (1-méthy] têtrazol-5-ylthio)méthyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylate plus pur (251 mg), après chromatographie sur colonne de gel de silice. A. MIGRATION DE LA DOUBLE LIAISON EXEMPLE A-l A une solution d'acide 70-benzamido-7a-méthoxy-3-méthy 1-l-déthia-l-oxa-2-céphem-4-carboxylique (100 mg) dans l'acétone (10 n on ajoute de la triéthylamine (0,1 ml),et on laisse le mélange repo COOCHPh, 2 COOCHPh. 2 29. 2380284 ser pendant 6 jours. Des taches du mélange réactionnel sur le chroma-togramme A couche mince correspondent A celles de l'acide 7P-benzami-do-7a-méthoxy-3-méthyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique et de la matière de départ. EXEMPLE A-2 Dans une solution de 7crbenzamido-3,3-méthylène-l-dôthia-1-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (5,0 g) dans du dichlorométhane (25 ml), on ajoute de la triéthylamine (0,5 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 80 minutes, concentré après addition d'une petite quantité de benzène, et dilué avec de l'éther pour donner des cristaux de 7a-benzamido-3-méthyl-l-dô-thia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (4,5 g soit un rendement de 90 t). Le mélange est maintenu en équilibre A la température am-biante pendant 15 heures pour donner 50,8 % de l'isomère A » 4,1 t d'un mélange d'isomères A2 et A3, et 38,3 « d'isomère «j ù> après séparation chromatographique. EXEMPLE A-3 A une solution d'acide 7a-benzamido-3,3-méthylène-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylique (100 mg) dans de l'acétone (10 ml), on ajoute de la trléthylamlne (0,1 ml), et le mélange est laissé au repos pendant 5 jours. Des taches du mélange réactionnel correspondent I celles de l'acide 7a-benzaaido-3-raéthyl-l-déthia-l-oxa-2-céphem-4-carboxylique, de l'acide 7a-benzamido-3-méthyl-l-déthia-l-oxa-3-céphem-4-carboxylique et de la matière de départ. B. ENLEVEMENT DU GROUPE DE PROTECTION DU RADICAL CARBOXY EXEMPLE B-l Dans une solution de 73-benzamido-7a-méthoxy-3q-méthyl-3P-acétoxy-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (960 mg) dans l'anisol (4 ml), on ajoute de l'acide trifluoroacétique (10 ml) 1 0*C et le mélange est agité pendant 15 minutes et évaporé sous pression réduite.Le résidu est solidifié dans un mélange d'éther et de n-hexane pour fournir de l'acide 7p-ben*aaido-7a-méthoxy-3a-méthyl-30-acétoxy-l-déthla-l-oxacépham-4a-carboxyllque (470 mg) sous forme de poudre incolore (rendsment 70 «). p.f. 203 - 208*C (décomposition). D'une manière semblable, les acides carboxyliques libres suivants 1 la position 4 sont préparés I partir des esters diphényl-méthyliques correspondants : 30. 2380284 l'acide 7 P-benzamido-7crméthoxy-3a-hydroxy-3[j-méthyl-l-dôthia-1-oxacépham-4a-carboxylique, p.f* 100 - 105°C (décompositio l'acide 7p-benzamido-7a-môthoxy-3ci-trifluoroacétoxy-3&-méthyl-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylique, p.f. 108 - 113*C 5 l'acide 7P-benzamido-7a-méthoxy-3-méthyl-l-déthia-l-oxa- 2-céphem-4-carboxylique, p.f. 195 - 198 *C IR : V Ul 3250, 1766, 1742, 1642 cm"1 MX l'acide 7a-benzamido-3 jE -chloro-3 f, -chlorom6thyl-l-dôthi l-oxa-céphara-4a-carboxylique, p.f. 118-122*0 (décomposition). 10 EXEMPLE B-2 Dans une solution de 7a-benzamido-3-exométhylône-l-déthi l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (1,125 g) dans un mélange de dichlorométhane (15 ml) et d'anisol (3,5 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de trichlorure d'aluminium (625 mg) 15 dans du nitrométhane (20 ml) & -20*C avec agitation, et le mélange est agité entre -10 et -20*C pendant 30 minutes sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est déversé dans de la glace et l'eau contenant de l'acide chlorhydrique et extrait i l'acétate ' d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec une solution aqueus 20 saturée de bicarbonate de sodium et les lavages sont acidifiés ave de l'acide chlorhydrique concentré et réextraits à l'acétate d'éth La couche organique est lavée I l'eau, séchée et évaporée pour lai ser l'acide 7a-benzamido-3-exométhyline-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylique (623 mg). 25 De manière semblable, le 7a-benzamido-3-méthyl-l-déthia- l-oxa-2-céphem-4a-carboxylate de diphénylméthyle (1,8 g) ^tans du dichlorométhane (25 ml) est soumis i une solvolyse avec de l'aniso (5,8 ml), du trichlorure d'aluminium (1,026 g),et du nitrométhane (36 ml) A -10*C pendant 30 minutes, pour donner de l'acide 7a-benz 30 mido-3-méthyl-l-déthia-l-oxa-2-céphem-4a-carboxylique (935 mg, ren dement 72,6 %). C. PROTECTION DU GROUPE AMINO ET ENLEVEMENT DE LA PROTECTION EXEMPLE C-l Dans une solution de 7a~amlno-3-méthylène-l-déthia-l-oxa 35 cépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (25 mg) dans du dichloro méthane (0,5 ml), on ajoute de la pyridine (7 ul) et du chlorure d benzoyle (10 ul) i -20*C sous une atmosphère d'azote, et le mélang 38 est agité pendant 1 heure, déversé dans de l'eau et de la glace, a 31. 2380284 té pendant 5 minutes, et extrait au dichlorométhane. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée et évaporée pour donner du 7a-benzamido-3-méthylÔne-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (28 mg, soit 86 % de rendement). Ce produit est identifié par des techniques de RMN et de chromatographie sur couche mince. EXEMPLE C-2 Dans une solution de 7a-benzamido-3-méthylÔne-l-dêthia-l-oxacôpham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (94 mg) dans du dichlorométhane (4 ml),on ajoute de la pyridine (32 ul) et une solution 0,37 M de pentachlorure de phosphore dans du dichlorométhane (1,08 ml) â -40#C, sous une atmosphère d'azote, et le mélange est chauffé jusqu'à la température ambiante, agité pendant 1 heure,refroidi de nouveau jusqu'à -40*C, mélangé avec du méthanol (8 ml), chauffé jusqu'à 0*C* mélangé avec de l'eau (0,8 ml) et évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et lavé à l'eau. La solution est extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et d'eau. L'extrait aqueux combiné et le lavage sont recouverts d'acétate d'éthyle, réglés à un pH de 7,0 et extraits à l'acétate d'éthyle. La couche organique est séparée, lavée à l'eau# séchée et évaporée pour fournir le 7a-amino-3-méthylène-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (29 »g, soit un rendement de 40 «). IR * Vmaxl3 3000' 1770 ,h' 1760 ' 1740 cm~1 D. DEPLACEMENT ET TRANSFORMATION DE X ET DE Z EXEMPLE D-l PhCONHs n PhCONH. Na,C0, COOCHPh. n-C4H9Li + HS - Tétr 32. 2380284 (1) Dans une solution de 7a-benzaroido-3 £ - hydroxy-3 -bromométhy1-1-déthia-1-oxacépham-4a-carboxy1ate de diphényIméthy1 5 rature ambiante pendant 1 heure et demie, dilué â la saumure et e: trait au dichlorométhane. L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu (90 mg) est purifié par chromato-graphie sur couche mince, sur une plaque de gel de silice (système solvants t benzène + acétate d'éthyle (2 x 1)) pour fournir le 7a-l 10 zamido-3,3-époxyméthano-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de di" phénylméthyle (40 mg) (isomère A). Un autre stéréoisomère B à la position 3 (56 mg) est obtenu à partir de la matière de départ sti réoisomère (140 mg). (2) Dans une solution de l-méthyltétrazol-5-ylthiol (20 15 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml), on ajoute une solution 1,5 M de n-butyllithlum dans de l'hexane (0,05 ml), et le mélange est agité pendant 30 minutes, mélangé avec une solution de 7a-benzami EXEMPLE D-2 (1) Dans une solution de 7a-benzamido-3a-hydroxy-3p-raé-30 thyl-l-déthia-l-cflcacéphan -4-carboxylate de diphénylméthyle (100 mg) dans de l'acétate d'isopropényle (5 ml), on ajoute du monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (6 mg), et le mélange est chauf fé â 60*C pendant 75 minutes. Après refroidissement, le mélange r actionnel est déversé dans une solution aqueuse diluée et glacée i 35 bicarbonate de sodium et extrait au dichlorométhanes-L*- couche or ganique est séparée,lavée I l'eau,rfchée et évaporée pour donner du 7a-benzamido-3a-acétoxy-3p-méthyl-l-déthia-l-oxacéphara-4a-carb 38 xylate de diphénylméthyle (rendement 30#5 %). (2) La même matière' de départ que dans (1) peut être tra 33. 2380284 avec un nélange de 1,1 équivalent de diisopropylamidure de lithium, 1/2 équivalent de chlorure d'acétyle et 20 parties en volume de tétrahydrofurane 1 -409C pendant 45 minutes, à -20*C pendant 15 minutes et puis 1 0*C pendant 20 minutes, ou avec 1 équivalent de pyridine et 1,2 équivalent de chlorure d'acétyle dans du dichlorométhane pour fournir le atae produit. (3) Dans une solution de 7P-benzamido-7a-méthoxy-3a-hydro-xy-3p-méthyl-l-déthia-l-oxacéphan -4q-carboxylate de diphénylméthyle (52 mg) dans du dioxane (1 ml), on ajoute de l'anhydride d'acide tri-fluoroacétique (0,1 ml) sous une atmosphère d'azote,en refroidissant par de la glace, et le mélange est maintenu 1 la température ambiante pendant deux heures, mélangé avec de l'eau (0,3 ml), agité pendant 30 minutes, dilué avec de l'eau et de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé 1 l'eau, séché et évaporé pour fournir du 70-benzamido-7a-méthoxy-3a-trifluoroacétoxy-3p-méthyl-l-dôthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle huileux (64 mg). (5) Une solution de 7a-benzamido-3 jf-hydroxy-3£-hydroxy-méthyl-l-déthia-l-ogcacéfham-4crcarboxylata de diphénylméthyle (112 mg) dans un mélange de pyridine (0,5 ml) et d'anhydride acétique (0,3 ml) est maintenue & 0*C toute la nuit. Le mélange est concentré sous vide, déversé dans de l'eau et de la glace, et extrait i l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et avec de l'eau, séché et concentré pour donner du 7a-benzamido-3^-hydroxy-3£E-acéto-xyméthyl -1-déthia-l-Qxacéphsn - 4 a-carboxy la te de diphénylméthyle (54 mg) sous forme de cristaux fondant â 118-120*C. (6) Dans une solution de 7a-benzamido-3 f -hydroxy-3^ -hydroxyméthyl-l-déthia-l-cocacéghaa -4a-carboxylate de diphénylméthyle (350 mg) dans du dichlorométhane (3 ml), on ajoute de la pyridine (78 ul) et du chlorure de méthanesulfonyle (75 ul), et le mélange est agité à 0*C pendant 1 heure et i la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait 2 l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché et évaporé pour former un résldtf (370 mg) donnant du 7a-benzamido-3 $£ -hydroxy-3^-méthanesulfonyloxyméthyl-l-déthia-l-oxacépham-4a-carboxylate de diphénylméthyle (145 mg) après chromatographie sur du gel de silice. 34 2380284 EXEMPLES DE REFERENCE Préparation de la matière de départ (1) Ph I (a) Dans une solution du composé (a) (512 m?) dans un mélange de benzène (10 ml) et de méthanol (1 ml), on ajoute de la triphényl-phosphine (0,4 g) et le mélange est agité â 65*C pendant 1 heure et demie. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (30 g) désactivé avec 10 % d'eau. L'éluat avec du benzène contenant 20 - 30 % d'acide acétique donne 202 mg du composé (b). CHCl IR 1 ^max 3 3370, 1782, 1755, 1635 cm'1. Rm t 5CDC13 2,50 - 3,35mlB, 4,18s2H, 5,08slB, 5,22slH, 5,28d (3Hz)lH, 5,50slH, 6,08d(3Hx)lH, 6,93slH, 7,20 - 8,OOml5H. Préparation de la matière de départ (2) CH,Ph CH2Ph (Etape 1) Dans une solution de 2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-dia-za-4-oxabicyclo[3.2.0]hept-2-én-6-yl)-3-méthyl-3-buténoate de diphénylméthyle (4,6 g) dans l'acétate d'éthyle (70 ml), on ajoute une solution 2,74 M d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle (3,8 ml) et une solution 1,47 M de chlore dans du tétrachlorure de carbone (12 ml)«et le mélange est agité à la température ambiante pendant 15 minutes.-Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse 1 5 % de thiosulfate de sodium (80 ml), de bicarbonate de sodium (3,4 g) et d'acétone (240 g) et la solution combinée est maintenue à la température ambiante pendant 2 heures et demie. Le produit est isolé par extraction avec de l'acétate d'éthyle, séchage sur du sulfate de sodium, et évaporation pour fournir du 2- (3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo[3.2.0]hept-2-én-6-y1)-3- 1) ci2 2) Nal 35. 2380284 chlorométhyl-3-but6noate de diphénylméthyle (3,33 g); p.f. 82 -83*C. (Etape 2) Le buténoate ci-dessus est dissous dans de l'acétone (25 ml), mélangé avec de l'iodure de sodium (3,3 g) et maintenu i la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré pour retirer l'acétone et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de thiosulfa-te de sodium et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé pour laisser l'iodure correspondant (3,0 g). (Etape 3) A une solution de l'iodure ci-dessus (1,59 g) dans un mélange de diméthylsulfoxyde (13 ml) et d'eau (3 ml), on ajoute de l'oxyde cuivrique (0,77 g), et le mélange est agité & 39*C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer la partie solide et extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée I l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner du 2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo[3.2.0] hept-2-én-6-yl)-3-hydroxyméthyl-3-buténoate de diphénylméthyle (0,35 g), p.f. 40-55*C. Explication des abréviations dans les tableaux -Ph - phényle -STétr ■ l-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yle -CgH^NOj-p » p-nitrophényle -CgH^CHj-p ■ p-tolyle -CgH^CN-p ■ p-cyanophényle -CgH^Cl-p » p-chlorophényle -Bu-t « t-butyle -OAc * acétoxy — entre X et Z « CHjX et Z pris-ensemble représentent le groupe méthylène —0—- entre X et Z ■ X et Z représentent époxy A * amino ou amino substitué â la place de R^CONH Poids * poids de la matière de départ *CH2 ■ poids du composé 3-exométhylène de départ EtOAc ■ acétate d'éthyle THF ■ tétrahydrofurane DMF ■ N,N-diméthylformamide c-HjSO^ » H2S04 concentré Et20 - éther diéthylique 36 2380284 t-BuOCl » hypochlorite de t-butyle eg - équivalent DBN ■ l,5-diazabicyclo[3.4.0]nonÔne-5 (CH2)5NH * pipéridine Temp * température réactionnelle ta « température ambiante reflux » température de reflux h » heure h»> - irradiation due à la lumière A2 ou Â3 pour Z ■ une double liaison en 2(3) ou en 3(4) se présente au lieu du groupe se séparant en position 3. *o0 p*cohh o m ^h20h acide rT \ f— nçhczchjx ^ y n coob1 coob1 ch_x N" R1 B1 X Z Poids Solvant (-1) Acide (ul) Teop. CC) Temps fh) Rende mg ment « Note 1. -Ph -CHPhj 50 EtOAc(2,3) CF3S03H(0,35) ta 7/4 — ^80 2. ""■ 1 M n 50 * (4.4) CH3S03H(0,35) H 2 —» «x.10 5. ■ ■ M 50 THF (4) H2S04C.(0,5) 1 — «70 4. m ■ N 50 (0,05) ■> i — 30 i. ■ ■ ■ 50 CH2C12(2) Si09(100 mg) HC104(2) "H ■" 3 70 6. ■ ■ 50 (2) Amberlyst 15 1 —— 60 7. M ■ ■ 50 THF(2) Si02 (100 mg) H3P04(2) 15 70 6. ■ 37 ch2ci2(1) BF3Et20(4) ""14 2 13 35 d. ■ ■ 0 97 " (1) (.10) ■" " 0,5 48 50 lo. « ■ -Cl -OH 293 ■ (4) (1) 5 i/4 266 89 mélange de stéréoisomères 11. ■ r -STétr. a 186 CH2C12(3,5) Et20 (6,4) 41 (4) ta 2,75 175 94 m 12. U M -H -Br 100 CH2C12(5) ' (1) M 3 84 84 13. ' H 1 U -OH -OH 10880 Et20(300) ■ (75) " ë 3,5 15 (g produit brut 14. 1 ■ -H ■ 15900 CH2C12(100) Et20(210) (100) èt 3 11, lf > (g) 70 deux stéréoisomères isolés 15. ■ 1 ■ ■ ■ a 200 CH2C12(8) CH3C6H4S03H (5mg) m 2 110 55 M 16. ■ M -Br ■ 50 CHC1, (4) BF3Et2o(l) H 3 il 32 stéréoisomère 17. ■ b g. n H 88 - (4) " (1) ■ 3 24 27 u M M TABLEAU I Cyclisation (2) p. rconh ch2oh ÎICHCZCHjX • 1 coob acide F'X I x coob z ch_x N* R1 s1 ■I' Poids ("îi Solvant (■1) Acide(ul) Temp. CC) Temps (h) Rendement mg « lô. "C6H4M02~P -CHPhj 452 CH2C12(2,5) BF3Et20(5) ta 1 423 102 19. — "B - ■ 491 EtOAc(10) (6,3) m 1,5 299 62 2o. -CgH^CN-p " ■ 101 " (2) - (1) m 3/4 47 47 21. -C6H4Cl-p ■ 116 " (2) - (1) 1 104 90 22. -CHjPh —Bu—t 1371 EtOAc(16) CH2C12(15) (23) m 4/3 1019 74 2). H m 732 EtOAc C) (13) ■ 3/4 411 56 24. ri -CHPh2 1160 CH2C12(12) CuSOj(1,2g) reflux 1 1030 90 25. -CHjPh """* 155 EtOAc(1,8) BF3Et20/0,lH EtOAc(300) ta 7/6 88 72 2é. d ■ « 81 " (1.2) SnCl4(400) ■ 3 25 31 27. m 4030 i ul O BP3Et20(62) H 1 1880 47 28. m 390 ■ (10) " (3) 3 255 65 29. ■ B ■ 657 CH2C12(6) EtOAc(6) 1 H H ■ 7/6 518 79 30. 1 tt -CHPh2 1 ■ 4750 ch2ci2(ioo) CuSOj(6,48g) reflux 5/4 2640 56 il. -CHjOPh ■ 130 CHC13(2) BF3Et20(2) ta 1/4 20 15 32. n -CHjPh 169 CH2C12(1,7) CuSO^(169 mg) 40 3,5 78 46 u» CD M (M «f N H OCH- RCONH cr { ch2x R1CONH i)formation d*imino » Z CH-X COOB ii) méthanol COOB N*. R1 B1 X Z Poids (mg) Solvant (ml) Produit réagissant (ml) Temp. (°C) Temps (h) Rendement Identifica-j tion après modification en mg % 1. -Ph -CH2Ph -ci -Cl 504 CH2C12(5) C12-0,92H/CC14(2,49) Li0CH3-2N(2,69) -50 1/4 276 48 Z=A3 2. ■ 1 ■ 4 M 47 - (1,5) t-BuOCl(0,046) Li0CH3(2eq) m 1/3 46 — i. II ■ M A* 93 " (10) Br2-3M(3ol) t-BuOCl ( 30ul) Li0CH3-2N(0,14) -25 1/3 41 42 4. M -CHPh2 1 A -Cl 141 - (2,1) C12-1,1H/CC14(0,27) Hg-1,3N(0CH3)2(0,8) M 1/6 — 5 • 11 « -H —aOH 486 " (20) t-BuOCl(0,15) Li0CH3-2N(l,l) -50 1/4 250 48 6. A ■ M -oOAc 13ÎO M (64) t-BuOCl(O,4) LiOCH3-2N(3) m 1/4 980 71 7. M ■ -cl -Cl 47 " (1,5) t-BuOCl(1,5eq) LiOCH3~2N(2eq) m 1/3 — — Z =A3 8. 1 A ■ A m 300 " (5) C12-1,1H/CC14(0,76) Hg-l,3N(OCH3)2(l,69) —30 1/4 124 — 9. ' A A -Br -Br 187 - (1) t-BuOCl(0,046) Li0CH3-2N(0,17) M 1 — — Z =A3, X=STétr. 10. H ■ u 1 i -1 ■ 157 " (2,4) C12-1,1H/CC14(0,4) Mg-1,3N(OCH3) d#l) -15 1/6 — —- TABLEAU II (Suite) 11. -Ph -CHPh2 -H A3 1360 CH2C12 (30) fc-BuOCl(0,51) L10CH3-2N(2,1) -30 3/4 1140 71 12. -Cl 127 THF(7,6) DMF(0,6) t-BuOCl(0,05) L10CH3-2N(0,23) —50 1/5 34 30 1 13. ■ II ■ 272 CH2C12(5,5] t-BuOCl (0,093) L10CH3-2N(0,35) -40 1/4 30C — 14. 1 ■ -Br 13$ t-BuOCl(O,05) L10CH3-2N(0,2) -30 1 — — Z-A3,X=STétr. 15. -c) -Cl 106 CH2C12(6) C12-1,2M/CC14(0,35? L10CH3-2N(0,55) —60 1/6 m •• 16. -CgH^CN-p " y 246 ■ (6) C12-1,2H/CC14(0,98) LiOCH3-2N(l,57) n 1/6 — — H M 11. « 100 " (2) C12-1,2M/CC14(0,34) Li0CH3-2N(0,48) -50 1/6 41 42 M 18. -Wp* " n 439 " (10) C12-1,2H/CC14(1,4) L10CH3-2N(2,3) -55 1/6 391 79 n 14. -CH2 Ph -Bu-t ■ i. N 76 " (2) C12-1,2H/CC14(0,15) LiOCH3-2N(0,34) -50 1/6 7' — M 2o, ■ -CHjEh " « 222 " (4,4) C12-1,22M/CC14(0,95 LiOCH3-2N(l,36) -75 1/4 19: 75 m 21. " M -cwt V « loi ■ (1) C12-0,8M/CC14(0,56) L10CH3-2N(0,52) —50 1/6 9Î 83 m 22. H h 78 THF(3) CH2C12(2) t-BuOCl(0,026) LiOCH3-2N(0,1) -35 1/4 8: 95 231 i 90 CH2C12(2) t-BuOCl(0,02) LiOCH3-2N(0,09) -20 1/12 54 58 24 A-NE *' " 1 4 ÎOO - (4) fc-BuOCl(O,02) L10CH3-2N(0,08) -50 1/12 s: — i-'vl..—==— J---* z ch9x 1 * COOBx COOB N*. R1 B1 x Z Poids (mg) Solvant (ml) Produit réagissant (ml) Temp. CC) Temps (h) Rendement Identifié après modification en «9 « 1. -Ph -CHPh2 -OH -OH 100 THF(4) H20(1) KC10~(0,2g) 0s04(0,02g) 70 2,5 112 — 2. -SCH- -Cl 100 AcOEt(3) CH3SC1-0,5H/CC14(0,6) ta 1 132 — 3. -C1 i 519 CH2C12(10) C12-0,76N/CC14(1,6) -20 2/3 lu 484 86 4. M « " 103 (1) C12-0,75H/CC14(0,3) II 1/2 hv 120 — 5. ■ -CH2Ph M m 141 (3) C12-0,75H/CH2C12 (l,4ecr) -50 1/2 ht 170 >100 6. A -H -Br -Bl 60 * (à) Br2-0,84H/CCl4(0,75) -20 a +10 5 66 •— 7. II -CHPh2 M 162 (0,5) Br2 (0,02) -30 1,5 187 8. -c6h4ch3-p H -cl -ci 4ià ■ (loi C12-1,2M/CC14(2,4) -50 1/6 h» >ôo Z-A 3 9. -c6h4ci-p N à —IP» 106 (6) (0,5) ■ 1/4 hl —— >ôo N 10. -c6h4cn-p ■ m m 246 ■ (6) u (1,5) a 7/60h >ôo H il. -c6h4no2-p m U 100 " (2) (0,52) ■ 1/3 h» —— 42 12. -CH2Ph -BU-t Ift 100 u (2) (0,7) -55 2/15h > 76 64 13. «1 -CHjPh M T 222 ■ (4.4: (1,5) -54 1/6 h >65 Z-A3 14. m -CHPhj M U 2960 (30) C12-1,36M/CC14 (8,1) -30 1/4 h 242C 76 u 15. N m M m 705 (7) Cl2(l,77 eq) -25 —— —— >ôc H 16. -CHjOPh 1 II U 68 ■ (1,4 C12-1,5M/CC14 (1.3 éa) -5o 1/2 1» 39 5^ m TABLEAU IV Elimination (1) E R^CONH J\kz- * I » PU v R^CONH -HZ CH,X ' 1 COOB n* . r1 b1 x z e Poids (mg) Solvant (ml) Produit réagissant (ul) Temp (#C) Temps Rende) mg ment * Note 1. -Ph -H -H -OH -aOCHj 206 CH2C12(5) ch3so2ci C5H5N 0 1 2. N -CH2Ph -Cl -aOH -PH 1000 THF (20) S0C12(905) C5HsN(825) ta 63 688 71 S. 1 m n * -pOH M ' 200 CH2C12(4) S0C12(163) CsH5N(182) M 2.5 100 4. u U U" -Cl U 50 " (2) L10CH--2N/CH-0H (0,2 Jml) J -50 1/3 45 97 5. u M -Br -Br M 300 (»ch2) " (5) DBN(97) ta 1/3 272 76 6 • ii H -STétr -OH 144 " (2,2) S0C12(60) C5H5N(133) 0 ta 3/4 1 98 i. M m ... -H -Br U 452 " (10) (CH2)5NH(1060) 0 3 234 40 6. u1 -CHPh2 -H -pOH 1 u 200 " (10) t-BuCONCO(131) ta 5 (jours) 88 4é 9. 1 M M M -aOH M 1929 " (10) S0C12(433) CgHgN(1050) M 3/4 627 34 10. M R n -pOH 1 R 97 CH2C12(2) DMF(0,001) S0C12(29) Cj-HgN (65) H 4,5 91 — 11. M M N M N 973 CH2C12(20) P0C13(367) C5H5N(971) M 40 296 — 12. M m H -OH M 15000 (100) S0C12(3000) c5h5n(6800) 0 ta 5/4 9/4 2650 1050 25 11 z»A| Z« A ro IN> M et o ro oo ■In 2380284 Jjitl 1 1 cm m vo 00 Ot vo 00 f* VO r* 1 1 1 1 CN r* rH OO CN 00 t* 00 m « O p» ro tn vo r» 00 P» vo 121 cm tn N * 00 •* n o» H a* rH i-4 in en rH in «H «~1 tn r* H cm O H tn tn * vo 00 r» m * H O vo rH «w O rH O cm ** cm vo 00 m r* oo 2/3 m « N s vo V «H vo V H M N H in •H m % N ro S rH ro \ rH ro S rH ro \ rH in « cm Tf S rH CN \ rH rH ro N cm vo \ rH ta s 0 d 1 0 m 1 tn CN 1 0 m 1 m v b O * s 0 tn 1 O 0 tn 1 O rH 0 rH 1 in rH 1 0 m 1 8 ro O CN O U tn fa o 8 00 z 8 *r m tn w y cm en 8 V w * O * i—i § a. § i e tn B 8e! •h h B 0 tn B Ss 1 S «n B 81 32 o cn «W» S o I u -m 4) eH (0 «J z 8 8 tn vo jn z h m y b o m ta o o B Z m cn B U O cn * «n rH t B 0 tn B CJ \ 1 S ro B 8": TH O ►J *- O oo B cn B U B O ro B 0 \ Z —> CM rH 1 e ro B 8°i 32 B Z tn CM B CJ O vo vo ■ O vo rH S B 0 ro B U \ Z CM rH 1 S tn B 8" 32 H z tn B in U tn Cl rH U cn B y tn * vo b CN b în % o cn H U cn B U tn % H o u cm tn B O în cm fH U cm B U cm »■» cn cn to * tn O ro r» vo s 103 (X=0H) ro 00 ■*!■ O* CN rH B m a 8 M rH rH r» cm m b "î CN CM •w B Hy cm 00 h O m h cn P* ro oo vo en m "cm O B "V tn rH CN o rH CN O "M vo B (Xl rj CM ¥ tn Tn O B "ï 00 CM rH ro B 8 ? B ta i s en B 8 7 S B il 1 B c tn B 8 0 1 I ■ c B SX 1 m B 8 ? ■ B (£L 1 t ro B 8 D 1 n fa o o 8 B 0 1 rH 0 1 ■ S M n i S 8 ? rH U 1 s 1 H 0 1 c * S M a i B U ■P O EH ta i s ( c c rH CJ 1 .. h ■P 4) H W rH 0 1 ■ X h ■U 4) EH to 1 c JS eu B V x s ■ b c b ■ c ■ c ■ ■C 04 cn B V s CM J3 04 B V ■ X x -Ph c i i B ( B * eu 1 P0 B U f S vo U 1 a i cm S *r X vo 0 1 eu i z u * s «o y 04 1 CJ * B vo U 1 J3 eu cm S u 1 s t 1 1 * 13. i • rH « m r-4 • «o rH • r» H • 00 l-t • fH • o cm . rH (n • (n cm • ro cm • cm • m cm • vo CN . r» CN • oo CN m a\ CM • O ro TABLEAU IV Elimination (3) 31. -CU2OPh -CH2Ph -Cl -Cl -pb 68 CH2C12(1,4) (CH2)5NH(16) 0 0,5 39 54 3*. -CHPh COOCHPh2 -CHPh2 H' N -OOCH3 60 " (2) NaOCH,-2N/CH-OH (0,2) 3 -50 1/3 51 81 M Ué N OB 1ADUAAU V C4WOUV «M WWMWAMM .Cl OC H. RCONH Kl RCON. CH. pOccU RCONH COOB COOB i COOB1 N* *1 b1 Poids (»g) ch2ci2 (sa) ci2/cci4 (mmd Temp. Ce) Temps (■n) Li0CH3-2N/ CH3OH(ul) Temp. Ce) Temps (mn) Rendement Note ■g « 1. -CH2Ph -CH2Ph 222 4.4 1.22; 1.43 -54 10(h«) 1360 -75 ÎO 193 75 Echange partiel d'ester de CH3 2. -Ph -CHPh2 504 5 0,92» 3.74 o 90 2690 -50 ■ 276 48 à. -CH2Ph , 101 1 0,8» 0,837 -25 120 520 M h 95 83 4. -«VWt-p ■ 100 2 1.2» 0.515 —50 20(h*) 483 « 47 42 â. -«W^-p ■ 439 10 1.2» 2.4 ■ lO(h«) 2300 II 5 391 79 è. -C6H4CN-p U 246 8 1.2 1.47 ■ 7 (h #) 1570 n ÎO 251 «M4W Identifié par 3-CH-.STétr 7. -c6H4c1-P ■ 106 6 1.2 or53 " wk 15 (h*) 550 m ■ 65 mmmm ■ J 46. 2380284 i en B cn —« u b E m u ïa n b o f. 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Y* est un groupe divalent ayant la formule suivante t -CH2 -CH2 -CH2 -CH -CH2 -CHCZCHjX , -CH^Hj, -CHC-CH2, -CHCCH2X OU -C-CCHjX COB COB COB COB COB 15 (oû COB est un groupe carboxy ou carboxy protégé; X est 1'hydrogène ou un groupe nucléophlle et Z est un groupe devant se séparer)], ~ caractérisé en ce qu'il consiste i traiter un composé ayant la formule suivante x R i.^y W0H P (oû R et Y sont tels que définis ci-dessus) avec un acide, dans un 25 solvant. 2 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante t OCH. ïr>, (oû Y1 est tel que défini dans la revendication 1; et A est un groupe amino ou amino substitué), caractérisé en ce qu'il consiste 35 à soumettre un composé ayant la formule suivante t A xr\ 53. 2380284 LO 35 38 [oû A est tel que défini ci-dessus; et Y* est un groupe divalent ayant la formule suivante t -CH2 -CH2 -CHj -CH -CH2 -CHCZCHjX, -CHÇ^Hj, -CHC"CH2, -CHCCH2X OU -C-CCHjX COB COB COB COB COB (oû COB est un groupe carboxy ou carboxy protégé; X est l'hydrogène ou un groupe nucléophlle; et Z est un groupe devant se séparer)] à la formation du groupe .imino et puis A l'addition de méthanol. 3 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante i aty\ 15 "Y * CH2X COB (oû A est un groupe anlno ou amino protégé; E est l'hydrogène ou un groupe méthoxyj et COB, X et Z sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste ft traiter un composé 20 ayant la formule suivante i 25 COB (oû A, E et COB sont tels que définis ci-dessus) avec un produit réagissant d'addition ayant la formule suivante i X-Z (oû X et Z sont tels que définis ci-dessus. 30 4 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule suivante i COB (oû A et E sont tels que définis dans la revendication 3; COB et X sont tels que définis dans la revendication 1; et la ligne brisée 54 238028 4 2 représente la présence d'une double liaison en position A ou A3), caractérisé en ce qu'il consiste â éliminer un composé de formule : H-Z 5 (oû Z est tel que défini dans la revendication 1) & partir d'un composé ayant la formule suivante t X.Z COB (oû A, E, COB et Z sont tels que définis ci-dessus). 5 - a titre de produits industriels nouveaux, composés ayant la formule suivante t 15 25 E * y 20 [oû A est un groupe amino ou amino substitué; E est l'hydrogène ou un groupe néthoxy; et Y est un groupe divalent ayant la formul suivante s -CH2 -ÇH2 -ÇH2 -CH -CHCZCH2X, -CH^Hj, -CHC-CH2, OU -CHCCH2X 30 COB COB COB COB (oû COB est un groupe carboxy ou carboxy protégé; X est l'hydrogi ou un groupe nucléophlle; et Z est un groupe devant se séparer)]. 6 - Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle renferme, comme ingrédient actif, au moins un composé tel qu'indiqué dans la revendication 5.