FR 2336924 A1 19770729 FR 7639303 A 19761228 1 253é924 La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques et à leur préparation . Elle se rapporte plus particulièrement à de nouveaux analogues de prostaglandines et à leur préparation. des prostaglandines connues correspondantes en ce qu'ils sont substitués en C-2 par un radical aminométhyle ou un radical aminomé-thyle substitué , à 1'encontre des prostaglandines qui sont substi-10 tuées ai Ç-2 par un radical carboxyle. Les prostaglandines connues englobent les composés PGE, par exemple la prostaglandine El (PGE1), la prostaglandine E2 (PGE2), la prpstaglandine E3 (PGE3) , et la dihydroprostaglandine El (dihydro-PGEl). Les prostaglandines connues englobent également 15 des composés PGEtc, par exemple ]_a prostaglandine Fia (PGFla) , la prostaglandine F2ct (PGF2a) , la prostaglandine F3a (PGF3a) , et la dihydroprostaglandine Fia (dihgdro-PGFla) . Les prostaglandines connues englobent en outre des composés PGF/3 , par exemple la prostaglandine F10 (PGFl/3) , la pros-20 taglandine F2£ (PGF2P) , la prostaglandine F3/3 _ (PGF3£) , et la dihydroprostaglandine F13 (dihydro-PGFl|3) . Les prostaglandines connues englobent aussi des composés PGA, par exemple la prostaglandine Al (PGA1) , la prostaglandine A2 (PGA2), la prostaglandine A3 (PGA3) , et la dihydro-25 prostaglandine Al (dihydro-PGAl) . Chacune des prostaglandines (PG) connues mentionnées ci-dessus est un dérivé de 1'acide prostanoîque qui répond à la structure suivante et présente la numérotation des atomes de carbone ci-après : 30/ Voir, par exemple , Bergstrom et collaborateurs . 35 Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), et les références bibliographiques qui y sont citées. Dans la nomenclature chimique , 1:acide prostanoîque est appelé acide 7-[(20-octyl)-cyclopent-la-yl]-heptanoîque. 5 L'invention se rapporte encore à de nouveaux analogues de certaines des prostaglandines connues , qui diffèrent 2 2336924 Le PGE1 présente la structure suivante: cogh ^ oh Le PGE2 présente la structure suivante: 10 15 20 25 30 cooh W N oh Le PGE3 présente la structure suivante : "cooh 0 H ■■ rr ho h' "oh Le dihydro-PGEl présente la structure suivante: coqh mo v0h Le PGFla présente la structure suivante: ho mo cooh H' ^OH Le PGF2a -orésente la structure suivante: 35 ni v :ooh 3 2336924 Le PGF3 présente la structure suivante: 10 15 20 ho /— / \ \ / :och HO ir' '01! Le dihydro-PGFla présente la structure suivante HO 4 cooh a i-tu 'd N°H Le PGF13 présente la structure suivante : cooh ■ ho h "0h Le PGF20 présente la structure suivante: cooh ho h^ n0h Le PGF3/3 présente la structura suivante 25 30 35 ho 'L / cooh HO h oh Le diftydro-PGl0 présente la structure suivante h(4 cooh nd ' ""OH Le PGE1 présente ja structure suivante: . . cooh 0 V U ^ oh 4 2336924 Le PGA2 présente la structure suivante : 0, 5 Le PGA3 présente la structure suivante : 0 10 r . Le dihydro-PGAl présente la structure suivante: 0 15 h x oh Dans les formules précédentes , ainsi que dans les 20 formules présentées par la suite, les liaisons ,en trait interrompu au noyau de cyclopentane indiqjent des substituants en configuration alpha, c'est-à-dire se gituant en dessous du plan du noyau de cyclopentane . Les liaisons en traits pleins épais au noyau de cyclopentane désignent des substituants dans la configuration bêta , 25 c'est-à-dire se situant au-dessus du noyau de cylopentane. L'utilisation d'une ligne ondulée (-\/"- ) désignera une liaison des substituants dans la configuration alpha ou bêta ou une liaison selon un système mixte des configurations alpha et bêta. 30 carbone c-15dans les formules précédentes se trouve en configuration S. Voir, Nature 212, 38 ( 1966) pour de plus amples informations concernant la stéréochimie des prostaglandines. Des expressions telles que C-2, C-15, etc , désignent l'atome de carbone de l'analogue de prostaglandine , qui se situe dans la position cor-35 respondant à celle de l'atome de carbone portant le même numéro dans la molécule de 1'acide prostanoîque. Le groupe hydroxy er>6ha±ne latérale sur 1 ' atome de Les molécules des prostaglandines connues ont chacune plusieurs centrés d'asymétrie, et peuvent exister sous forme 5 2336924 racémique (optiquement inactive ) et dans l'une ou l'autre des deux formes énantiomères .c'est-à-dire la forme dextrogyre et la forme lévogyre . Telles qu'elles ont été dessinées , les formules précédentes représentent chacune la forme optiquement active particuliè-5 re de la prostaglandine , telle qu'on l'obtient de tissus de mammifères , par exemple des glandes vésiculaires du mouton , du poumon de pore ou du plasma séminal humain, oupar réduction du groupe carbonyle et/ou de la double liaison de la prostaglandine ainsi obtenue (voir, par exemple , Bergstrom et collaborateurs , 10 citation précédente). L'image spéculaire de chacune de ces formules représente l'autre énantiomère de cette prostaglandine . La forme racémique d'une prostaglandine comporte des nombres égaux des deux molécules énantiomères , et l'une des formules susdites et son image spéculaire sont nécessaires pour représenter correc-15 tement la prostaglandine racémique correspondante. Pour la commodité dans ce qui suit, l'utilisation du terme "prostaglandine" ou de l'abréviation "PG" désignera la forme optiquement active de la prostaglandine en cause , présentant la même configuration absolue que le PGE1 obtenu de tissus de man-20 mifères.P'Our désigner la forme racémique de l'une des prostaglandines , le mot "racémique" suivra ou 1'±>réviation 'Ql" précédera le nom de la prostaglandine. L'expression "produit du type prostaglandine"( type PG) , que l'on utilise ici , désigne un dérivé quelconque de cyclo-25 pentane qui est intéressant pour au moins l'une des mêmes activités pharmacologiques que celles des prostaglandines , les activités essentielles de celles-ci étant mentionnées ci-après. L'expression "intermédiare du type prostaglandine" , que l'on utilise ici, désigne un dérivé quelconque de cyclopentane, 30 qui est intéressant dans la préparation d'un produit du type prostaglandine . Les formules , telles qu'elles ont été dessinées , - qui représentent un produit du type prostaglandine ou un intermédiaire intéressant pour la préparation d'un tel produit du type 35 prostaglandine , correspondent chacune au stéréoisomère particulier du produit du type prostaglandine , qui est de la même configuration stéréochimique relative qu'une prostaglandine correspondante obtenue de tissus de mammifères , ou au stéréoisomère particulier G 2336924 de 1'intermédiaire quie±intéressant dans la préparation du stéréoisomère susdit du produit du type prostaglandine. L'expression "analogue de prostaglandine 11 , que l'on utilise dans le cas présent , désigne le stéréoisomère d'un 5 produit du type prostaglandine , qui est de la même configuration stéréochimique relative qu'une prostaglandine correspondante obtenue de tissus de mammifères, ou encore un mélange comprenant ce stéréoisomère et son énantiomère. En particulier , lorsqu'on utilise une formule pour représenter un produit du 'type prostaglandi-10 ne , l'expression "analogue de prostaglandine " désigne le composé de cette formule ou un mélange comprenant ce composé et son énantiomère . .. ^ Les divers PG énumérés précédemment , leurs esters, leurs acylates et leurs sels acceptables du point de vue pharma-15 cologique , sont extrêmement puissants pour provoquer diverses activités biologiques . Pour cette raison , ces composés sont donc intéressants à utiliser à des fins pharmacologiques (voir , par exemple , Bergstrom et collaborateurs , Pharmacol. Rev. 20r1,1968, et les références bibliographiques qui y sont citées ). 20 Pour les composés PGE, ces activités biologiques sont : (a) stimulation des muscles lisses (telle que démontrée par des essais , par exemple, sur l'iléon du cobaye, le duodénum du lapin ou le colon de la gerbille ); 25 (b) déploiement d'une activité lipolytique (mise en évidence par l'antagonisme à la- libération , sous l'effet de 11é-pinéphrine , du glycérol de tampons graisseux isolés du rat); (c) inhibition de la sécrétion gastrique et réduction des effets gastro-intestinaux indésirables résultant de l'ad- 30 ministration d'inhibiteurs de synthétase de prostaglandine ; (d) effet spasmolytique et amélioration de la respiration dans les états asthmatiques ; (e) décongestion des.voies nasales; (f) diminution de l'adhérence des plaquettes san-35 guines (mise en évidence par le pouvoir d'adhérence des plaquettes au verre ) et inhibition de 1'agglutination des plaquettes et. de la formation d'un thrombus sous l'effet de divers stimuli physiques (par exemple une lésion artérielle ) ou de stimuli chimiques (par 2336924 exemple ATP, ADP, sérotonine , thrombine et collagène); (g) effets exercés sur les organes reproducteurs des mammifères , en tant que substances provoquant le travail, substances abortives , agents de dilatation du col , régulateurs 5 de l'oestrus , et régulateurs du cycle menstruel;et (h) accélération de la croissance des cellules épidermiques et de la production de kératine chez les animaux. Pour les composés PGa, ces activités biologiques sont : 10 (a) stimulation de la musculature lisse (mise en évidence par des essais sur 1'iléon du cobaye , le duodénum du lapin ou le colbn de la gerbille ); r (b) inhibition des sécrétions gastriques et réduction des effets gastro-intestinaux indésirables résultant de l'ad-15 ministration à l'organisme d'inhibiteurs de synthétase de prostaglandine ; (c) décongestion des voies nasales ? (d) diminution de l'adhérence des plaquettes sanguines (mise en évidence par le pouvoir d'adhérence des plaquettes 20 au verre ) et inhibition de 1'agglutination des plaquettes et de la formation d'un thrombus sous l'effet de divers stimuli physiques (par exemple une lésion artérielle ) ou de stimuli chimiques (par exemple ADP, ATP, sérotonine , thrombine et collagène ) ; et (e) effets exercés sur les organes reproducteurs 25 des mammifères , en tant que substances provoquant le travail , substances abortives , agents de dilatation du col, régulateurs de 1'oestrus et régulateurs du cycle menstruel. Pour les composés PGF/3, ces activités biologiques sont: (a) stimulation de la musculature lisse (mise en 30 évidence par des essais sur 1'iléon du cobaye , le duodénum du lapin ou le colon de la gerbille ) ; (b) inhibition de la sécrétion gastrique et réduction des effets gastro-intestinaux indésirables résultant de l'administration à l'organisme d'inhibiteurs de synthétase de prosta- 35 glandine ; (c) effet spasmolytique et amélioration de la respiration dans les états asthmatiques ; (d) décongestion des voies nasales; 8 2336924 (e) diminution de l'adhérence des plaquettes sanguines (misœ en évidence par le pouvoir d'adhérence des plaquettes au verre) et inhibition de 11 agglutination des plaquettes et de la formation d'un thrombus sdus l'effet de divers types de stimuli 5 physiques (par exemple lésion artérielle) ou de stimuli chimiques (par exemple ADP, ATP, sérotonine , thrombine et collagène ); et (f) effets exercés sur les organes reproducteurs des mammifères, en tant que substances provoquant le travail, substances abortives , agents de dilatation du col, régulateurs 10 de 1 ' oestrus et régulateurs dxi cycle menstruel . Pour les composés PGA ,ces activités biologiques sont : / (a) stimulation de la musculature lisse (mise en évidence par des essais sur l'iléon du cobaye,le duodénum du 16 lapin ou le colon de la gerbille) ; (b) inhibition de la sécrétion gastrique et rédue tion des effets gastro-intestinaux indésiraiies résultant de l'administration à l'organisme d'inhibiteurs de synthétase de prostaglandine ; 20 (c) effet spasmolytique et amélioration de la res piration dans les états asthmatiques ; . (d) décongestion des voies nasales ; et (e) amélioration de la circulation sanguine au niveau des reins. 25 En raison de ces activités biologiques , les puostaglandines connues sont intéressantes à utiliser pour étudier, prévenir , combattre ou soulager une grande vafciété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères , y compris les êtres humains , les animaux domes-30 tiques utiles , les animaux d'agrément et les spécimens zoologiques , ainsi que chez les animaux de laboratoire , par exemple les souris , les rats , les lapins et les singes. Les composés dont on a mentionné ci-dessus le très grand pouvoir de stimulation de la musculature lisse ont éga-35 lement un très grand pouvoir d'exaltation d'autres stimulants connus de la musculature lisse, 'par exemple les agents oxytociques, comme 11oxytocine , et des divers alcaloïdes de 1'ergot , y compris leurs dérivés et leurs analogues. Par conséquent, ces compo- 2336924 sês sont par exemple intéressants à utiliser pour remplacer ces stimulants connus de la musculature lisse ou pour être utilisés en association avec des quantités inférieures à la normale de ces stimulants , par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paraly-5 tique , ou pour combattre ou prévenir un saignement atonique de l'utérus après l'avortement ou la délivrance , pour faciliter l'expulsion du placenta et pendant le puerpérium. A cette dernière fin, la prostaglandine est administrée par perfusion intraveineuse , immédiatement après 11avortement ou la délivrance , à une dose de 10 l'ordre d'environ 0,01 à environ 50 ng par kg de poids de corps par minute jusqu'à obtention de l'effet désiré. Des doses ultérieures sont administrées par injection ou perfusion intraveineuse , sous-cutanée ou intramusculaire , durant le puerpérium , à raison de 0,01 à 2 mg par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dé-15 pendant de l'âge , du poids et de l'état du patient ou de l'animal. Comme mentionné ci-dessus , les composés du type PGE sont des antagonistes puissants de la mobilisation , provoquée par 11épinéphrine , des acides gras libres. Pour cette raison , ces composés sont intéressants en médecine expérimentale à la fois pour 20 des études in vitro et in vivo portant sur des mammifères , tels que les lapins et les rats, ainsi que l'homme , en vue d'expliquer, de prévenir , de soulager et de guérir les maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres , par exemple le diabète sucré , les troubles vasculaires 25 et 1'hyperthyroidie. Les prostaglandines mentionnées ci-dessus comme exemples de composés intéressants à utiliser chez les mammifères , y compris l'homme et certains animaux utiles , tels que les chiens et les porcs , pour réduire et combattre une hypersécrétion gas-30 trique en vue de résorber un ulcère gastro-intestinal ou d'en éviter la formation, et d'accélérer la guérison d'un tel ulcère déjà existant dans les voies gastro-intestinales , sont utilisées à cette fin par injection ou perfusion intraveineuse , sous-cutanée ou intramusculaire , dans une gamme posologique de perfusion d'environ 35 0,1 à environ 500 ng par kg de poids de corps par minute , ou en une dose quotidienne totale par injection ou perfusion de l'ordre d'environ 0,1 à environ 20 mg par kg de poids de corps par jour, la' dose exacte dépendant de 1 ' âge , du poids et de 1 ' état du pa 10 2336924 tient ou de l'animal , ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration . Ces composés sont également intéressants à utiliser pour réduire les effets gastro-intestinaux indésirables résul-5 tant de l'administration à l'organisme d'inhibiteurs anti-inflammatoires de synthétase de prostaglandine , et on les utilise à cette fin par administration simultanée de la prostaglandine et de 1'inhibiteur anti-inflammatoire de synthétase de prostaglandine . Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n°3.781.429 de Partridge et 10 collaborateurs fait apparaître que 1'effet ulcérogène produit par certains agents anti-inflammatoires non stéroîdes chez les rats est inhibé par 1'administration orale simultanée de certaines prostaglandines des séries E et A , telles que les prostaglandines PGE1, PGE2 , PGE3 , 13,14-dihydro-PGEl et les composés 11-désoxy-15 PGE et PGA correspondants . Les prostaglandines sont intéressantes à utiliser par exemple , pour réduire les effets gastro-intestinaux indésirables résultant de 1'administration à 11 organisme de 1'indométhaci-ne , de la phénylbutazone et de l'aspirine. Il s'agit de substances 20 spécifiquement mentionnées par Partridge dans le brevet ci-dessus comme agents anti -inflammatoires non stéroîdes .On sait également qu'il s'agit d'inhibiteurs de la synthétase de prostaglandine. L'inhibiteur anti-inflammatoire de synthétase, par exemple 1'indométhacine , l'aspirine ou la phénylbutazone , 25 est administré selon l'une quelconque des diverses, manières connues dans la pratique pour soulager un état inflammatoire, par exemple selon une posologie quelconque et par l'une quelconque des voies connues d'administration à 1'organisme. On administre la prostaglandine en même temps que 30 1'inhibiteur anti-inflammatoire de synthétase de prostaglandine par la même voie d'administration ou par une vcie différente. A titre d'exemple , si on administre la substance anti-inflammatoire par voie orale , la prostaglandine s'administre également par voie orale mais peut aussi être administrée par voie rectale sous la 35 forme d'un suppositoire ou, dans le cas des femmes, par la voie vaginale sous la forme d'une ovule ou d'un dispositif vaginal permettant une libération lente , comme décrit par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.545.439. A titre de variante, 11 2336924 si on administre la substance anti-inflammatoire par voie rectale, la prostaglandine s'administre également par cette voie , ou bien on péut l'administrer aussi par voie orale, ou dans le cas des femmes , par la voie vaginale. Il est très pratique , lorsque la voie 5 d'administration doit être la même pour la substance anti-inflammatoire et la prostaglandine , de .combiner ces deux substances sous une seule et unique forme posologique. La posologie pour la prostaglandine , conformément à un tel traitement, dépend de divers facteurs , tels que l'espèce, 10 1'âge , le poids , le sexe et 1'âat physique du mammifère , la nature de la posologie de 1'inhibiteur anti-inflammatoires que 1'on administre aux mammifères , la sensibilité du mammifère'particulier à l'inhibiteur de synthétase particulier en ce qui concerne les effets gastro-intestinaux , et la prostaglandine particuliè-15 re à administrer. Par exemple, tous les êtres humains dont l'état nécessite une substance anti-inflammatoire ne subissent pas les mêmes effets gastro-intestinaux nuisibles lorsqu'ils absorbent la substance . Les effets gastro-intestinaux varient souvent dans une large mesure en nature et en intensité . Toutefois, le médecin ou 20 le vétérinaire traitant est à même de détermine*: si 1'administration de la substance anti-inflammatoire produit des effets gastro-. intestinaux indésirables chez l'être humain ou l'animal , et de prescrire une quantité efficace de la prostaglandine , pour réduire puis sensiblement éliminer ces effets indésirables. 25 Les prostaglandines dont on a mentionné ci-dessus l'activité dans le traitement de l'asthme peuvent être utilisées , par exemple, comme bronchodilatateurs ou comme inhibiteurs de substances médiatrices , telte que la substance SRS-A , et de lîhia-tamine qui sont libérées des cellules excitées par un complexe an-30 tigène-anticorps. Ainsi, ces composés combattent les spasmes et' facilitentla respiraticndansctes états tels que l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchectasie , la pneumonie et l'emphysème. A ces fins, on administre les composés sous diverses formes posologi-ques , par exemple par voie orale sous la forme de comprimés , de 35 capsules ou de liquides , par voie rectale sous la forme de suppositoires, par voie parentérale,. par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire , l'administration par voie intraveineuse étant préférée dans les cas d'urgence , ces composés pouvant également 12 2336924 s'administrer par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs , ou par insufflation sous la forme d'une poudre . Des doses de l'ordre d'environ 0,01 à 5 mg par kg de poids corporel s'utilisait une à quatre fois par jour, la dose exacte dépen-5 dant de l'âge , du poids et de l'état du patient, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Pour l'application indiquée ci-dessus , on peut combiner avantageusement ces prostaglandines avec d'autres agents anti-asthmatiques, tels ques des sym-pathomimétiques (isoprotérénol, phényléphrine , épinéphrine, etc), 10 des dérivés de xanthine (théophylline et' aminophylline ), et des corticostéroî'des (ACTH et prednisolone) i En ce qui concerne l'utilisation de ces composés , on pourra consulter utilement le brevet des Etats-Unis/d'Amérique n° 3.644.638 de M.E.Rosenthale et collaborateurs . 15 Les prostaglandines dont on a mentionné ci- dessus les propriétés de décongestion nasale chez les mammifères , .y compris les êtres humains , sont utilisées à cett^fin dans une gamme posologique d'environ 10 ng à environ 10 mg par millilitre d'un véhicule liquide acceptable du 20 point de vue pharmacologique ou sous la forme d^' une composition pulvérisable en aérosols, dans les deux cas pour une application locale. Les prostaglandines dont cna mentionné ci-dessus l'aptitude à être utilisées chaque fois qu'on le désire pour inhi-25 ber l'agglutination des plaquettes , pour réduire leur caractère adhésif et faire disparaître des thrombi ou empêcher leur formation chez les mammifères , y compris les être humains , les lapins et les rats, peuvent être utilisées dans le traitement curatif de l'infarctus du myocarde , pour traiter et prévenir la thrombose 30 post-opératoire , pour faciliter 1'inobstruction des greffes vas-culaires après une intervention chirurgicale , pour traiter des états, tels que l'athérosclérose , l'artériosclérose , les défauts de coagulation du sang dûs à la lipémie, et d'autres états cliniques dont l'étiologie est associée à un déséquilibre des li-3 5 pides ou une hyperlipidémie. A ces fins , on administre ces composés à l'organisme , par exemple par voie intraveineuse , sous-cutanée, intramusculaire , ainsi que sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée .Pour obtenir une réponse ra 2336924 pide , notamment en cas d'urgence , on préfère la voie d'administration intraveineuse. On ifcLlise des doses de l'ordre d'environ Cv005 à environ 20 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte, dépendant de 1 ' âge , du poids et de 1 ' état du patient ou de 5 l'animal , - ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration . Ces composés peuvent en outre être utilisés comme additifs pour le sang, les produits hématologiques, les substituts du sang ou d'autres liquides qui sont utilisés dans la circulation 10 extracorporelle artificielle ou la perfusion de parties individuelles de l'organisme, par exemple des membres et des organes , qu'ils soient solidaires du corps d'origine , détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation , ou encore salidaires d'un corps nouveau. Durant ces circulations et 15 ces perfusions , des plaquettes agglutinées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil respiratoire . Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés. A cette fin , chaque composé est ajouté graduellement ou en une seule portion ou en portions multiples au sang en circulation , ou 20 au sang de l'animal donneur , à la portion perfusée du corps , solidaire ou non du receveur , ou bien suivant deux de ces possibilités ou leur ensemble , à une dose totale en régime constant d'environ 0,001 à lo mg/litre de liquide en circulation. Il est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés chez des 25 animaux de laboratoire, tels que les chats, les chiens, les lapins, les singes et les rats, aux fins indiquées, de manière à mettre au point de nouvelles méthodes et techniques de transplantation d'organes et de membres. Les prostaglandines mentionnées ci-dessus comme pouvant 30 être utilisées à la place de l'oxytocine pour déclencher le travail sont administrées aux femmes enceintes ou à des femelles gravides d'animaux, par exemple la vache, la brebis et la truie, à terme ou près du terme, où encore à des femelles gravides dont la mort intra-utérine du foetus se manifeste environ 20 semaines 35 avant le terme. A cette fin, le composé est administré par perfusion intraveineuse à la dose de 0,01 à 50 jjg/kg de poids corporel par minute jusqu'à la fin ou vers la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont 14 2336924 particulièrement intéressants à utiliser lorsque la femme ou la femelle a dépassé le terme d'une ou plusieurs semaines sans que le travail normal ait débuté, ou bien 12 à 60 heures après que la membrane se soit rompue sans que le travail normal ait encore dé-5 buté. On peut aussi effectuer une administration orale. Ces composés sont également intéressants à utiliser pour influencer le cycle de reproduction chez les femelles de mammifères, y compris les êtres humains, aptes à la menstruation. Des femelles de mammifères aptes à la menstruation sont des animaux 10 d'une maturité suffisante pour menstruer mais d'un Sge insuffisant pour que la menstruation régulière ait cessé. A cette fin, la prostaglandine est administrée â l'organisme à une dose de 0,01 à environ 20 mg/^kg de poids corporel de la femelle de mammifère, avantageusement pendant un intervalle de temps qui- débute à peu 15 près au moment de l'ovulation et qui se termine approximativement au moment des règles ou juste avant. L'administration peut aussi être effectuée par voie intravaginale et intrautérine. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est provoquée par l'administration similaire du composé durant le premier ou le second 20 trimestre de la période normale de gestation d'.un mammifère. Ces composés sont en outre intéressants à utiliser pour provoquer la dilatation du col chez des femelles gravides et non gravides de mammifères, à des fins gynécologiques et obstétricales. Pour provoquer le travail et dans l'avortement clinique produit 25 par ces composés, on observe également une dilatation du col. En cas d'infertilité, la dilatation du col sous l'effet de ces composés est intéressante pour favoriser le mouvement du sperme vers l'utérus. La dilatation du col par des prostaglandines est également intéressante dans des opérations de gynécologie, par exemple •30 dans la dilatation du col et le curetage utérin, où une dilatation mécanique peut provoquer une perforation de 1*utérus, des déchirures du col ou des infections. Elle offre également un intérêt lors de diagnostics qui nécessitent une dilatation pour l'examen des tissus. A ces fins, la prostaglandine s'administre localement 35 ou à l'organisme. La prostaglandine, par. exemple, est administrée par voie orale ou vaginale à des doses d'environ 5 à 50 mg par traitement pour une femme adulte, le nombre de traitements par période de 24 15 2336924 heures allant de 1 à 5. A titre de variante, la prostaglandine s'administre par voie intramusculaire ou sous-cutanée à des doses d'environ 1 à 25 mg par traitement. Les doses exactes pour ces applications dépendent de l'âge, du poids ou de l'état du patient 5 ou de l'animal. Ces composés peuvent en outre être utilisés chez les animaux domestiques comme agents abortifs (notamment pour les génisses à l'engrais), pour faciliter la détection de l'oestrus ou pour sa régulation ou sa synchronisation. Les animaux domestiques 10 englobent les chevaux, les bovins, les ovins et les porcs. La régulation ou la synchronisation de l'oestrus permet une organisation plus efficace, tant de la conception que du travail, en permettant ainsi /à l'éleveur de faire couvrir toutes ses femelles en de courtes périodes prédéterminées. Cette synchronisation permet 15 d'obtenir un plus fort pourcentage de naissances viables quê par la régulation naturelle. La prostaglandine est injectée ou ajoutée à la nourriture à des doses de 0,1 à 100 mg par animal et peut être associée à d'autres agents, tels que des stéroîdes. Les programmes de traitement dépendent des espèces traitées. A titre 20 d'exemple, on fait absorber la prostaglandine à des juments, 5 à 8 jours après l'ovulation et le retour à l'oestrus. Les bovins sont traités à des intervalles réguliers pendant une période de 3 semaines, de manière que toutes le femelles puissent avantageusement être fécondées en même temps. 25 Les composés PGA, leurs dérivés et leurs sels améliorent l'afflux sanguin aux reins des mammifères, en augmentant ainsi le volume d'urine et sa teneur en électrolytes. Pour cette raison, les composés PGA peuvent être utilisés pour le traitement des troubles de la fonction rénale, notamment les troubles impliquant 30 une obturation de la couche vasculaire du çein. A titre d'illustration, les composés PGA sont intéressants à utiliser pour soulager et soigner des cas d'oedème résultant par exemple de brûlures étendues en surface, ainsi que pour le traitement de chocs. A cette fin, les composés PGA sont de préférence administrés d'abord 35 par injection intraveineuse à une dose comprise entre 10 et 1000 jig par kg de poids corporel ou par perfusion intraveineuse à raison d'environ 0,1 à 20 |jg par kg de poids corporel par minute, jusqu'à obtention de l'effet désiré. Des doses ultérieures sont 16 2336924 alors administrées par injection ou perfusion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, dans la gamme de 0,05 à 2 mg par kg de poids corporel par jour. Les composés dont on a indiqué ci-dessus l'aptitude à 5 activer et à accélérer la croissance des cellules épidermiques et la production de la kératine sont utiles à cet effet pour les êtres humains et les animaux, notamment les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoire. A cette fin, ces composés sont intéres-10 sants à administrer pour activer et accélérer la guérison de lésions de la peau dues par exemple à des brûlures, des blessures et des abrasions, ainsi qu'après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants à utiliser pour activer et accélérer l'adhérence et le développement de greffes autoplasti-15 ques de la peau, notamment des greffes petites et profondes (Da-, vis) qui sont destinées à recouvrir des zones privées de peau par croissance ultérieure vers l'extérieur plutôt qu'initiale, ainsi que pour retarder le rejet de greffes homoplastiques. Aux fins indiquées ci-dessus, ces composés sont de pré-20 férence administrés localement sur le site ou près du site où la croissance des cellules et la formation de kératine sont désirées, avantageusement sous la forme d'un liquide en aérosol ou d'une poudre pulvérisable en particules microscopiques, sous la forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humi-25 des ou sous la forme-d'une lotion, d'une crème ou d'une pommade, en association avec les diluants classiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans certains cas, par exemple lorsqu'il y a une perte importante de liquide comme dans le cas de brûlures étendues ou de pertes de peau dues à d'autres causes, 1'administra-30 tion à l'organisme est avantageuse, par exemple par injection ou perfusion intraveineuse, séparément ou en association avec les • perfusions habituelles de sang, de plasma ou de leurs substituts. L'administration peut aussi être effectuée par voie sous—cutanée ou intramusculaire près du site, par voie orale, sublinguale, rec-35 taie ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie d'administration, et l'âge,"le poids et l'état du sujet. A titre d'exemple, un pansement humide pour application topique à des brûlures du second et/ou du troisième degrés couvrant une éten— 17 2336924 2 due de peau de 5 à 25 cm impliquerait avantageusement l'utilisation d'une solution aqueuse isotonique contenant 1 à 500 ^g par litre de la prostaglandine en cause. En particulier pour l'application topique, ces prostaglandines sont intéressantes à utiliser 5 en association avec des antibiotiques, tels que la gentanrycine, la néomycine, la polymixine, la bacitracine, la spectinomycine et 1'oxytétracycline, avec d'autres agents antibactériens, par exemple le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, et avec des corticostêroïdes, par 10 exemple l'hydrocortisone, la prednisolone, la méthylprednisolone et la fluprednisolone, chacune de ces substances étant utilisée dans cette association à la concentration habituelle qui convient lorsqu'on l'utilise seule. Certains composés du type prostaglandine, apparentés aux 15 composés de la présente invention, sont déjà connus en pratique (voir E.J. Corey, et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 9Q, 3245 (1968) qui ont décrit l'acide 9-amino-ll,15-bis(tétrahydropyran-nyl)-trans-13-prostanoïque et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.835.179, qui décrit certains composés du type 15-amino-PG. 20 La présente invention apporte de nouveaux analogues de prostaglandines, les esters de ces analogues, et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique. L'invention concerne également de nouveaux procédés pour la préparation de ces analogues et elle prévoit en outre de nou-25 veaux intermédiaires chimiques intéressants dans la préparation des mêmes analogues. L'invention concerne en particulier des analogues de prostaglandines répondant à la formule : 30 \ ,CH2-Z.j-CH2NL2L3 -C-R il 7 L1 35 où représente 18 2336924 HO 10 15 20 R 8 ou 25 O ti. où R = hydrogène ou hydroxy ; O représente R A- R. 30 R 3 "4' "V / un mélange de R 3 / r4, ou 35 R, X R et de 4 R4 ' où R^ et R^ représentent de l'hydrogène, un radical méthyle ou fluoro, en étant identiques ou différents, à la condition que l'un des R^ et R^ ne soit le méthyle que lorsque l'autre est 19 2336924 20 l'hydrogène ou le méthyle ; L2 et représentert âa l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou -COOR^, où représente de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, un cycloalcoy-le de 3 à 10 atomes de carbone, un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à 3 atomes de carbone, et étant identiques ou différents, à la condition que l'un au maximum des et represente -COOR^ représente : \ 10 R5 OH ou R, OH, où Rg = hydrogène ou méthyle ; 15 R^ représente : (!) -(C^)m-CH3# :h2c ,(T), r ,(T). (2) -cis-CH=CH-CH2CH3, (.3) -(cB2)1-0 ou s. (4) -O- w où 1 a une valeur de O à 3, m a une valeur de 1 à 5, js est égal à O, 1, 2 ou 3, et T représente un radical chloro, fluoro, trifluoro-2 5 méthyle, alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone, les différents T étant identiques ou différents, à la condition que deux T au maximum soient différents d'un alcoyle; représente : (1) trans-CH~CH-30 (2) cis-CH-CH—, (3)..-CH CH2-, ou (4) -CSC- ; et Z^ représente : 35 (1) cis-CH=CH-CH2-(CH2 V -CH2-. (2) cis—CH=CH—CH2~(CH2 'a" ~cf2_/ (3) cis-CH2~CH=CH-(CH2 V -CH2, (4) - 3-(CH2>g-CH2 "" t (5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2 f 20 2336924 (6) -CH2-0-CH2-(CH2) -CH2-# (7) -(CH2)2-0-(CH2)g?CH2-, (8) -(CH2)3-0-(CH2)g-, (ÎO) cH2-(CH2)g- qù g est égal à O, 1# 2 ou 3, l'invention englobant également les 10 sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologi-que des composés ci-dessus. Dans le cadre des nouveaux analogues de prostaglandines envisagés dans le cas présent, on a suivant la formule ci-dessus : (a) des/ composés du type PGD lorsque représente : nu 15 20 25 30 HO \ o (b) des composés du type PGE, lorsque représente : HO (c) des composés du type PGFCt, lorsque J représente HO \ V ✓ / ho _ . - (d) des composés du type PGFP, lorsque ) represente : HO J-7 te 35 HO (e) des composés du type 9-désoxy-PGD, lorsque. représente 1> / if o 21 2336924 lo 15 20 et (f) des composés du type 11-désoxy-PGE,lorsqueJJ} représente P\ (g) des composés du type 11-désoxy-PGRx, lorsque J} représerte (h) des composés du type ll-désoxy-PGF/3, lorsque^ représente HO / (i) des composés du type 9-désoxy-9,10-didéhydro-PGD , lorsque représente U' 4 (j) des composés du type PGA lorsqueJJD représente 0 25 Les analogues de prostaglandines , pour lesquels Z^ représente cis—CH=CH-CH2-(CH2)g~CH2- ou cis-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2~ sont 30 appelés composé "PG2" . Ces derniers composés sont en outré caractérisés comme étant des composés du type PG "2,2-difluoro". Lorsque g est égal à 2 ou 3 , les analogues de prostaglandines ainsi envisagés sont des composés "2a-homo" ou "2a,2b-dihomo", car dans ce cas la chaîne latérale terminée par le radical carboxy comporte 8 35 ou 9 atomes de carbone , au lieu de 7 atomes de carbone contenus dans le PGE1. Ces atomes de carbone supplémentaires sont considérés comme s'ils étaient introduits entre les positions C-2 et C-3. En conséquence , ces atomes de carbone supplémentaires sont désignés 22 2336924 par C-2a et C-2b, en comptant de la position Ç-2 à la position C-3. Lorsque g est égal à zéro, ces composés sont caractérisés comme é-tant "2-nor" , l'atome de carbone C-2 étant considéré comme manquant. En conséquence, l'atome de carbone C-3 est considéré comme étant 5 attaché à l'atome de carbone C-l. En outre , lorsque-Z^ représente -(CH2)3~(CH^)g-CH2~ ou -(CH2>(CH2) —CF2, où g a la définition donnée précédemment , les composés ainsi définis sont des composés "PGl". Lorsque g est égal à zéro , 2 ou 3 , on a les composés "2-nor" , "2a-homo" ou "2a, 2b-10 dihomo" comme il en a été question dans le paragraphe précédent . Lorsque Z^ représente -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2~ , les composés ainsi définis sont appelés composés "5-oxa-PGl". Lorsque g est égal à zéro, 2 ou 3,/ les composés ainsi définis sont alors des composés "2-nor" , "2a-homo" où "2a,2b-dihomo" comme il en a été discuté 15 précédemment . Lorsque représente -(CH2)2~0-(CH2)^-CH2~ , où g a la définition donnée précédemment , les composés ainsi définis sont appelés composés "4-oxa-PGl" . Lorsque g est égal à zéro, 2 ou 3 , les composés ainsi définis sont en outre caractérisés comme étant 20 des composés "2-nor", "2a-homo" ou "2a,2b-dihomo" , comme il en a été discuté précédemment . Lorsque Z^ représente -(CH2)3-0-(CH2) -, où g a la définition donnée précédemment, les composés ainsi définis sont appelés composés "3-oxa-PGl" . Lorsque g est égal à zéro , 2 ou 3 , lès 25 composés ainsi définis sont en outre caractérisés comme étant des composés "2-nor" , "2a-homo" ou "2a,2b-dihomo" , comme il en a été discuté précédemment. Lorsque représente cis-CH2~CH=CH-(CH2)^-CH2-, où g a la définition donnée précédemment , les composés ainsi décrits sont 30 appelés composés "cis-4,5-didéhydro-PGl" . Lorsque g est égal à zéro , 2 ou 3 , les composés ainsi décrits sont en outre caractérisés comme étant des composés "2-nor" , "2a-homo" ou "2a,2b-dihomo" comme il en a été discuté précédemment . Dans le cas des nouveaux composés suivant l'invention , 35 dans la formule desquels Z^ représente. : 23 2336924 '5 ou cha-(ch2) -g 10 il s'agit respectivement de composés du type 3-oxo-3,7-inter-m-phénylène-4, 5, 6-trinor-PG ou 3, 7-iriBr-m-phénylène-4, 5, 6-trinor-PG, lorsque g est égal à 1. Lorsque g est égal à zéro, 2 ou 3, les composés ci-dessus sont en outre décrits comme étant des composés 15 du type PG "2-nor" , "2a-homo" ou "2a,2b-dihomo" . Les nouveaux analogues de prostaglandines suivant l'invention , qui contiennent un fragment cis-CH=CH-, Cï^CEL,- ou C=6 à la position C-13-C-14 , sont en conséquence désignés par composés "cis-13" , "13,14-dihydro" ou "13,14-didéhydro" -20 Chacun des nouveaux analogues de PG contient un substi tuant d'aminométhyle ou d'aminométhyle substitué à la position C-2 au lieu du groupe carboxyle. En conséquence, chacun de ces analogues PG est appelé composé "2-décarboxy-2-(facultativement substitué) aminométhyle". A titre d'exemple, lorsque représente -COOCH^ 25 et que L^ représente le méthyle, les composés ainsi définis sont caractérisés comme étant des composés "2-décarboxy-2-(carbométhoxy-méthyle) aminométhyle ". Lorsque R_ représente -(CH„) -CEL, où m a la définition 7 2 m 3 donnée précédemment , les composés ainsi définis sont appelés com-30 posés "19,20-dinor" , "20-nor" , "20-méthyle" ou "20-éthyle" , lorsque m est égal à zéro ou 1,2,4 ou 5. Lorsque représente 35 24 2336924 où T et s ont la définition donnée précédemment , et lorsque ni ni R^ ne représentent du méthyle , les composés ainsi définis sont appelés composés "16-phényl-17,18,19,20-tétranor" , lorsque s est égal à zéro. Lorsque s est égal à 1 , 2 ou 3, les composés corres-5 pondants sont appelés composés (16-phényle substitué}-17,18,19,20-tétranor . Lorsqu1 un seul des R^ et R^ est le méthyle ou que les R^ et R^ sont du méthyle, les composés correspondants , pour lesquels a la définition donnée dans le présent paragraphe , sont appelés respectivement composés "16-phényle ou 16-(phényle 10 substitué)-18, 19, 20-trinor " ou composés "16-méthyl-16-phényle ou 16-(phényle substitué)-18,19,20-trinor". Lorsque R^ représente : /' — cha— où T et s ont la définition donnée précédemment ., les composés ainsi définis sont appelés composés "17-phényl-18,19,20-trinor", lors-20 que s est égal à zéro. Lorsque s est égal à 1,2 ou 3, les composés correspondants sont appelés composés "17-(phényle substitué)-18,19, 20-trinor" . Lorsque R^ représente : 25 —(CH2)2 où T et s ont la définition donnée précédemment , les composés ain-30 si définis sont appelés composés "18-phényl-19,20-dinor" , lorsque s est égal à O. Lorsque s est égal à 1, 2 ou 3, les composés correspondants sont appelés composés 18-(phényle substitué ) -19,20-dinor". ^ 25 2336924 où T et s ont. la définition donnée précédemment , les composés ainsi définis sont appelés composés "19-phényl-20-nor'/' lorsque s est égal à O . Lorsque s est égal à o , 1 ou 3 , les composés correspondants sont appelés . composés "19-(phényle substitué)-20-5 nor". Lorsque Ry représente : r où T et s ont la définition donnée précédemment, et que ni ni 15 R^ ne sont du méthyle , les composés ainsi définis sont appelés composés "16-phénoxy-17,18,19,20,-tétranor", lorsque s est égal à O . Lorsque s est égal 1,2 ou 3, les composés correspondants sont appelés composés "16-(phénoxy substitué)-17,18,19,20-tétranor Lorsqu'un seul des R^ et R^ représente le méthyle ou que 20 les deux et R^ représentent le méthyle, les-composés correspondants , pour lesquels R^ a la définition du présent paragraphe, sont alors appelés respectivement composés -"16-phénoxy ou 16 (phénoxy substitué )-18,19,20-trinor " ou composés "16-méthyl-16-phé-noxy ou 16-(phénoxy substitué )-18,19,20-trinor", 25 Lorsque R^ représente cis-CH^H-CH^-CH^ , les composés ainsi définis sont des composés "PG3" ou "cis-17,18-didéhydro"sui-vant que Z^représente cis-CH=CH~(CH^)^-C(R^)où est de l'hydrogène ou le radical fluoro , ou un autre fragment. Lorsqu'au moins l'une des R^ et R^ n'est pas de l'hydro-30 gène , dans ce cas (sauf pour les composés 16-phényle et 16-phénoxy discutés ci-dessu^; il s'agit des composés "16-méthyle" (un seul des R3 et R^ est le méthyle ), "16,16-diméthyle" (R^ et R^ sont tous deux du méthyle), "16-fluoro" (un seul des R3 ou R^ est le radical fluoro ), "16,16-difluoro" (R3 et R4 sont tous deux le ra-35 dical fluoro) . Pour les composés dans lesquels R3 et R^ sont différents , les analogues de prostaglandines ainsi représentés comportent un atome de carbone asymétrique en C-16. En conséquence , deux configurations épimères sont possibles (16S) " et " (16R)1'. 26 2335924 En outre , on envisage aussi aiivant l'invention le mélange d'épi-mères C-16 : "Q.6RS) " . Lorsque R 5 Certaines formules de dérivés de 13-cis-cyclopentane décrits par la suite contiennent un fragment de la formule : 10 m u dans laquelle le noyau de cyclopentane est substitué de façors diverses , M est défini de diverses manières , L^ et R^ônt la définition donnée précédemment , et représente cis-CH2»CH-. Even-15 tuellement , la formule précédente peut être représentée avec l'un des L^ et M ou les deux au-dessus de l'atome de carbone auquel ils sont attachés , par exemple de la façon suivante : V c".Q_R7 Lorsqu'on utilise cette représentation , il importe aLors d'utiliser la convention suivante pour ce qui concerne la représenta-25 tion de la double liaison cis-13: a i c c II Li 30 En outre , en employant cette convention,lorsque M représente , par exemple : ou 35 OH r5 oh Oin envisage alors les représentations correspondantes 27 2336924 ClNS. c=c c r ,/ \ h i! ou 10 a Rs^ ,.OH X 15 'C-Cf vc hx h || Li En conséquence, toutes les formules utilisées ici, qui représentent des dérivés de 13-cis-cyclopentane sont dessinées suivant la même convention que celle employée pour le cis-13-PGEl lorsqu'on le représente de la façon suivante : 20 .cooh 25 De la sorte, suivant cette convention , le radical (15S)-hydroxy du cis-13-PGEl se trouve dans la configuration bêta. Les composés du type cis-13-PG, tels que dessinés ici, 30 qui comportent un radical hydroxy ou méthoxy en C-13 dans la configuration alpha , sont de la configuration stéréochimique relative opposée en C-15 par rapport à celle du cis-13-PGEl, et on les appelle par conséquent composés "15-épi". Lorsque la configuration bêta-hydroxy existe , aucune désignation spéciale de cette stéréo-35 chimie n'est prévue. En conséquence, le 2-décarboxy-2-aminométhyl-15-épi-16,16-*difluoro-cis-13-PGD2 est représenté comme suit: 28 2336924 ho oc \ ^'ch2^ n(cha)3-c h2nh2 Cl vh n cf2-(ch2 )3~ ch3 0 H XH D'autres représentations du cis-13-PGEl influencent la représentation en C-15 en tant que alpha-hydroxy ou bêta-hydro-10 xy. C'est ainsi que , par une représentation contraire à la présente convention , le cis-13-PGEl apparaît comme suit : . (ch2)q-cooh cshu 15 ho En conséquence, il faut veiller à dessiner convenablement les formules des composés du type cis-13-PG' , de telle manière que l'atome de carbone C-15 soit représenté de façon conve-20 nable, c'est-à-dire de manière que tous les cis-13-15-épi-PG soient de la configuration 15a-hydroxy. Des dérivés de cyclopentane 13,14-trans ou saturés , qui comportent le fragment : 25 c-c-r7 Il II M U 30 dans lequel le noyau de cyclopentane est substitué de façons diver ses , M a les diverses définitions prévues , et R^ ont les définitions données précédemment, et représente trans-CH=CH- ou —CH^CH^—, supposent la convention suivante en ce qui concerne la représentation du fragment C-13-C-14 : 35 29 2336924 Li II OC r h x vr7 If m 10 Li II ,CH2 ,C c rtj il m 45 ' De même, en utilisant cette convention , lorsque M représente , par exemple : R5 oh ou n--N Rs OH 20 on envisage alors la représentation correspondante pour le trans- 13: CL .H 25 >=c .C H ^ VR7 /'"s rs oh ou 30 ' £.1 h ii jp=c x H' NC nR7 Rs ^H 35 et le composé 13,14-saturé : 20 30 2336924 a ^CHa. X CH2 C R7 r5 oh ou (X u 10 xCHa>T^-D ch2 c r r \ Rs OH r En conséquence , toutes les formules utilisées ici, qui représentent les dérivés de cyclopentane trans-13 ou 13,14-15 saturés,sont dessinées suivant la même convention-que celle prévue pour le PGE1 lorsqu'on représente celui-ci de la façon donnée précédemment , à savoir 0. cooh De ce fait, pour tous les composés du type PG trans-25 13 ou 13,14-dihydro, tels que représentés ici, la configuration 15a-hydroxy correspond à la configuration stéréochimique relative en C-15 du PGE1 tel qu'obtenu de tissus de mammifères . Aucune désignation spéciale de la stéréochimie en C-15 n'est prévue pour désigner ces composés. Pour les composés de la configura-30 tion stéréochimique opposée en C-15 (c'est-à-dire 150-hydroxy) , on utilisera l'indication "15-épi". Pour retrouver une description générale de la nomenclature utilisée dans le cas présent , on peut se référer à N.A.Nelson, J.Med.Chem.17, 911 (1974). 35 Des exemples d'alcoyles de 1 à 12 atomes de carbone sont les méthyle , l'éthyle,'le propyle, le butyle, le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle, le nonyle, l'undécyle , le dodécy-le et leurs formes isomères. 31 2336924 10 15 25 30 Des exemples de cycloalcoyles de 3 à 6 atomes de carbone, englobant les cycloalcoyles substitués par alcoyle , sont : cyclo-propyle, 2-mêthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3-dié-thylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-mécnyxcyclo-butyle> 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle , cyclopenty-le, 2,2-diméthylcyclopëntyle, 2-pentylcyclopentyle, 3-tert-butylcy-clopentyle, cyclohexyle, 4-tert-butylcyclohexyle, 3-isopropylcyclo-hexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclo-nonyle et cyclodécyle. Des exemples d1aralcoyles^de 7 à 12 atomes de carbone sont; benzyle, 2-phénéthyle,1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phényl-butyle, 3-phénylbutyle,2-(1-naphtyléthyle), et 1-(2-naphtyméthyle). Des exemples de phényles substitués par 1 à 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone sont : p-chlorophén-yle, m-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tert-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle, et 2,4-dichloro-3-méthylphényle» Des exemples de 20 où T est un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone , un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone , et s est égal à zéro, 1 , 2 ou 3 , à la condition que deux T au maximum soient différents d'un alcoyle , sont: phényle, (o-,m-, ou p-)tolyle, (o-, m-,où p)-éthylphényle, 2-éthyl-p-tolyle, 4-éthyl-o-tolyle, 5-éthyl-m-tolyle, (o-,m-, ou p-)propylphényle, 2-propyl-(o-,m-, ou p-)tolyle, 4-isopropyl-2,6-xylyle, 3-propyl-4-éthylphé-nyle, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, ou 2,4,5-)triméthylphényle, (o-, m-, ou p-)fluorophényle, 2-fluoro-(o-,m-, ou p-)tolyle, 4-fluoro-2,5-xylyle, (2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4-, ou 3,5-) difluorophényle,(o-, 35 m-, ou p-)-chlorophényle, 2-chloro-p-tolyle, (3-,4-,5-, ou 6-) chloro-o-tolyle, 4-chloro-2-propylphényle, 2-iscpropyl-4-chloro-phényle, 4-chloro-3,5-xylyle, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-) dichlorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, (3-, ou 4-)chlo- 32 2336924 ro-2-fluorophényle, ou p-trifluorométhylphényle, (o-, m-, • ou p-) méthoxyphényle, (o-, m-, ou p-)éthoxyphényle,(4- ou 5-) chloro-2-méthoxyphényle, et 2,4-di chloro (5- ou 6-) méthylphényle. Les nouveaux analogues de prostaglandines suivant 1'in-5 vention correspondent aux prostaglandines décrites ci-dessus en ce sens que ces nouveaux analogues montrent des activités semblables à celles des prostaglandines. En particulier , les composés du type PGE et du type 11-désoxy-PGE suivant l'invention correspondent aux composés PGE dé-10 crits ci-dessus en ce sens que ces nouveaux composés du 'type PGE et. du type 11-désoxy-PGE sont intéressants pour chacune des activités mentionnées précédemment pour les composés PGE eux-mêmes, en s'utilisant en oytre de la même manière que ceux-ci. Les composés du type PGïtt et du type ll-désoxy-PGEtt sui-15 vant l'invention correspondent aux composés PGEtt décrit précédemment en ce sens que ces nouveaux composés du type PGRx et 11-désoxy-PGEtx sont intéressants pour chacune des activités mentionnées ci-dessus pour les composés PGFa eux-mêmes , en s'utilisant de la même manière que ceux-ci. 20 Les composés des types PGD-, 9-désoxy-PGD- et 9^, 10-didé- hydro-9-désoxy-PGD suivant 1>'invention correspondent aux composés PGE ou PGEtt décrits précédemment, en ce sens que ces nouveaux composés des types PGD, 9-désoxy-PGD ou 9-désoxy-9,10-didéhydro-PGD sont intéressants pour chacune des activités mentionnées précédem-25 ment pour les composés PGE ou PGEtt , en s'utilisant de la même manière que ceux-ci. ' Les composés du type PGA suivant 1 ' invention correspondait aux composés PSA décrits précédemirent en ce sens que ces nouveaux composés du type PGA sont intéressants pour chacune des activités 30 mentionnées ci-dessus pour les composés PGA, en s"utilisant de la même manière que ceux-ci. Les prostaglandines décrites précédemment sont toutes capables de provoquer des réponses biologiques multiples , même à faibles doses. De plus, pour de nombreuses applications , ces prcs-3 5 taglandines ont une durée anormalement courte d ' actLvité biologique . Par contre,'les nouveaux analogues "de prostaglandines suivant l'invention sont nettement plus sélectifs en ce qui concerne leur capacité à provoquer des réactions biologiques du type de celles des 233 prostaglandines , et ils"ont une durée beaucoup plus longue d'activité biologique. En conséquence, chacun des nouveaux analogues de prostaglandines suivant l'invention est, de façon surprenante et . inattendue , plus intéressant que l'une des prostaglandines cor-5 respondantes décrites précédemment pour au moins l'une des activités biologiques mentionnées pour ces dernières , car il présente: un spectre d'activité biologique différent et plus étroit que celui de la prostaglandine connue et, par conséquent,il est d'une activité plus spécifique et produit des effets secondaires indésirables plus fai-10 bles et moins nombreux que lorsque la prostaglandine elle-même est utilisée à la même fin. En outre, du fait deleur activité prolongé^, les nouveaux analogues de prostaglandines sont souvent efficaces à des doses plus espacées et plus faibles pour obtenir le même résultat Un autre avantage des nouveaux analogues de 15 prostaglandines suivant l'invention ,notamment des analogues PG préférés que l'on définit ci-après, comparativement aux prostaglandines correspondantes , est que ces nouveaux analogues PG sont administré de façnn efficace par voie orale, sublinguale , intravaginale , ou rectale dans les cas où la prostaglandine correspondante n'est effi-20 cace que par des méthodes d'injection ou de perfusion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée . Ces autres voies d'administration sont avantageuses car elles facilitent l'entretien de taux uniformes de ces composés dans le corps avec des doses moins nombreuses ,. plus espacées ou plus petites , le patient pouvant se les adminis-25 teer lui-même. En conséquence, les nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention sont administrés de diverses manières , à des fins diverses , par exemple par voie intraveineuse , intramusculaire, sous-cutanée , orale, intraVaginale , rectale, buccale , 30 sublinguale, topique , ainsi que sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour l'injection ou la perfusion intraveineuse , on préfère des solutions isotoniques aqueuses stéri-• les . Pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire , on utilise des solutions ou des suspensions stériles. Pour 1'administra-35 tion sublinguale , on utilise des comprimés , décapsulés et des préparations liquides , tels que des sirops , des olixirs et des solutions simples , avec les véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration par voie rectale ou vaginale , on utilise 34 2336924 des suppositoires préparés de la façon connue. Pour des implants dans les tissus , on emploie un comprimé stérile ou une capsule en caoutchouc de silicone ou un autre objet encore contenant la substance ou imprégné de celle-ci. 5 Les nouveaux analogues PG de la présente invention utilisés pour les besoins décrits sous la forme hydroxy libre ou également saus la forme dans laquelle les fragments hydroxy sont transformés en fragments alcanoates inférieurs sont les analogues acétoxy, propionyloxy , butyryloxy, valéryloxy, hexanoyloxy , hep-10 tanoyloxy, octanoyloxy et les isomères alcanoyloxy à chaîne ramifiée de ces fragments . Parmi ces alcanoates, on préfère notamment les composés acétoxy pour les applications appliquées précédemment. Pour allier dans les compositions optimales ,1a spécificité de la réponse biologique , l'activité et la durée d'acti-15 vité , on préfère certains composés suivant 1'invention , dont il sera plus particulièrement question ci-après. On préfère tout particulièrement les composés qui répondent à deux ou plus des préférences citées. En outre, les préférences exprimées ici sont destinées à définir les composés pré-20 férés se situant dans le cadre d'une formule générique quelconque des nouveaux analogues de prostaglandines dont il est question ici. C'est ainsi que, par exemple, les préférences en question décrivent des composés préférés se situant dans le cadre de chaque formule d'un analogue de prostaglandine , que l'on présente dans les Ta-25 bleaux suivants. Suivant un autre aspect d'interprétation des préférences indiquées, les diverses structures du noyau dè cyclopentane de prostaglandines , telles qu'on les utilise dans le cas présent, représentent chacune une "structure précédente " particulière qui 30 est intéressante pour définir le nom et la catégorie des nouveaux analogues de prostaglandines suivant l'invention. En outre, lorsqu'une formule représente un genre d'analogues PG suivant l'invention , correspondant à une structure de noyau de cyclopentane' déterminée,chaque genre correspondant d'analogues de PG , correspondant 35 à l'une des structures restantes du noyau de cyclopentane , qui ont été citées pour les nouveaux' analogues de prostaglandines , est destiné à représenter un genre tout autant préféré de composés. C'est ainsi que, par exemple , pour chaque genre de produits du 35 2336924 type PGEtx , illustré par une formule, les genres correspondants de produits des types PGD, PGE et 11-désoxy-PGRx sont des formes de réalisation de l'invention , qui sont tout autant préférées que le genre de produits du type PGRi. 5' Finalement , lorsqu'un groupement sous-générique d'analogues PG d'une structure quelconque de noyau de cyclopentane est envisagé dans le cas présent, les groupements sous- génériques correspondants d'analogues de PG de chacune des structures restantes du noyau de cyclopentane doivent être considérés comme repré— 10 sentant des formes de réalisation de l'invention tout autant préférées . On préfère que, dans la chaîne latérale terminée par le radical/' carboxy , g_ soit égal à 1 ou 3 ; on préfère tout particulièrement que g soit égal à 1, c'est-à-dire que la chaîne 15 soit de la longueur de chaîne naturelle des prostaglandines. En outre, lorsque représente ~(CH2^m ~CH3 ' on Pr^fère que m soit égal à 3. Pour les composés dans lesquels R-, représente : 20 s ou 23 —(ch2) —" s 30 on préfère que s et 1 soient égaux à zéro ou 1 , et que T représente le radical chloro, fluoro ou trifluorométhyle. Pour les composés dans lesquels au moins l'un des R^ et R^ est le radical méthyle ou fluoro, on préfère que R,. représente l'hydrogène . Pour les. composés dans lesquels R^ est le 35 méthyle ,il est préférable que R^ et R^ soient tous deux de 1'hydrogène. Pour les composés dans lesquels R^ représente : 36 2336924 ■° (T), ou (CHa)- (T ) s /10 on préfère que R et R soient tous deux de l'hydrogène. Pour les composés dans lesquels un radical oxa est substitué à u:ri méthylène (c'est-à-dire -O- à la place de -C^-) / il est préférable qu'une telle substitution se développe en C-5, plutôt qu'en C-4 et qu'en C-3, et aussi , lorsque g est égal à O 15 et que et L^ sont de l'hydrogène ou un alcoyle , qu'une telle substitution ne se situe pas en C-3. On préfère en outre que le radical 15-hydroxy soit de la configuration alpha , c'est-à-dir§4ue le radical hydroxy.se trouve dans la configuration 15-épi pour les nouveaux analogues 20 de cis-13-PG tels qu'on les représente ici, et non pas dans la configuration 15-épi lorsqu'on considère les analogues non -cis-13-PG. Finalement, pour les analogues de PG comportant un noyau de cyclopentane contenant du carbonyle , il est particuliè-25 rement préférable que l'un des et représente le radical -COOR^, de manière à impartir une stabilité aux produits ainsi obtenus. ' Les Schémas suivants illustrent des procédés grâce auxquels on prépare les nouveaux analogues de prostaglandines dé-30 finis dans la préseiite description. 35 37 Schéma A 10 u A cho 'la xx i 15 u . r\ cc ,h > c =c Ria Hx ^-C-C-Rt Il H o l i xxi | 20 25 30 35 P^S a Ri a Y2"k".C."R7 0 Li 1 u A r' îe ya-c— c-rr n n M5 Lx xxi i i XXIV 2336924 38 2336924 Schéma A (suite) u A a %-c—c-r7 II II ms li 10 15 u A a. . »y5c— c-r-7 ^8 ^|| || m6 u xxv xxvi 20 25 30 35 Il H M. Li 1 xxv i i xxviii vers XXXI I 10 15 20 25 30 35 Depuis , XXVj, 39 Schéma A. (suite) '18 Vjj-c-R, Ms Li Y2-C—C-RT " l! P Ms Li YÔC—C-R-; II Li * i n Y-C — C-R-Î "il n Ma Lx i 2336924 XXIX XXX xxx r XXXI vers XXXVI 40 2336924 Schéma A (suite) HO .(cha;n- """"Y , Ya -C C -Rv H ,4 depuis , xxx i i ' CHb 'a -n"(CH« 'g "C 'Rs> >2 -COOR , ' 3 s 'V i- X V HO A U Cch? ; 3 - (e h2 ) -c (r2 j a - Me L, XXX I v XXXV ho JCHzj^-CHzOH / Y? -C C-R7 Rie li II me il j £ XXXV! v HO. CCHa )n -CH2 -0 - (CHS j _ - (CH2 ) g-0H?-COOR j XXXVII R... "'"fi—S""' ia Il H «O L- > XXXVIII 41 2336924 Schéma A (suite) 10 depuis d1?ui^XV \ HO , / Rs CHS-Zy-COORX y2-c c-ry H H Mi L x XXXVI I |. 15 * 20 ho \ ^CHa-Zy-GOORi y i "c—— c-r7 r' Il II Rs Mx Lx XXXIX 42 2336924 Schéma B 10 15 20 30 35 oh 0'" , vc-c-r7 Ka i' j Me li 4^ oc. / -Y2-C — C-R7 25 ' I! li Kb ■ Me Li li U I lui ho -ch2-(ch2)3-oh l1v a, i lv l vi *y i -c c-rt- ii rb mi li 43 2336924 Schéma C CH(OR55){0R5s) LXj 10 15 20 25 30 35 i CH(0R55)(0R5eJ b CH= CR53-C-R7 n L, LXi 1 LXI | | LXIV LXV LXVI 44 2336924 Schéma C (suite) 10 15 20 25 30 35 >0H ^60 Q CH=CR53-C-R7 11 Li A CHa^^X-O- (CHa)g-C00R1 CH='CRS3-C-Rt " Il Li . Rsr 0 j ' CH~cr53-C-Rt s s 11 OH OH h HO r" CHp O-(CHa) "COORi 9 M C- C HO W"' SC-C-RT Il H Mg U LXV | i LXV I I LXI X .XX 45 2334924 Schéma C (suite) ( gi ) 3 - S i - 0 ^CH2-^^>0-(CH2)„-COORi M (Gx ) 3 - S ï - O Wy NC—C-R7 Il II 1 •- LXXl HO ho -CH2-^ JAO- (CH2) -COORi y?c—c-rt Il U ma. li I LXXi HÇ CHS 0-(CH2)' -COORi HÔ v-c—c-rt Il II mi li lxxi n 46 2336924 Schéma D 'CH(0Rs5?(0R5« J .xxvi r 47 2336924 Schéma D (suite) 10 15 20 25 30 -ch=cr53-c-r7 I! Lx ReeQ cc .. -ch2 z3-( ch2 )g-coor : ch=cr53-c-r7 l, lxxxj | ! f \ ' v ^'ch2-^^'lz3-(ch2)a-coori OL V^vy-c-c-rt lxxxiv î mi li 48 2336924 Schéma E r Zd-(CH2)q-C00RTO Lxxxyi 10 .1- ResQ I 11 . ^^^^-(CH^-COOR, ch= cr-, 3 - c - c^c - chy - ch3 lxxxvi l 15 20 Rqi3 0 ✓CHp z3-(ch2) -COOR» b -ch-crsa-c-c5c-ch?-ch3 c' { II gh oh Li LXXXV III 25 30 35 HO h (5 -COOfti .y-c — c-c = c-ch2-ch3 Il II Mi Li f.H- yrc—c 73-(CHa) -COORi li li t ^ \ mi li h ni ch3.-c.h3 LXXXIX XC 49 2336924 Schéma F (CHa)g-COORi ( (CH2) -COORi ;ho 1 'Z-3" (CHa.)g"COOR.i (h, *Y7C —C-O-V / Il H \=/' mi li XCI XCf m 11 XCIV 50 2336924 Schéma G HO CH^> -Z ! -COOH Yx-C—C-Rt Rq II H H, Li V 0 0 Al , / Yi-C—C-RT 'r3- il II Mx Lx Cl CI Hq XHs-Zx -C-NHZ YX-C-C-RT (b II M Mi L i £1 I I HO, a /CH2-Zx-CH2NH£ Y i -C —C -R-, RB II H Mi L i Cl V HO il e e ,CH2-Zi-C-N=N-N Yi-C—C-R7 il H Rs Hi L, . CV 5l 2336924 Schéma G (suite) HO \ CH2 -Zx-NH-COOR Ni -C—C-RT / H il Re Mi Li CVf 10 .15 HO CHa-Zi -HHe Y i -C —C -Ry I! li Mi Li CVI I 20 Y,-C—C-Ry R« y ■ i i CVÎ 25 30 HO. CHa-Zx-NLaCOORi Yi-C—C-RT Il II Ro M, L, CIX 35 V HO / CH^-L i -NLaL'i Re Mi '-i cx 52 2336924 Schéma H HO Af .cha-za-coor1 vi-c— c-r7 Bb . Il || mi l , cxxi 10 15 ho \ v -chs-zi -ch2oh y i "c —ç -r-- I M, f, cxxi i 20 CHa-Zt-CHaORg! y 1 -c —c-ry Il II Rs Mj Lj cxxiii 25 30 ho ©0 x ch2-z1-chc-n-n=n y i -c — c -r7 Il II mi l, 1 cxxi v 35 ho. ■cha-zj-chanho / ya-c— c-ry Il H " rb l, cxxv 53 2336f24 Schéma I HO. ^CHa-Zi-CHaNLaLs. Rs Y i -C —C -R7 il II Mi Li CXXXI A ,CHe-Zx-CHa-ML2L3 Rs / Y i-C—C-R7 Il -li K Li CXXXI I \ \ HO / CHz-Zi"CHa-NL2L3 Y 1-C —C-Rt il H Mi L1 CHa - Z1 -CH2 NL2 L3 Yi-C—C-RT O II II HT LI ve :s LXXXVl i CXXXI I I (XXX IV 54 Schéma I (suite) 2336924 cxxxv CXXXVl CXXXVl I 55 2336924 Dans les Schémas précédents , T, R22 et R2g représentent un hydrocarbyle , par exem- 10 pie un alcoyle , un cycloalcoyle , un aralcoyle , etc , R„„ et R_c zz z6 représentent de préférence un alcoyle , plus particulièrement un alcoyle infjêrieur, comme le méthyle ou l'éthyle . .R,-^ représente R^-SC^ , où R^0 est un alcoyle , un cycloalcoyle, un aralcoyle, le phényle ou un phényle substitué par 15 un alcoyle ou un halogène, R^0 étant de préférence du méthyle ou du p-tolyle. R,.,. et R représentent un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone , en étant identiques ou différents , ou bien , lorsqu' on les considère ensemble, ils peuvent représenter un groupe de la 20 formule : R, I 57 -C- I R 58 R59 -C- i R 60J I*1 -C-I h R 62 25 où R57 , R58, Rsg , R6q, R61 et R62 représentent de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone , ou le phényl'e, en étant identiques ou différents , à la condition que l'un au maximum des R57 ' R58' R59' R60' R6l et R62 Soit le Phényle et - 57 58 59 60 61 62 30 de 2 à 10 , h étant éga3/à O ou 1. R est un carboxyacyle de la formule : 63 O R64 C" ' 35 où R., est l'hydrogène , un alcoyle de 1 à 19 atomes de carbone ou 64 un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone , cet alcoyle ou cet aralcoyle étant substitué par O à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo ou iodo. R représente l'hydrogène ou un groupe de blocage , suivant 66 56 2336924 R65- Les groupes de blocage suivant R , qui sont utiles dans .le cadre de la présente invention, englobent tous les groupes de blo-3 cage suivant R^Q , tels qu1énumérés précédemment , et en outre -Si (G, )„ , où G,est un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone , un cyclo-1 o X . 5 alcoyle de 3 à lo atomes de carbone , un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone , le phényle ou un phényle substitué par 1 ou 2 radicaux fluoro , chloro ou alcoylesde 1 à 4 atomes de carbone . Dans l'utilisation de ces groupes de blocage de silyle , suivant on utilise des procédé connus en pratique pour la préparation 10 des réactifs nécessaires et les conditions de réaction appropriées pour le remplacement des hydrogènes d'hydroxy par ces groupes de blocage de silyle , avec ensuite hydrolyse de ces groupes de blocage. R représente de l'hydrogène , un carboxyacyle suivant R _ bo 63 ou un groupe protecteur d'acyle suivant Rg. R^g est de l'hydrogè-15 ne ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone , R - est de l'hydrogè-ne> un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un silyle de la formule -SiCG^)^» où G-^ a la définition donnée précédemment . Y^ a la définition donnée précédemment, Y2 représente cis-CH=CH-, trans-CH=CH-, -C^CH^-, ou trans-CH=C (Hal) - ou Hal = 20. chloro ou bromo . ■ . Z^ a la définition donnée précédemment . représente cis—CH=CH-CH„-(CH ) -C(R„).-, cis-CH„-CH=CH-(CH„) -CH„,-(CHj 2 2g22 2 2g2 23 (CH„) —C(R_)„ —, CH0-0-CH_-(CH„) —CH_—, ou -(CH_)o-0-CH_-(CH_) -, 2 g 2 2 2. A l g 2 2 2 2 2g où R^ et g ont la définition donnée précédemment. Z^ = oxa ou mé-25 thylène , c'est-à-dire respectivement -O- ou -CH2~. , R2 et L3 ont les définitions données précédemment, représente : , H OH , 30 ou un mélange de 35 H OH / s CHg OH 57 2336924 et de . X ch3 oh. M ■6 représente ou un mélange de et de représente: ou h dr 10j \ ^ 0Rlo, / . CH3 0Rlo, - X cha 0rlo. Rs OR 1Q R t) . 0 R i o où R,_ et R. _ ont la définition donnée. 5 10 M représente 6 /\ h oh - ou . \ h oh. Les groupes protecteurs d'acyle , suivant R , sont: 9 (a) le benzoyle , (b) le benzoyle substitué par 1,2,3,4 ou 5 alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone , un phénylalcoyle de 7 à 10 atomes de carbone ou le radical nitro, à la condition que deux substituants au maximum soient différents d'un alcoyle , et que le nombre total des atomes de carbone dans les substituants ne dépasse pas 10, 58 2336924 et à la condition supplémentaire que les substituants puissent être identiques ou différents ; (c)un benzoyle substitué par un alcoxycarbonyle , le fragment d'alcoxycarbonyle étant de 2 à 5 atomes de carbone ; 5 (d) le naphtoyle ; (e) un naphtoyle substitué par 1 à 9 alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone , un phénylalcoy le de 7 à 10 atomes de carbone ou le radical nitro, à la condition que deux substituants au maximum soient différents d'un alcoyle , et que le nombre total des 10 atomes de carbone surl'un ou l'autre des noyaux du naphtoyle ne-dépasse pas 10 , à la condition supplémentaire que les différents substituants soient identiques ou différents ; ou bien (>f) un alcanoyle de 2 à 12 atomes de carbone . Dans la préparation de ces dérivés acylés des oompo-15 sés contenant le radical hydroxy, on utilise des procédés connus d'une façon générale en pratique. C'est ainsi que, £>ar exemple , on fait réagir un acide aromatique de la formule R^OH, dans laquelle Rn a la définition donnée précédemment (par exemple de 1'acide benzoîque ) avec le composé contenant le radioal hydroxy en prësen-20 ce d'un agent déshydratant , par exemple de l'acide sulfurique ou du chlorure de zinc , ou bien encore on utilise un anhydride de l'acide aromatique de la formule (Rg)^0 (par exemple de l'anhydride benzoîque) . De préférence toutefois le procédé décrit dans le pa-25 ragraphe précédent se développe en utilisant l'halogénure d'acyle approprié , par exemple R^Hal , où Hal représente un radical chloro, bromo ou iodo. A titre d'exemple , on fait réagir du chlorure de benzoyle avec le composé contenant le radical hydroxy en présence d'un capteur d'acide chlorhydrique , par exemple une aminé 30 tertiaire , comme la pyridine , la triéthylamine , etc. La réaction est menée sous toute une variété de conditions, en utilisant des procédés connus d'une façon générale en pratique. On utilise généralement des conditions modérées , à savoir 20-60°C , en mettant les réactifs en contact dans un milieu liquide (par exemple 35 un excès de pyridine ou un solvant inerte, tel que du benzène , du toluène ou du chloroforme )."L'agent acylant est utilisé ou bien en une quantité stoechiométrique ou en un excès important par rapport à celle-ci. 59 2336924 A titre d'exemples de Rg, on peut citer les composés suivants qui sont disponibles sous forme d'acides (R OH) , d'anhy-drides (Rg)2*-* ou chlorures d'acyle (RgCl) : benzoyle; benzoyle substitué,par exemple (2-, 3-, ou 4-) -méthylbenzoyle , (2-,3-, ou 5 4-)-éthylbenzoyle , (2-, 3-, ou 4-)-isopropylbenzoyle, (2-, 3-, ou 4-)-tert-butylbenzoyle, 2,4-diméthylbenzoyle, 3,5-diméthylbenzoyle, 2-isopropyltoluyle, 2,4,5-triméthylbenzoyle, pentamêthylbenzoyle, alpha-phényl-(2-,3-, ou 4-)-toluyle, (2-,3-, ou 4-)-phénéthylbenzcy-le ,(2-,3-, ou 4-)-nitrobenzoyle, (2,4-, 2,5-, ou 2,3-)-dinitroben-10 zoyle, 2,3-diméthyl-2-nitrobenzoyle, 4, 5-diméthyle-2-nitrobenzoyle, 2-nitro-6-phénéthylbenzoyle, 3-nitro-2-phénéthyl1 enzoyle; phtaloy-le, isophtaloyle, ou téréphtaloyle, mono-estérifiés; 1- ou 2-napht-oyfe; naphtoyle'substitué, par exemple (2-,3-,4-,5-,6-, ou 7-)-mé-thyl-l-naphtoyle (2- ou 4-)-éthyl-1-naphtoyle, 2-isopropyl-l-napht-15 oyle, 4,5-diméthylr-l-naphtoyle, 6-isopropyl-4-méthyl-l-naphtoyle, 8-benzyl-l-naphtoyle, (3-, 4-, 5-, ou 8-)-nitro-1-naphtoyle, 4,5-dinitro-l-naphtoyle, (3-, 4-, 6-, 7-, ou 8-) méthyl-1-naphtoyle, 4-éthyl-2-naphtoyle, et (5- ou 8-)nitro-2-naphtoyle; et acétyle. On peut employer , par conséquent, du chloruré de ben-20 zoyle , du chlorure de 4-nitrobenzoyle , du chlkrure de 3,5-dini- trobenzoyle , etc , c'est-à-dire des composés RQC1 correspondant y aux groupes Rg précédents. Si le chlorure d'acyle n'est pas disponible, on le prépare au départ de l'acide correspondant et de pen-tachlorure de phosphore , de la façon connue en pratique. Il est 25 préférable que le réactif RQ0H, (RQ)„0 ou RnCl ne comporte pas de y y £ y substituants non libres volumineux , par exemple du butyle tertiaire,. sur les deux atomes de carbone, du noyau, voisins du site de liaison de carbonyle. Les groupes protecteurs d'acyle suivant Rg sont sé-30 parés par désacylation. On utilise de façon efficace des carbonates de métaux alcalins à la température ambiante à cet effet. A titre d'exemple , on utilisera avantageusement du carbonate de potasàum dans du méthanol à environ 25°C. Les groupes de blocage se situant dans le cadre de 35 R^q sont des groupes quelconques qui remplacent un hydrogène d'hydroxy et ne sont ni attaqués par* ni réactifsavec les produits uti-lis és dans les transformations prévues ici comme l'est par contre un radical hydroxy , et qui sont remplaçables par la suite par de 60 2336924 l'hydrogène dans la préparation des composés du type prostaglandines. On connaît plusieurs groupes de blocage en pratique, par exemple le tétrahydropyrannyle étle tétrahydropyrannyle substitué (voir E.J.Corey, Proceedings of the Robert A.Welch Foundation Conférences 5 on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, pages 51-79 (1969). Les groupes de blocage qui s^éont montrés intéressants sont: (a) tétrahydropyrannyle; (b) tétrahydrofurannyle; et (c) un groupe de la formule : 10 "C(0Rll)(R12)_CH(R13)(R14}' dans laquelle R est un alcoyle de 1 à 18 atomes de carbone, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone , un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone , le phényle ou un phényle substitué par 1 à 3 aîcoyles de 1 à 4 atomes de carbone , R^2 et représentent un 15 alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, le phényle , un phényle substitué par 1,2 ou 3 alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone , ou bien, lorsque R^ et sont considérés ensemble , ils forment : -(CH2)£- ou -(CH„),-O-(CH„)-,où a est égal à 3,4 ou 5,b est égal à 1,2 ou 2. b 2 c — — 3 ,et ç est égal à 1,2 ou 3, à la condition que b + ç. soit égal à 20 2/3 ou 4, et à la condition supplémentaire que et R^ puissent être identiques ou différents , et R-^ représente de l'hydrogène ou le phényle. Lorsque le groupe de blocage R^Q est le tétrahydropyrannyle , le dérivé d'éther tétrahydropyrannylique des fragments 25 hydroxy quelconques des intermédiaires du type PG s'obtient par réaction du composé contenant le radical hydroxy avec du 2,3-di-hydropyranne dans un solvant inerte , par exemple du dichloromé-thane, en présence d'un agent de condensation acide, comme de l'acide p-toluènesulionique ou^du chlorhydrate de pyridine . On uti-30 lise le dihydropyranne en un excès stoechioméfcrique important , de préférence de 4 à lOO fois la quantité stoechiométrique . La réaction est normalement terminée en moins d'une heure à 20-50°C. Lorsque le groupe de blocage est le tétrahydrofurannyle , on.utilise lé 2,3-dihydrofuranne , comme décrit dans le 35 paragraphe précédent, à la place du 2,3-dihydropyranne. Lorsque le groupe de blocage est de la formule: dans laquelle R , R^2' R13 Rl4 orvi:: donnée précé 61 2336924 demment , le réactif approprié est un éther vinylique , par exemple de 1'éther isobutyl-vinylique ou un éther vinylique quelconque de la formule : C(ORi:l) (R12)=C(R13J (R14J , 5 dans laquelle R-^» Ri2' R13 et R14 ont définition donnée précédemment , ou bien un composé cyclique ou hétérocyclique non saturé, par exemple de l1éther 1-cyclohexen-l-yl méthylique ou du 5,6-di-hydro-4-méthoxy-2H-pyranne. (Voir Reese et collaborateurs. Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Les conditions de réac-10 tion pour de tels éthers vinyliques et composés insaturés sont semblables à celles prévues ci-dessus pour le dihydropyranne. Les groupes de blocage suivant R^Q sont séparés par une hydrolyse acide modérée. A titre d'exemple , par réaction avec (1) de l'acide chlorhydrique dans du méthanol , (2) un mélange 15 d'acide acétique , d'eai^ét de tétrahydrofuranne , ou (3) de l'acide citrique aqueux ou de 1'acide phosphorique aqueux dans du tétrahydrofuranne , à des températures inférieures à 55°C, on arrive à une hydrolyse des groupes de blocage. Les Schémas précédents illustrent les procédés grâce 20 auxquels on prépare les nouveaux composés suivant l'invention. Pour les matières de départ de chacun de ces Schémas , ces matières sont disponibles sous la forme d'énantiomère pur , ou sous forme d'un mélange d'énantiomères , ou on peut préparer ces matiè-res telles quelles par des procédés connus. 25 En ce qui concerne le Schéma A, on y présente un pro cédé grâce auquel on peut préparer un intermédiaire lactol bicycli-que utile dans la préparation des composés du type PGF2cc ou du type ll-désoxy-PGF2a suivant la présente invention . La matière de départ de formule XXI est connue en pra-30 tique ou se prépare facilement par des procédés connus. On prépare le composé de formule XXII au départ du composé de formule XXI par une alcoylatiœde Wittig. On utilise des réactifs connus en pratique ou préparés par des procédés connus . La transénone lactone s'obtient de manière stéréospécifique 35 (voir D.H.Wadsworth, et collaborateurs, Journal of Organic Chemis-try 30, 680 (1965). Dans la préparation du composé de. formule XXII, on utilise certains phosphonates dans la réaction de Wittig. Ces pho»- 62 2336924 phonates ont la formule générale : O O L., n il ir (r15°» 2p-ch2"c-c-v dans laquelle L-^et R^ ont la définition donnée précédemment (mais 5 R^ ne représente pas cis-C^CH-CEL^CH^) , et R^ est un alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone. Les phosphonates de la formule générale précédente se préparent par des procédés connus (voir Wadsworth et collaborateurs , citation précédente ). 10 L'ester d'acide aliphatique approprié est condensé de façon appropriée avec l'anion de méthylphosphonate de diméthyle produit, en utilisant du n-butyl lithium. A cet effet, on emploie des acides de 'la formule générale : î1 15 H00C-C-R? sous la forme de leurs esters d'alcoyles inférieurs , de préférence l'ester méthylique ou éthylique. Les esters méthyliques s'obtiennent par exemple facilement par réaction des acides corres-L~ pondants avec le diazométhane. 20 A titre d'exemple, lorsque R^ représente où T et s ont la définition connée précédemment, et RQ et R. du o Hc 2 5 fragment L^ repaésantenttous deux de l'hydrogène , les acides phé-noxyacétiques correspondants ou les acides phénoxy substitué acétiques correspondants sont connus en pratique ou sont aisément disponibles . Les acides connus en pratique sont ceux pour lesquels le fragment R^ représente : phénoxy-, (o-, m-, ou p-) tolyloxy-, 30 (o-, m-, ou p-)éthylphénoxy-,4-éthyl-o-tolyloxy-, (o-, m-, ou p-) propylphénoxy-y (o-, m-, ou p)-t-butylphénoxy-,(o-,m-,ou p-)fluoro-phénoxy-, 4-fluoro-2, 5-xylyloxy-, (o-,m-, ou p-) chlorophénoxy-, (2, 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-)dichlorophénoxy-,(o-,m-, ou p-) trifluorométhylphénoxy-, ou (o-, m-, ou p-)méthoxyphémoxy-. 35 En outre, de nombreux acides 2-phénoxypropioniques ou 2-phénoxy substitué propioniques sont aisément disponibles et, en conséquence, sont intéresants pour la préparation des acides 63 2336924 de la formule précédente, dans laquelle un seul des R„ et R„ des 3 4 fragments est le méthyle , et R^ représerfe le radical phénoxy ou un radical phénoxy substitué. Les acides 2-phénoxy propioniques ou 2-phénoxy substitué propioniques englobent les acides pour lesquels le fragment R^ représente : p- £Luorophénoxy-,(o-, m-, ou p-) 5 chlorophénoxy -,(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3, 5-) dichlorophé-noxy-, (4, ou 6-chloro-o-tolylox};-phénoxy-, (o-, m-, ou p-) tolyloxy, 3,5-xylyloxy-, ou m-trifluorométhylphénoxy-. Finalement, on peut disposer de nombreux acides 2-méthyl-2-phénoxypropioniques ou 2-méthyl-2-phénoxy substitué propio-10 niques, qui sont intéressants dans la préparation des acides précédents , dans 1a. formule desquels R^ et R^ du fragment L^ sont tous deux du méthyl^ et R^ est le radical phénoxy ou un radical phénoxy substitué. Ces acides 2-méthyl-2-phénoxypropioniques ou 2-méthyl-2-phénoxy substitué propioniques englobent les acides pour lesquels 15 R^ représente rphénoxy-,(o-,m- ou p-)chlorophénoxy-, (2,3-,2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4-, ou 3,5-)dichlorophénoxy-. D'autres acides à radical phénoxy substitué sont aisément disponibles grâce à des procédés connus, par exemple par la synthèse d'éthers Williamson ,utilisant un acide alpha-haloaliphati-20 que ou un ester avec du phénate de sodium ou un phénate de sodium substitué. C'est ainsi qu'on fait réagir le phénate de sodium (T) -substitué avec , par exemple , l'acide a-chloro aliphatique, s ou bien son dérivé ester alcoylique , avec chauffage , pour donner l'acide de la formule générale précédente , que l'on récupère du 25 mélange de réaction par des techniques traditionnelles de purification. Il y a en outre des acides à radical phényle substitué de la formule précédente , dans laquelle R^ est le benzyle ou un benzyle substitué. 30 A titre d'exemple , lorsque R^ et R^ du fragment L^ représentent tous deux de l'hydrogène , on peut disposer des acides phényIptopbniques ou des acides phényl substitué propioniques suivants : (o-, m-, ou p-)-chlorophényl-,p-fluorophényl-,m-trifluoromé-thylphényl-,(o-,m-, ou p-)méthylphényl-,(o-,m-, ou p-)méthoxyphé-35 nyl-, (2,4-, 2,5-, ou 3,4)dichlarophényl-,(2,3-,2,4-, 2,5-,2,6-, ou 3,4-)diméthylphényl-, ou (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4-, ou 3,5-) diméthoxyphényl-. 64 2336924 Lorsqu'un seul dos R3 et R4 du fragment 1^ est le méthyle , on dispose ,par exemple , des acides 2-méthyl-3-phény3 propioniques ou des acides 2-méthyl-3-phényl substitué propioniques suivants: phényl -, o-chlorophényl-, (o-, ou p-) méthylphényl--, (o- , 5 m-, ou p-)méthoxyphényl-, (2,4- ou 3,4~)difluorophényl -, 2,3-di-méthylphényl-, et (2,3-, 3,4-, ou 4,5-)diméthoxyphényl-. Lorsque R^ et R^ sont tous deux du méthyle , on dispose, par exemple , des acides 2,2-diméthyl-3-phénylpropionique ou . des acides 2,2-diméthyl-3-phényl substitué propioniques suivants: 10 phényl- et p-méthylphényl-. Lorsqu'un seul des R^ et R^ est le radical fluoro, oh peut disposer , par exemple, de l'acide 2-fluoro-3-phénylpropio-nique . Lorsque R^ est le benzyle , un benzyle substitué , un 15 phénylalcoyle ou un'phénylalcoyle substitué , on dispose des acides -aryliques par des procédés connus, par exemple par réaction d'un mélange de l'acide acétique méthyl-ou fluoro-substitué approprié , d'une aminé secondaire (par exemple de la diisopropylamine ), de n-butyl lithium et d'un diluant organique (par exemple du té-20 trahydrofuranne ) avec le chlorure de benzyle substitué de façon appropriée. C'est ainsi que 1'acide précédent s 1 obtient par la réaction suivante (lorsque JL n'est pas égal à O) : |f (T)S-^ HC-COOH + ►-(CHa)1Cl 25 30 (T) s ^ V(CH2) ^C-COOH La réaction précédente se développe de façon uniforme , ordinairement à 0°C. L'acide produit est récupéré en utilisant des métho-35 des traditionnelles. Pour les acides de. la formule précédente- , dans laquelle R^ un n-alcoyle , de nombreux acides de ce genre sont aisément disponibles. 65 2336924 A titre d'exemple , lorsque et R4 du fragment Lx sont tous deux de l'hydrogène , on dispose des acides butyrique , pentanoîque , hexanoîque , heptanoîque et octanoîque . A titre d'exemple , lorsqu'un seul des et R^ du 5 fragment L^ est le méthyle , on dispose des acides 2-méthylalcanoî-ques suivants : butyrique , pentanoîque , hexanoîque ,- heptanoîque et octanoîque . A titre d'exemple, lorsque l'un des R3 et R4 du fragment L^ est le radical fluoro , on dispose des acides 2-fluoro-al-10 canoîques suivants:butyrique, pentanoîque , hexanoîque , heptanoîque et octanoîque . Les acides de la formule générale précédente , dans laquelle R^ est un alcoyle et R^ et R^ du fragment L^ sont le radical fluoro , se préparent normalement au départ des acides 2-15 oxo-alcanolques correspondants , c'est-à-dire butyrique , pentanoîque, hexanoîque, heptanoîque et octanoîque . La transformation de ces acides 2-oxo-alcanoîqu^ en les acides 2,2-difluoro-alcanoîques correspondants se développe grâce à des procédés connus en pratique, en utilisant des réactifs de fluoration cétoniques connus . A ti- 20 tre d'exemple ,on emploie avantageusement àu M F BF, dans la fluo- o b o ration. Lorsque R^ représente le 1-butényle , le composé de formule XXII est préparé au départ du composé de formule XXI par transformation du 2P-carboxaldéhyde de formule XXI en un composé 25 23-(2-formyl-trans-l-éthényl), avec ensuite une réaction de Grignard en utilisant un réactif préparé au départ de cis—BrC-CH=CH-C„H Il 2 5 l1 Ensuite, on prépare le composé (3RS)-3-hydroxy correspondant à la 30 formule XXII, que l'on oxyde éventuellement en le composé de formule XXII avec le réactif de Collins , ou que l'on transforme en un composé de formule XXIV dans laquelle représente trans-CH= CH- et Rr est l'hydrogène . d Le composé de formule XXIII, dans laquelle Y2 repré-35 sente cis-CH=CH- se prépare au départ du composé de formule XXII par photo-isomérisation , avec ehsuite séparation du mélange d'isomères trans-cis résultant. La photo-isomérisation se réalise en utilisant une source traditionnelle génératrice de photons , qui 66 2536924 est capable de produire des photons , dont la longueur d'onde se situe entre environ 2.800 et 4.000 Angstroeras. On prfère utiliser une source traditionnelle génératrice de photons , capable de produire des photons d'une 5 longueur d'onde d'environ 3.500 Angstroems . L'irradiation se poursuit jusqu'à ce que l'on obtienne un mélange en équilibre d'isomères cis et trans. Le développement de la photo-isomérisation est surveillée en pratique par des procédés traditionnels, par exemple une chromatographie en couche mince sur gel de silice . Le mélange 10 en équilibre résultant d'isomères cis et trans est ensuite séparé en utilisant des procédés traditionnels. A titre d'exemple , on utilise avantageusement une chromatographie sur gel de silice . Le composé de formule XXIII, dans laquelle Y représente -CH^Clî -, se prépare avantageusement par des procédés d'hy-15 drogénation catalytique . Le composé de formule XXIII , dans laquelle re_ présente trans-CH=C(Hal)- se prépare au départ du composé de formule XXII par l'une de deux méthodes. Suivant la première méthode , 1'halogénation en C-14 donne directement le composé de formule ~0 XXIII. Cette méthode utilise du chlorure de sul-furyle dans de la pyridine , comme décrit par C.Gandolfi, et collaborateurs, îî Farmaco, 27, 1125 (1972) . Suivant la seconde méthode, on prépare le composé de formule XXIII au départ du composé de formule XXII par dihalogéna-25 tion , suivie par une séparation d'hydracide halogéné . L'halogé-nation se développe grâce à des procédés connus en pratique ,normalement par réaction du composé de formule XXII avec un réactif , tel que N-halosuccinimide . La réaction se déroule lentement jus-qu'à achèvement, ordinairement en 3 à 10 jours. A titre de variante, 30 la forme moléculaire de l'halogénure (Ha32) dans un diluant (par exemple du tétrachlorure de carbone ou un mélange d'acide acétique et d'araétate de sodium ) est utilisée dans cette dihalogénation . Ensuite, la séparation d'hydracide halogéné se développe par l'addition d'une base organique , de préférence une base d1aminé , au 3 5 dichlorure . A titre d'exemple , de la pyridine ou un diazobicy- cloalcène constitue une base d1aminé particulièrement intéressante, bien que 1'on utilise également des bases non aminées , par exemple de l'acétate de sodium méthanolique. On prépare éventuellement 67 2336924 le composé de formule XXIII directement au départ du composé de formule XXI en utilisant un réactif de wittig dérivant d'un 1—ha— lophosphonate correspondant au phosphonate décrit précédemment pour la préparation du composé de formule XXII. Ces phosphonates sont 5 connus en pratique ou se préparent aisément par des procédés connus . A titre d1 exemple , un phosphonate tel que décrit est transformé en le 1-halophosphonate correspondant en laissant tomber l'halogène moléculaire dans une solution du phosphon^e et d'une base organique forte , par exemple du méthylate de sodium. 10 Le 1-halophosphonate préparé comme ci-dessus est en suite mis en réaction avec le composé de formule XXI de la manière décrite pour la préparation du composé de formule XXII au départ du composé de -formule XXI pour la préparation du composé de formule XXIII. 15 Suivant chacune des méthodes décrites ci-dessus de préparation du composé de_ formule XXIII, le produit désiré de formule XXIII est souvent souillé par son isomère cis correspondant. Dans la mise en oeuvre des phases successives , il est désirable d'obtenir un produit de formule XXIII, pur du point dë vue 20 isomère , afin d'éviter la création de .mélanges- compliqués de sté-réoisomères. En conséquence, on soumet le composé de formule XXIII à des techniques classiques de séparation (par exemple chromatographie sur gel de silice ) pour obtenir le produit pur. On prépare le composé de formule XXIV au départ de la 25 lactone bicyclique 3-oxo de formule XXIII par transformation du fragment 3-oxo en le fragment M^. On transforme la lactone bicyclique 3-oxo précédente en la lactone bicyclique 3a- ou 33- hydroxy correspondante , dans laquelle M,, représente ^ 30 H OH /\ h oh par réduction du fragment 3-oxo, suivie par séparation des épimè-35 res 3a- et 33- hydroxy. Pour cette réduction , on utilise les a-gents cétoniques connus , réducteurs de carbonyle , qui ne réduisent pas les group3s d'ester ou d'acide ou les doubles liaisons carbone-carbone (lorsqu'une telle réduction est indésirable ). Des 68 2336924 exemples de ces agents sont les borohydrures de métaux, en particulier des borohydrures de sodium , de potassium ou de zinc , l'hydrure de lithium (tri-tert-butoxy)-aluminium , les trialcoyl borohydrures de métaux , par exemple le triméthoxyborohydrure de 5 sodium, le borohydrure de lithium, etc. Dans les cas où la réduction de la double liaison carbone-carbone œ doit pas être évitée, on peut utiliser aussi les boranes , par exemple le disiamylbora-ne (bis-3-méthyl-2-butyl borane). Pour la production des prostaglandines pures du point 10 de vue épimère C-15,on sépare le composé 15-épi au départ du mé-largs par des procédés connus en pratique . A titre d'exemple , on utilise avantageusement une chromatographie sur gel de silice . £>n transforme la lactone bicyclique 3-oxo en la lactone bicyclique (3RS)-3-méthyle correspondante , dans laquelle 15 Mg représente un mélange de : CH3 ^ OH 20 et de : / \ CR3 ' OH par réaction de la lactone bicyclique 3-oxo avec un réactif de Grignard , CH^M Hal, où Hal représente un radical chloro, bromo ou iodo. Le complexe de Grignard est ensuite hydrolysé , par exemple en utilisant du chlorure d'ammonium aqueux saturé , de 25 la façon connue en pratique. Une autre méthode pour' transformer le composé 3-oxo en un composé (,3 RS) -3-méthyle consiste en la réaction de la lactone bicyclique 3-oxo avec du triméthylaluminium. La méthode préférée pour la séparation de ces épimè-res (3RS)-3-méthyles consiste en la séparation des épimères C-15 30 correspondants des esters méthyliques du type PG, en utilisant une chromatographie sur gel de silice ou une chromatographie liquide à haute pression. On prépare le composé de formule XXV au départ du composé de formule XXIV par désacylation , de la façon décrite 35 précédemment . On prépare alors le composé de formule XXVI au départ du composé de formule XXV par remplacement des fragments hydroxy libre quelconques par des groupes de blocage suivant R^Q par le procédé décrit précédemment . On prépare ensuite le composé 69 2336924 de formule XXVII au départ du composé de formule XXVI par réduction de la lactone de formule XXVI en un lactol. On utilise des procédés connus en pratique . A titre d'exemple, on utilise de l'hydrure de diisobutyl aluminium à une température de -70 à 5 —80°C. Ensuite, on transforme le composé de formule XXVII en le composé de formule XXVIII ou en le composé de formule XXXII. Le composé de formule XXVII subit une condensation pour former l'énol de formule XXVIII. A cet effet , un hydrocar-10 byloxy, de préférence un alcoxyméthylènetriphénylphosphorane,est intéressant (voir Levine , Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958) . Le réactif est convenablement préparé au départ d1 un halogénure de phosphonium quaternaire correspondant dans une base , par exemple du butyl lithium ou du phényl lithium, 15 à basas température , par exemple de préférence en dessous de. -lo°C. Le lactol de formule XXVII est mélangé avec le réactif précédent et la condensation se développe de façon uniforme dans la gamme de températures de - 30 à + 30°C. Aux températures les plus élevées, le réactif est instable, tandis qu'aux basses températures , la 20 vitesse de condensation est anormalement faible. Des exemples d'alcoxyméthylènetriphénylphosphoranes• que l'on préfère pour les besoins ci-dessus sont les méthoxy-, éthoxy-, propoxy-,isopropoxy-, butoxy, isobutoxy-, s-butoxy-, et t-butoxyméthylènetriphénylphos-phoranes. Divers hydrocarbyloxyméthylènetriphénylphosphoranes, que 25 l'on substitue éventuellement aux alcoxyméthylènetriphénylphospho-ranes et sont en conséquence intéressants pour la préparation des intermédiaires de formule XXVIII , dans laquelle R est un hy-drocarbyle , sont les alcoxy-, aralcoxy-, cycloalcoxy-, et arylo-xyméthylènetriphénylphosphoranes. Des exemples de ces hydrocarbyL-30 oxyméthylènetriphénylphosphoranes plus particulier sont les 2-mé-thylbutyloxy-, isopentyloxy-, heptyloxy- , octyloxy-, monyloxy-, tridécyloxy-, octadécyloxy-,benzyloxy-, phénéthyloxy-, p-méthylphé-néthyloxy-, l-méthyl-3-phénylpropyloxy-, cyclohexyloxy-,phénoxy-, et p-méthylphénoxy-,phénoxyméthylènetriphénylphosphoranes. (Voir 35 Organic Reactions. Vol. 14, pages 346—348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965). Les■intermédiaires énols de formule XXVIII sont alors hydrolysés en les lactols de formule XXIX. Cette hydrolyse est réalisée sous des conditions acides , par exemple 70 2336924 avec de l'acide perchlorique ou de l'acide acétique. Le tétrahydrofuranne est un diluant approprié pour ce mélange de réaction. On utilise des températures de réaction de 10 à 100°C. La période de temps nécessaire pour l'hydro-5 lyse est déterminée en partie par la température d'hydrolyse et, en utilisant un système acide acétique-eau-tétrahydrofuranne à environ 60°C, il suffit de plusieurs heures pour réaliser cette hydrolyse. Le composé de formule XXX est alors préparé au dé-10 part du composé de formule XXIX par oxydation du lactol de formule XXIX en une lactone . Cette transformation est réalisée, en utilisant par exemple de l'oxyde d'argent comme réactif oxydant , avec ensuite traitement avec du chlorhydrate de pyridine. La lactone de formule XXX peut alors être -convertie 15 en 1'éther de formule XXXI par transformation de tout fragment hydroxy libre quelconque en groupes de blocage, suivant RlQ, en suivant les procédés décrits pour ces transformations. Ensuite, on prépare le composé de formule XXXII (où n est égal à 2 ) au départ du composé de formule XXXI par réduction 20 de la lactone de formule XXXI en un lactol. A titre d'exemple , on utilise de l'hydrure de diisobuyl aluminium comme décrit précédemment pour la réduction des lactones en lactols . Le lactol de formule XXXII peut aussi être représenté par le composé de formule XXVII lorsque n est égal à 1. 25 On préparée composé de formule XXXIV au départ du composé de formule XXXII par une alcoylation de Wittig , en utilisant le bromure de (-.v-carboxyalcoyl ) triphénylphosphonium approprié. La réaction se développe de la façon connue , en mélangeant d'abord le bromure de ( Oj-carboxyalcoyl ) triphénylphospho-30 nium approprié avec du sodio diméthylsulfinylcarbanide, à la température ambiante , et en ajoutant le lactol de formule XXXII à ce mélange . Ensuite , l'hydrogène de carboxy du composé ainsi formé est transformé en un fragment par les procédés décrits ci-après. En conséquence , on prépare le composé du type cis-4,5-35 didéhydro-PGFla ou 11-désoxy-PGFla , ou 11- désoxy-PGF2a , ou PGF2a cfe formule XXXIV. Le composé de formule XXXV se prépare ensuite au départ du composé de formule XXXIV par hydrogénation catalytique de 71 2336924 la double liaison cis—5,6. On utilise les procédés d1hydrogéna" tion connus en pratique. Des mélanges de composés ainsi produits se séparent de façon commode par une chromatographie sur gel de silice. Le lactol de formule XXXII est éventuellement transformé en 1'intermédiaire correspondant du type 5-oxa- ou 4-oxa-PG de formule XXXVII. En premier lieu , on obtient un alcool de formule XXXVI par une ouverture du noyau du lactol de formule XXXII , pour obtenir la forme hydroxy aldéhyde , avec ensuite réduction de l'aldéhyde ainsi obtenu , par exemple avec du boro-hydrure de sodium aqueux, méthanolique ou éthanolique , pour obtenir l'alcool primaire de formule XXXVI. A titre de variante que l'on préfère , on obtient le composé de formule XXXVI par une réduction en une seule phase de la lactone de formule XXVI ou XXXI, par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure de diisobutyl aluminium à une température allant de O à 3 5°C. Pour la préparation du composé de formule XXXVII , on utilise une synthèse de williamson. A titre d'exemple , on condense le composé de formule XXXVI avec un acide haloalcanoîque ou un haloester approprié répondant à la formule : Hal-(CH2)2n -(CH^-C^-COOI^, dans laquelle Hal représente le radical chloro-,- bromo ou iodo, et g et n ont la définition donnée précédemment. Normalement , la réaction se développe en présence d'une base , telle que du n-butyl lithium , du phényl lithium, de l'hydrure de sodium ou du t-butylate de potassium. A titre de.variante que l'on préfère , on utilise un ortho-4-bromoalcànoate. De tels réactifs sont disponibles ou se préparent par des procédés connus , par exemple au départ de l'halonitrile approprié grâce àl" halhydrate d'iminoester correspondant , de la façon illustrée par la suite. La condensation est réalisée de façon commode dans un salvant , par exemple du tétrahydrofuranne ou du sulfoxyde de diméthyle, ou bien, en particulier si on utilise un composé d'organo-lithium , la condensation se fait de préférence daps du diméthylformamide ou de 1'hexaméthylphosphoramide. La réaction se développe de façon uniforme à une température de - 20 à 50°C mais on la réalis-e de préférence à la température ambiante. 72 2336924 En conséquence, les procédés précédents donnent les composés de formules XXXIV, XXXV ou XXXVII , que l'on transforme en un composé de formule XXXVIII par hydrolyse des groupes de blocage quelconques , avec ensuite séparation des 15-épimères mixtes quel- 5 conques . L'hydrolyse est réalisée par les procédés décrits précé- / demment , ét le mélange d'épimères C-15 est séparé , par exemple par des moyens chromatographiques. Pour la séparation des épimères 15-méthyle, on préfère que R^ représente du méthyle,. Finalement , on transforme le composé de formule 10 XXXVIII en le composé de formule XXXIX par séparation d'hydracide haloghé avec une base. On préfère des bases aminées , par exemple le 1,5-diazobicyclo-[5,5,O]undécène-5, voir Fieser et Fieser, Vol. 2, page loi (1969). Le Schéma B présente un procédé grâce auquel le lac-15 toi de formule LI , préparé suivant le Schéma A, est transformé en un intermédiaire correspondant du type 3-oxa-PG de formule LV1. Le composé de formule Lll s'obtient au départ du lactol de formule Ll par une réaction de Wittig, avec un (hydro-carbyloxyméthylène)triphénylphosphorane R2200C-CH=P(C^H,.)^ r R22 20 a la définition précédente . La réaction est normalement réalisée à 25°C en utilisant des procédés et des réactifs connus en pratique. Le composé de formule LUI s'obtient alors par réduction du groupe éthylénique dans la chaîne latérale contenant le radical carboxyle. A cet effet , on utilise un agent réducteur qui ne 25 réduit pas le Y^ ou R-y / lorsqu'une telle réduction n'est pas désirée , par exemple de l'hydrogène en présence d'un catalyseur , comme du palladium sur charbon ou du rhodium sur alumine . Des conditions modérées suffisent et les mélanges de produits sont séparés de façon commode par chromatographie . 30 On obtient l'alcool de formule LIV au départ du com posé de formule LUI par réduction , par exemple , avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou avec de l'hydrure de lithium trimé-thoxyaluminium. On utilise normalement un solvant , tel que de l'é-ther éthylique ou du tétrahydrofuranne . 35 Le composé de formule LV s'obtient par une synthèse de Williamson , en condensant 1'alcool de formule LlV avec un halo- alcanoate , Hal(CH„) COOR-, où Hal est un radical chloro, bromo ou 2 g 1 iodo , et R^ a la définition donnée précédemment, en présence d'une 73 2336924 base. Pour la base, on utilisera par exemple du n-butyl lithium, du phényl lithium , du triphénylméthyl lithium , de l'hydrure de sodium ou du t-butylate de potassium. On préfère utiliser un équivalent molaire seulement de la base. L'alcanoate est utilisé en 5 un excès stoechiométrique d'environ 100%. Au lieu d'un ester d'acide haloalcanoîque , on peut utiliser un sel, par exemple du chloro-acétate de lithium. Après la condensation , on transforme le sel en le composé de formule LV par des méthodes connues en pratique. La condensation est normalement réalisée dans un solvant , tel que 10 du diméthylformamide , du tétrahydrofuranne , du sulfoxyde de di-méthyle ou de 1'hexaméthylphosphoramide . Finalement , on transforme le composé de formule LV en le composé de formule LVl en utilisant les procédés du Schéma A poar la transformation analogue (c'est-à-dire séparation d'hydra-15 cide halogéné). Les Schémas C , D, E et F présentent des procédés grâce auxquels on prépare des intermédiaires des-types 3-oxa-3,7- inter-m-phénylène-4,5,6-trinor- ou 3,7-inter-m-phénylène-4,5,6- trinor-PGRX.En ce qui concerne les Schémas C et D, on préfère que 20 représente : — (CH«) —CH_, ou 2 m 3 (T) 25 où m, T et s ont la définition donnée précédemment. Dans les Schémas E et F, on prévoit un procédé de préparation des nouveaux composés suivant l'invention , pour lesquels représente de préférence cis-CE^CH-CH^-CH^, ou 30 (T) • où T et s ont la définition donnée précédemment . En conséquence, 35 les Schémas C-F présentent des procédés grâce auxquels on prépare des intermédiaires intéressants dans la production de tous les composés du type PG inter-m-phénylène- . Dans le Schéma C , les formes endo et exo de 1'hexè- 74 2336924 ne bicyclo LXl sont disponibles ou peuvent être préparés par des procédés connus en pratique, soit sous leur forme racémique , soit sous leur forme pure du point de vue énantiomère (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n°3.711.515) . La matière de départ endo 5 ou hexo donnera les intermédiaires finals de formule LXXIII par le procédé suivant le Schéma C. On obtient l'oxétane LXII par réaction de l'hexène bicyclo de formule LXl avec un aldéhyde de la formule : - 10 o H HC -OR- 63 15 dans laquelle R^ est un carboxyacyle de la formule o il R_ . C— 64 20 où Rg^ es't 3e l'hydrogène , un alcoyle de 1 à 19 atomes de carbone ou un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, les groupes alcoyles ou aralcoyles étant substitués par O à 3 atomes d'halogène. Les beïizylaldéhydes précédents sont disponibles ou aisément préparés par des procédés connus. Des exemples de ces com-25 posés sont: q 0 il o-c-cha, 30 HC V \ 0 II 0-c-c*h9, et 35 hc H// \\ 0 li o-c-c'fa 2336924 La formation de l'oxétane LXII est réalisée par photolyse d'un mélange de l'hexène bicyclo et de l'aldéhyde dans un solvant.L'hexène de bicyclo est de préférence utilisé en un excès par rapport à l'équivalent molaire , par exemple à raison de 2 à 5 4 fois la quantité stoechiométrique équivalente. Le solvanti est un liquide organique inerte du point de vue photochimique , par exemple des hydrocarbures liquides, notamment le benzène ou l'hexane , le 1,4-dioxane et 1'éther diéthylique . La réaction est normalement réalisée sous des conditions ambiantes , par exemple à 25°C, ÎO mais on peut la mettre en oeuvre sur une large gamme de températu- \ res , par exemple depuis environ - 78QC jusqu'au point L'ouverture du noyau d'oxétane pour donner le composé de formule LXlll au départ du composé de formule LXil est réa-25 lisée avec un métal alcalin en présence d'une aminé primaire ou d'un alcool. On préfère du lithium dans de l'éthylamine ou du sodium dans de l'alcool butylique (voir L.J.Altman et consort ; Syn-thetis 129, 1974 . La transformation d'ouverture peut également être réalisée par hydrogénation catalytique sur un catalyseur mé-30 tallique inerte , par exemple du Pd sur carbone , dans de 1'acétate d'éthyle ou de 1'éthanol. On prépare le composé de formule LXIV au départ du diol de formule LXlII , en bloquant de préférence les deux groupes hydroxyles par des groupes de carboxyacyle suivant Rg3' c'est-à-35 dire : o h R64C" Atitre d'exemple , on traite le diol avec un anhydrided'acide,tel 76 2336924 que de l'anhydride acétique , ou avec un halogénure d'acyle dans une aminé tertiaire . On préfère tout particulièrement du chlorure de pivaloyle dans de la pyridine. D'autres agents de carboxyacylation , intéressants 5 pour une telle transformation , sont connus ou sont aisément disponibles grâce à des procédés connus , et il s'agit notamment des halogénures de carboxyacyle , de préférence les chlorures ,les bro- mure^ôu les fluorures, c'est-à-dire R^.C(0)C1, R^.C(0)Br, ou b4 64 R^.C(O)F, et les anhydrides de carboxyacides (R .C-V o , où R. a 10 la définition donnée précédemment. Le réactif préféré est un anhydride d'acide. Des exemples d'anhydrides d'acide , intéressants à cet effet , sont l'anhydride acétique , l'anhydride propionique , 1'anhydride butyrique , 1'anhydride pentanoîque , 1'anhydride no-nanoîque , l'anhydride tridécanoîque , 1 'anhydridesftéarique, l'anhy-15 dride (mono,di ou tri) chloroacétique , l'anhydride 3-valérique , l'anhydride 3-(2-bromoéthyle)-4,8-diméthylnonanoîque , l'anhydride cyclopropaneacétique , l'anhydride 3-cycloheptanepropionique , l'anhydride 13-cyclopentanetridécanoîque , l'anhydride phénylacéti-que , l'anhydride (2 ou 3)-phénylpropionique , l'anhydride 13-phé-20 nyltridécanoîque , 1'anhydride phénoxyacétique , 1'anhydride benzoîque , l'anhydride (o, m ou p)-bromobenzoîque , l'anhydride 2,4 (ou 3,4)~dichlorobenzoîque, l'anhydride p-trifluorométhylbenzoîque, l'anhydride 2-chloro-3-nitrobenzoîque , l'anhydride (o, m ou p) ni-trobenzoîque , l'anhydride (o,m ou p)-toluîque , l'anhydride 4-mé-25 thyl-3-nitrobenzoîque , l'anhydride 4-octylbenzoîque , l'anhydride (2,3 ou 5)~biphénylcarboxylique , l'anhydride 3-chloro-4-biphényl-carboxylique , l'anhydride 5-isopropyl-6-nitro-3-biphénylcarboxy-lique , et l'anhydride (1 oi^2)~naphtoîque. Le choix de l'anhydride dépend.de l'identité de R^4 dans le produit acylé final ; par exem-30 pie, lorsque R ^ doit être le méthyle , on utilise un anhydride a-cétique ; lorsque R ^ doit être du 2-chlorobutyle , on utilise l'anhydride 3-chlorova.lérique. Lorsque R ^ est de l'hydrogène , le groupe de la formule : 77 2336924 est le formyle. La formylation est réalisée par des procédés connus en pratique , par exemple par réaction du compos4ïiy 10 Dans la formule LXIV , R peut également représen- oo ter un groupe de blocage , notamment un groupe benzoyle' , un groupe benzoyle substitué , un groupe phtaloyle mono-estérifié et un groupe naphtoyle substitué ou non substitué , Pour l'introduction de ees groupes de blocage , on utilise des procédés connus . C'est 15 ainsi qu'un acide aromatique de la formule R-_0H, dans laquelle b-j Rg3 a la définition donnée , par exemple de l'acide benzoîque , est amené à réagir avec le composé de formule LXIII en pré9ance d'un agent déshydratant , par exemple du chlorure de zinc ; on peut aussi utiliser un anhydride de l'acide aromatique de la formule 20 (Rg3)2°, Par exemple de l'anhydride benzoîque . _ Toutefois , on fait de préférence réagir un halogé-nure d'acyle , par exemple R,._C1, tel que dû chlorure de benzoyle, o o avec le composé de formule LX11 en présence d'une aminé tertiaire, comme la pyridine, la. triéthylamine , etc. La réaction est menée 25 sous tobte une série de conditions en utilisant des procédés connus d'une façon générale en pratique. De manière générale , on u-tilise des conditions modérées , par exemple une température de 20-600C, en mettant en contact les réactifs dans un milieu liquide, par exemple un excès de pyridine , ou un solvant inerte, tel que 30 du benzène, du toluène ou du chloroforme. L'agent d'acylation est utilisé en la quantité stoechiométrique ou an un excès par rapport à celle-ci. Comme exemples de réactifs fournissant R^3 pour les besoins de l'invention , on peut se reporter à la discution pré-3 5 cédente concernant l'utilisation des groupes protecteurs d'acyle. L'acétal de formule LXIV est converti en aldéhyde de formule LXV par hydrolyse acide , d'une façon connue en prati-. que , en utilisant des acides minéraux dilués , des acides acéti 78 2336924 que ou formique, etc. On utilise des solvants , comme l'acétone , le dioxane et le tétrahydrofuranne. Pour la conversion de LXV en LXlX , R..,. peut être 66 de l'hydrogène ou un groupe de blocage tâ que défini par la suite. 5 Pour l'utilisation efficace du réactif de Wittig , on préfère que R soit un groupe de blocage. Si on utilise le composé de formule LXIV , dans laquelle R,_0 est l'hydrogène , l'intermédiaire de for- oo mule LXV comportera de l'hydrogène en Rgg- Si R^ doit être un groupe de blocage , celui-ci peut être facilement apporté avant la con-10 version de LXV en LXVI, par réaction avec des réactifs appropriés comme il en sera question par la suite. Le groupe de blocage R^,. est constitué par n'importe quel groupe qui remplace l'hydrogène des groupes hydroxyles , qui n'est pas attaqué par les produits ou n'est pas réactif avec 15 las produits , que l'on utilise dans les transformations correspondantes à un point où le groupe hydroxyle l'est, et qui est ensuite remplaçable par de l'hydrogène à un stade ultérieur de la préparation des produits du type prostaglandine . On connaît plusieurs groupesde blocage en pratique, 20 notamment le tétrahydropyrannyle, l'acétyle et ,1e p-phénylben-zoyle (voir Corey et consort , J.Am.Chem.Soc.93, 1491, 1971. Les groupes de blocage que l'nn a trouvé intéressants sont (a) les carboxyacyles dans le cadre de R&3 ci-dessus , c'est-à-dire l'acétyle , et également le benzoyle , le naphtoyle , etc; 2 5 (b) des groupes de blocage smrnnt R ; et (c) les groupes -Si (Gi)3 , où G^ a la définition donnée précédemment .. Dans le remplacement des atomes d'hydrogène des groupes hydroxyles par un groupe de blocage carboxyacyle , on utilise des procédés connus en pratique. Les réactifs et les conditions 30 ont été discutés précédemment pour R,0 en considérant le composé do de formule LXIV. Lorsque le groupe & blocage est suivant R-^q/ les réactifs et les conditions appropriés sont tels que définis précédemment . 35 Lorsque le groupe de blocage est un -silyle de la formule -Si (G^)3 , le composé de formule LXV est transformé en un dérivé de silyle de formule LXV par des procédés connus (voir, par exemple Pierce, "Silylation of Organic Compounds ," Pierce 79 2336924 Chemical Co , Rockford, Illinois, 1968. Les agents de silylation nécessaires pour ces transformations sont connus en pratique ou se préparent par des procédés connus (voir, par exemple,Post "Sili— cônes and Other Silicon Compounds, "Reinhold Publishing Corp.New 5 York.N.Y., 1949. Ces réactifs s'utilisent en présence d'une base tertiaire , telle que de la pyridine, à des températures de l'ordre de O à + 50°C. Des exemples de mono-chlorosilanes trisubsti-tués , convenant à cet effet , sont : chlorotriméthylsilane , chlo-rotriisobutylsilane , chlorotriphénylsilane> chlorotris(p-chloro-10 phényl)silane, chlorotri-m-tolylsilane, et tribenzylchlorosilane. A titre de variante, on utilise un chlorosilane avec un disilazane correspondant. Des exemples d'a.utres agents de silylation , convenant pour la formation des intermédiaires de formule'LXV , sont: pentaméthylsilylamine, pentaéthylsilylamine, N-triméthylsilyldié-15 thylamine, 1,1,l-triéthyl-N,N-diméthylsilylamine, N,N-diisopropyl-1,1,1,-triméthylsilylamine, 1,1,l-tributyl-N,N-diméthylsilylamine, N,N-dibutyl-l,1,1-triméthylsilylamine,l-isobutyl-N,N,1,1,-tétra-méthylsilylamine, N-benzyl-N-éthyl-1,1,1-triméthylsilylamine, N,N, 1,1-tétraméthyl-l-phénylsilylamine, N,N-diéthyl-l,1-diméthyl-l-20 phénylsilylamine, N,N-diéthyl-l-méthyl-l,1-diphénylsilylamine,N/N-dibutyl-1,1,1-triphénylsilylamine, et l-méthyl-N,N,1,1-tétraphényl-silylamine. le composé de formule LXVI , le groupe aldéhyde est transformé par 25 la réaction de Wittig en un fragment de la formule : 30 ré au départ d'un chlorure ou bromure organique de la formule : Dans la transformation du composé de formule LXV en -CH=CR__.—C—R_ 53 7 A cet effet, on utilise un sel de phosphonium prépa- R 53 Cl-CH-C-R- \\ 7 ou R 35 53 Br-CH-C-R„ il 7 l1 où L,, R_ et R _ ont les définitions données précédemment. Ces chlo-1 7 53 80 2336924 rures ou bromures organiques sont connus ou se préparent aisément par des procédés connus .(voir la demande de brevet allemand publiée n° 2.209.990 . En ce qui concerne la réaction de Wittig , on peut se reporter par exemple au brevet des Etats-Unis d'Amérique 5 n°3.776.941 et aux références bibliographiques qui y àont citées. Le composé de formule LXVII s'obtient par déblocage si nécessaire. Lorsque R est un groupe carboxyacyle non libre , Rgg sur 1'hydroxy phénolique est sélectivement remplacé par de l'hydrogène , par hydrolyse avec de l'hydroxyde ou carbonate de 10 sodium ou potassium dans de 1'éthanol-eau. D'autre^éolvants miscibles à l'eau peuvent être prévus,par exemple le 1,4-dioxane , le tétrahydrofuranne ou le 1,2-diméthoxyéthane . L'hydrolyse sélective est de préférence réalisée à une température de -15 à 25°C. On peut utiliser des températures supérieures mais avec une certaine 15 diminution de la sélectivité. L'hydrolyse totale des groupes de blocage Krr sur le do composé de formule LXVI est réalisée, lorsque R est le carboxyacyle , avec un alcoolate de métal alcalin dans un solvant alcoolique , de préférence du méthylate de sodium dans du méthanol à une 20 température de 25 à 50°C. Lorsque R est un trialcoylsilyle , on utilise un acide ou une base aqueux à 25-50°C. En considérant encore le Schéma C, on utilise une qynthèse de Williamson pour obtenir le composé de formule LXVIII. Le phénol de formule LXVII est condensé avec un haloalcanoate ré-25 pondant à la formule Hal-(CH^)^-COOR^ , où Hal est le radical chloro, bromo ou iodo, et g et ont la définition donnée précédemment. Normalement , la réaction est menée en présence d'une base , telle que du n-butyl lithium, du phényl lithium , du triphénylméthyl lithium , de l'hydrure de sodium, du t-butylate de potassium ,de 30 l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium. La transformation du composé de formule LXVIII en le composé de formule LXIX est réalisée grâce à l'une quelconque de plusieurs méthodes connues en pratique (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.711.515). C'est ainsi que l'alcène LXVIII est 35 hydroxylé en glycol LXIX. A cet effet , le tétroxyde d'osmium constitue un réactif approprié , par exemple conjointement avec un complexe d'oxyde de N-méthylmorpholine et de peroxyde d'hydrogène (voir Fieser et consort , "Réagents for Organic Synthesis", p.690, 81 2336924 Joh» Wiley and Sons, Inc, New York , 196^. Ensuite, plusieurs méthodes sont disponibles pour obtenir le produit de formule LXX. Suivant l'une de ces méthodes, le glycol est converti en un bis(es-ter d'açide alcanesulfonique)et est ensuite hydrolysé par le compo-5 sé de formule LXX par des méthodes connues en pratique (vcir par exemple la demande de brevet allemand publiée n°1.936.676 ). Une autre méthode consiste à passer par un diformiate par formolyse du glycol (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n°3.711.515). Une autre méthode encore consiste à passer par un 10 ortho-ester cyclique . A cet effet, on fait réagir le glycol de formule LXIX avec un ortho-ester de la formule : /0r75 / r74-c—or75 \ „ 15 0Rt5 dans laquelle R est de l'hydrogène , un alcoyle de 1 à 19 atomes de carbone ou un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone , cet alcoyle ou cet aralcoyle étant substitué par O à 3 atomes d'halogène, et est le méthyle ou l'éthyle. On forme de la sorte un 20 ortho-ester cyclique de la formule: -CHaT^^TrCHCHa) -COORi 25 30 dans laquelle g, R^, R53/ Rg4' **74 » ^75' Li et R7 ont ^es ^éfi-nitions données précédemment. La réaction se développe de façon-uniforme dans un intervalle de températures de -50 à + 100°C, bien que, pour la commodité , on préfère généralement une température 35 de O à 50°C. On utilise 1,5 à 10 équivalents molaires de 1'orthoester , en même temps qu'un catalyseur acide. La quantité du catalyseur est habituellement une petite fraction du poids du glycol , par exemple environ 1% , et des catalyseurs typiques sont le chlo 82 2336924 rhydrate de pyridine, l'acide formique , 1 ' acid^6hlorhydrique, a-cide p-toluènesulfonique , l'acide trichloroacétique ou l'acide trifluoroacétique . La réaction est de préférence menée dans un solvant , par exemple du benzène , du dichlorométhane , de 1'acéta-5 te d'éthyle ou de 1'éther diéthylique. Cette réaction est généralement terminée en quelques minutes et elle est suivie , de façon appropriée , par une chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice basiques . Les réactifs ortho-esters sont connus en pratique ou 10 disponibles grâce à des procédés connus (voir par exemple S.M. McElvain et consort, J.Am.Ghem.Soc.64, 1925, 1943), en partant d'un nitrile approprié . Des exemples d'ortho-esters intéressants sont: orthoformiate de triméthyle orthoacétate de triéthyle 15 orthopropionate de triéthyle orthobutyrate de triméthyle orthovalérate de triméthyle orthooctonoate de triméthyle orthophénylacétate de triméthyle et 20 ortho(2,4-dichlorophényl)-acétate-de triméthyle. On préfère les ortho-esters dans lesquels est un alcoyle de 1 à 7 atomes de carbone , et on préfère plus particulièrement encore les ortho-esters dans lesquels R^ est un alcoyle de 1 'à 4 atomes de carbone. 2 5 Ensuite, 1'ortho-ester cyclique ci-dessus est mis en réaction avec de l'acide formique anhydre pour donner un diol diester de la formule : raa0 ch2-^jj-0- (ch2)g-c00ri 30 35 /h / c= C OCHO \\y V OR7 S li r'5 3 0CR74 LI il 0 2336924 dans laquelle g, Rx'R7'R53/R66 et L1 ont les définitions données précédemment . L'acide formique anhydre est de l'acide formique ne contenant pas plus de 0,5% d'eau. La réaction est menée avec un 5 excès d'acide formique , qui peut lui—même servir de solvant pour la réaction. Il peut y avoir des solvants , par exemple du dichlorométhane , du benzène ou de 1'éther diéthylique , habituellement en une quantité non supérieure à 20% en volume de 1'acide formique. Il peut y avoir aussi des anhydrides d'acide organiques' par exemple 10 l'anhydride acétique , ou des ortho-esters d'alcoyle,par exemple de 1'orthoformiate de triméthyle , qui sont intéressants comme a-gents de séchage pour l'acide formique. Bien que la réaction se développe sur une large gamme de températures , on la réalise de façon commode à environ 20-30°C et elle est habituellement achevée 15 en 10 minutes environ. Finalement, le dioldiester ci-dessus est converti en le produit LXX par des procédés connus en pratique , par exemple par l'hydrolyse en présence d'une base dans un milieu alcoolique. Des exemples de bases sont le carbonate de sodium ou de potassium ou 20 les alcoolates de sodium ou de potassium , notamment les méthylates ou éthylates. La réaction est normalement menée dans -un excès du réactif de solvolyse , par exemple du méthanol ou de l'éthanol. La gamme des températures va de -50 à + 100°C. La durée pour arriver à la fin de la réaction varie avec la nature de R ^ et avec la base, 25 en se développant en quelques rtiinutes dans le cas de carbonates al-calire lorsque R^^ est (fe l'ijdrogène , mais en pouvant prendre plusieurs heures lorsque R^ est de l'éthyle par exemple. Lorsque la solvolyse se développe trop longtemps ou lorsque les conditions sont trop rigoureuses , un groupe ester (R^) 30 est souvent séparé. On le remplace toutefois facilement par des procédés connus en pratique et dont il sera question par la suite. Le composé de formule LXXI se. prépare au départ du composé de formule LXX par oxydation du radical hydroxy en C-15 en un radical 15-oxo. En conséquence , on utilisera avantageusement de 35 la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone, du bioxyde de manganèse activé ou du peroxyde de nickel (voir Fieser et consort , "Reagents for Organic SynthesLs", John Wiley and Sons, New York, N.Y., pages 215, 637 et 731). Ensuite , on prépare le composé de formule 84 2336924 LXXI au départ du composé 15-oxo précédent par transformation des hydrogènes d'hydroxy C-9 et C-ll en les dérivés silyles . On utilise des procédés connus en pratique (voir par exemple Pierce , "Silylation of Organic Compounds ," Pierce Chemical Company, 5 Rockford, 111, 1968). Lorsqu'on réalise la silylation , on doit employer une quantité suffisante du réactif de silylation pour que la réaction se développe jusqu'à achèvement . Les réactifs nécessaires de silylation pour ces transformations sont connus en pratique ou se préparent par des procédés connus (voir notamment 10 Post , "Silicones and Other Silicone Compounds ,"Reinhold Publis-hing Corp. New York, N.Y., 1949). Le composé de formule LXXII , dans laquelle Y^ re_ ' présente cis-CH=CH- , est ensuite préparé au départ des composés de formule LXXI en transformant d'abord éventuellement le fragment 15 trans-CH=CH- en le fragment Yen suivant le procédé du Schéma A pour la transformation analogue , et en transformant ensuite le radical oxo en C-15 en un fragment Mg, par exemple en utilisant un réactif de Grignard ou du triméthyl aluminium (lorsqu'on doit préparer des intermédiaires 15-méthyles ) ou une réduction d'un carbo-20 nyle en un alcool (lorsqu'on doit préparer des composés 15-hydro-xy) . Ensuite, les groupes silyles sont hydrolysés , en utilisant par exemple de l'acide acétique aqueux dilué dans un solvant mis-cibleà l'eau , tel que de 1'éthanol (en une quantité suffisante pour donner un mélange de réaction homogène) . A 2 5°C, l'hydroly-25 se est ordinairement achevée en 2 à 12 heures. Ensuite, l'hydrolyse est de préférence menée dans une atmosphère inerte , par exemple de l'azote ou'de l'argon. Le composé de formule LXXIII est représenté par le composé de formule LXX lorsque Y^ est le radical trans-CH=CH , et 30 que M^ et Mg sont identiques. A titre de variante , le composé de formule LXXIII se prépare au départ du composé de formule LXXII par séparation des épimères C-15 etpar séparation facultative d'hydracide halogéné lorsque R^ représente -C^C-. Une telle séparation se réalise par des procédés discutés en rapport avec le 35 Schéma A pour arriver au même but (par exemple une chromatographie en couche mince ou une chromatographie liquide à haute pression) et la séparation d'hydracide halogéné se développe grâce à une réaction avec une base , comme dans le cas du Schéma A. 85 2336924 En se référant au Schéma D, on y présente les phases opératoires par lesquelles le bicyclo hexène de formule LXXVI est transformé d'abord en un oxétane (formule LXXVII) avec une chaîne latérale pleinement développée , par exemple 5 Z3(CH2)g-COOR69 10 dans laquelle Z^ représente oxa ou méthylène , ét finalement en le composé de formule LXXXIV . Dans le Schéma D, R représente de 69 l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R?0 représente l'hydrogène , un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou 15 un silyle de la formule (G^)^Si-, où G^ a la définition donnée précédemment . Dans la transformation de LXXVI en LXXVII dans le Schéma D, on utilise un aldéhyde de la formule: 20 0 II hc- za-(cha) -coorja' où Z_ et R ont les définitions données précédemment . De tels al-o 69 25 déhydes sont disponibles ou se préparent facilement par des procédés connus en pratique , et on peut utiliser par exemple l'aldéhyde : 30 j|// -CH2-CH.2-C00C2HS • Les conditions pour cette transformation sont essentiellement les mêmes que pour la phase correspondante du Schéma C 3 5 (c'est-à-dire de LXl en LXII). Ensuite, la préparation du composé de formule LXXXI se développe grâce à des méthodes analogues à celles des phases correspondantes du Schéma C (c'est-à-dire de LXII à LXVI) avec une préférence pour une transformation catalytique de 86 2336924 LXXVII à LXXVIII. Les phases opératoires transformant LXXXI en LXXXIV se développent ensuite d'une façon similaire , avec utilisation des mêmes réactifs et conditions que ceux prévus dans les phases 5 correspondantes du Schéma C , ou des réactifs et conditions similaires . En se référant ensuite au Schéma E, on y présente les phases opératoires grâce auxquelles l'aldéhyde LXXX du Schéma D est transformé en un intermédiaire 17,18-tétradéhydro-PG (formule 10 LXXXIX)et en un intermédiaire 17,18-didéhydro-PG (formule XC). Dans le Schéma E,on utilise un réactif de Wittig que l'on prépare au départ d'un sel de phosphonium d'un haloalcyne de la formule : ; 15 Cl-CHR53-C-C=G-CH2-CH3 LI ou 20 Br-CHR53-C-C=C-CH2CH3 II li où R53 et L^ ont les définitions données précédemment (voir, par 25 exemple,U.Axen et consort, Chem. Comm. 1969, 303, et ibid.,1970, 602) , dans la transformation de LXXXVI en LXXXVII. Ensuite, dans les transformations ultérieures donnant le composé 17,18-tétradéhydro LXXXIX, les réactifs et les conditions sont semblables à ceux utilisés pour les réactions correspondantes 30 du Schéma E. La transformation du composé de formule LXXXIX en le composé de formule XC est réalisée par hydrogénation de ce composé LXXXIX en utilisant un catalyseur qui catalyse l'hydrogénation de —CH=C- en cis-CH=CH- de façon connue en pratique 35 (voir, par exemple Fieser et consort , "Regeants for Organic Synthèses", pages 566-567, John Wiley and Sons, Inc, New York, 196"^. On préfère le catalyseur de Lindlar en présence de quinoléine (voir Axen, références citées précédemment ). 87 2336924 Comme discuté précédemment, le Schéma F apporte un procédé grâce auquel l'intermédiaire du type PG de formule XCI , préparé suivant le Schéma D ou suivant le Schéma G, est transformé en l'intermédiaire du type 16-phénoxy-PG correspondant de formule XCIV. 5 Le composé de formule XCII se prépare au départ du composé de formule XCI par séparation de la double liaison 13,14-trans, normalement par ozonolyse .L'ozonolyse se développe en faisant barboter de l'oxygène sec, contenant environ 3% d'ozone , à travers un mélange d'un composé de formule XCI dans un diluant non 10 réactif approprié. A titre d'exemple , on utilisera avantageusement du n-hexane. L'ozone peut être engendrée en utilisant des procédés - connus (voir, par exemple,Fieser et consort , "Reagents for Orga-nic Synthesis." , John Wiley and Sons, Inc., 1967, pages 113-lltj. Les conditions de réaction sont entretenues jusqu'à ce que la ré-15 action s'avère complète, ce qui est mis en évidence par exemple par une chromatographie en couche mince sur gel de silice, ou lorsque le mélange de réaction ne décolore plus rapidement une solution diluée de brome dans de l'acide acétique . Le composé de formule XCIII se prépare ensuite au dé-20 part du composé de formule XCII par blocage avec un groupe de blocage Rgg et utilisation ensuite d'un phosphonate de la formule: Q 0 Li .(T)s 25 , 11 " 'l (RisO)aP-CHa-C-C-OV/y dans laquelle R^5 , L^, T et s ont les définitions données précédemment. Les phosphonates de cette formule générale se préparent 30 par des procédés connus en pratique . On peut se reporter au texte précédent accompagnant le Schéma A pour des détails complémentaires concernant la préparation et les conditions appropriées de réaction suivant lesquelles la réaction de Wittig se développe . Le composé de formule XCIV se prépare au départ du composé de formule 35 XCIII par transformation du fragment 15-oxo en un fragment M^. On utilise les méthodes données précédemment , en particulier celles qui ont été discutées pour les Schémas C et D. On utilise éventuellement le procédé du Schéma F 00 2336924 pour introduire les divers autres fragments R? dans le composé de formule XCII en utilisant le phosphonate approprié. En conséquence , les procédés des Schémas A à F permettent de préparer des composés des types PGîtt ou 11-désoxy-PGïtc. 5 Par le procédé défini par les Schémas G,H et I , on peut transformer des composés des types PGUti et 11-désoxy-PGEti en les divers composés des types 2-décarboxy-2-amino-méthyl- ou 2- (amino substitué )méthyl-PGFa- ou 11-désoxy-rPGRï suivant l'invention , . ces procédés permettant aussi de 'transformer les composés de type PGEtx 10 .ou 11-désoxy-PGFa en composés du type prostaglandine de diverses structures du noyau de cyclopentane (par exemple le composé des types PGD. ou 11-désoxy-PGE) a^ec ensuite transformation en les divers nouveaux^. analogues de prostaglandines suivant la présente in-' vention. 15 En ce qui concerne le Schéma G, il présente un pro cédé grâce auquel l'acide libre du type PGF2a ou du type 11-déso-xy-PGF2a de la formule CI est transformé en les divers composés cte types^ 2-décarboxy~2-aminométhyl- ou 2-décarboxy-2-(amino substitué)mé-thyl-PGPa- ou 11-désoxy-PGEtt des formules CIV, CVI, CVII, CVIII, 20 CIX, ou CX. Par le procédé du Schéma G, le composé de formule d est transformé en un anhydride d'acide mixte de formule CH. Ces anhydrides mixtes sont normalement préparés au départ chloroformiates d ' alcoyle , d ' ciralcoyle , de phényle ou de phényle 25 substitué correspondants en présence d'une base organique (par exemple de la triéthylamine ). Les diluants de réaction englobent de l'eau en combinaison avec des solvants organiques miscibles à l'eau (par.exemple du têtrahydrofuranne ). Un tel anhydride mixte est alors transformé en l'amide du type PG de formule CIII ou en 30 l'azoture du type PG de formule CV. Pour la prépara t.ion-de l'amide du type PGF2& (formule (CIII), l'anhydride d'acide mixte de formule CII est mis en réaction avec de l'ammoniac liquide ou de l'hydroxyde d'ammonium. A titre de variante , on prépare le composé de formu-35 le CIII au départ de l'acide ]ibre de formule CI par des procédés connus en pratique pour la transformation des carboxyacides en les carboxyamides correspondants . A titre d'exemple , l'acide libre est transformé en un ester riv'thylique correspondant (en employant des procédés connus en pratique , par exemple un excès de diazomé— thane éthéré ), et un ester méthylique ainsi préparé est transfor 89 2334924 mé en 1 ' amide de formule CIH en employant les procédés décrits pour la transformation de l'anhydride d'acide mixte de formule CII en 11amide de formule CIII. Ensuite, on prépare le composé du type 2-décarboxy-5 2-aminométhyl-PGF2a ou du type ll-désoxy-PGF2a de formule CIV au départ du composé de formule CIII par une réduction de carbonate. On emploie des procédés connus pour cette transformation . A titre d'exemple , on utilisera de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Le composé de formule CII s'utilise aussi pour pré-10 parer l'azoture de la fornuleb/.Cette réaction est réalisée de façon commode en utilisant de l'azoture de sodium par des procédés connus en pratique (voir , par exemple Fieser and Fieser , Reagents for Organic Synthesis vol. 1, pages 1041-1043), où les réactifs et les conditions de réaction pour la formation d'azoture sont dé-15 veloppés). Finalement , 11uréthanne de formule CVI est préparé au départ de l'azoture de formule CV avec un alcanol, un aralcanol, du phénol ou un phénol substitué . A titre d'exemple , lorsqu'on utilise du méthanol, le composé de formule CVI se prépare , où R^ 20 est le méthyle. Ce produit du type PG de formul'e CVI est alors utilisé dans la préparation du produit de formule CVII ou du produit de formule CVIII. Dans 3a préparation de l'aminé primaire de formule CVII au départ de 1'uréthanne de formule CVI, on utilise des procédés 25 connus. C'est ainsi que , par exemple ., on utilise un traitement de 1'uréthanne de formule CVII avec une base forte à une température supérieure à 50°C. On utilisera par exemple de l'hydroxyde de sodium , de potassium ou de lithium. A titre de variante , on utilise le composé de for-30 mule CVI dans la préparation du composé de formule CVIII. C'est ainsi que , lorsque L^ est un alcoyle , le composé de formule CVIII se prépare par réduction de 1'uréthanne de formule CVI , dans laquelle R est un alcoyle. A cet effet, l'hydrure de lithium et d'aluminium est l'agent réducteur normalement utilisé. 35 Ensuite, on utilise le produit de formule CVIII pour préparer 1'uréthanne correspondant de formule CIX par réaction de 1'aminé secondaire de formule CVIII (où L^ est un alcoyle ) avec un chloroformiate d'alcoyle. La réaction est menée par des procé 90 2336924 dés connus en pratique pour la préparation des carbamates au départ des aminés secondaires correspondantes . Finalement , le produit de formule CX, dans laquelle L^ et L^ sont tous deux un alcoyle , se prépare par réduction du carbamide de formule CIX. En consé-5 quence , on utilisera les procédés décrits ci-dessus pour la préparation du composé de formule CVIII au départ du composé de formule CVI. De la sorte , le Schéma A apporte un procédé grâce auquel chacun des divers produits de type PGF2a ou ll-désoxy-PGF2ct de l'invention peut se préparer . Eventuellement , les diverses 10 phases de réaction peuvent être menées en utilisant des groupes de blocage suivant ce nécessite leur hydrolyse ultérieure dans la préparation de chacun des divers produits mentionnés ci-dessus. On utilise à cet effet des procédés décrits pour l'in-15 troduction et l'hydrolyse des groupes de blocage suivant Firalement , les "procédés décrits ci-dessus pour la conversion du composé de formule CII en le composé de formule CV et en lés divers composés ultérieurs amènent un raccourcissement de la chaîne latérale 8a du composé de formule CI , à raison d'un 20 atome de carbone. En conséquence, 1a, matière de'départ de formule Cî devrait être choisie de manière à compenser le groupe de méthylène qui est consommé au cours des phases de la synthèse précédente . C'est ainsi que, lorsqu'on désire un produit 2a-homo, on doit utiliser une matière de départ 2a,2b-dihomo correspondante de 25 formule CI. Les matières de départ contenant un groupe supplémentaire de méthylène dans le composé de formule CI entre le fragment Z^ et le carboxyle se préparent par des procédés connus ou par les procédés définis par les Schémas A à F. A titre d'exemple , des réactifs de Wittig contenant un méthylène supplémentaire sont con-30 nus en pratique ou se préparent par des procédés connus. Le Schéma H présente un procédé qui est également intéressant pour la préparation des produits du type PG suivant l'invention. Le composé de formule CXXI du Schéma H est connu en pratique ou se prépare par des procédés connus. L'alcool primaire de 35 formule CXXII se prépare au départ du composé de formule CXXI par réduction du carboxyle. Cette réaction est normalement menée en u-tilisant des procédés connus. C'est ainsi que , par exemple , on utilise pour réaliser cette réduction ,de l'hydrure de lithium et 2336924 d'aluminium dans un solvant organique approprié (par exemple du t é t rahy dr of u ranne ) . Ensuite, l'ester d'acide sulfonique de formule CXXIII se prépare au départ de l'alcool primaire de formule CXXII par réaction avec le chlorure de sulfonyle correspondant . A titre 5 d'exemple , on préfère utiliser des chlorures de sulfonyle aisément disponibles, par exemple du chlorure de p-toluènesulfonyle. La -réaction se développe en présence d'une base aminée (par exemple de la pyridine ou de la triéthylamine) et à des températures d'environ 0 à 5°C, de manière à assurer une sulfonylation sélective 10 de l'alcool primaire. Ensuite, le composé de formule CXXIII est transformé en l'azotore de formule CXXIV par réaction avec une suspension agitée d'azoture de sodium dans du diméthylformamide. Le composé de formule CXXIV est ensuite transformé 15 en 1'aminé primaire de formule CXXV par une réduction à l'hydrure de lithium et d'aluminium. En conséquence , suivant ces Schémas , on prévoit des procédés grâce auxquds on prépare les divers nouveaux analogues de PGEtt ou de 11-désoxy-PGBx suivant l'invention. Toutefois, pour 20 les diverses phases opératoires des Schémas G et H, l'utilisation d'hydrure de lithium et d'aluminium peut réduire la triple liaison — acétylénique entre C-13 et C-14. En conséquence , lorsqu'on doit employer de telles réductions , il est préférable qu'au lieu de la matière de départ 13-acétylénique , on utilise un composé 14-25 halo correspondant (par exemple chloro ou bromo). Ce composé est alors débarrassé de l'hydracide halogéné en suivant le procédé du Schéma A, après réduction à l'hydrure de lithium et d'aluminium. Le Schéma I présente un procédé grâce auquel le produit du type PGFot ou du type 11-désoxy-PGFcx de formule CXXXI est 30 transformé en un produit correspondant des types PGE- ou 11-déso-xy-PGE-, PGA-, PGD-, 9-désoxy-PGD-, ou 9-désoxy-9,lo-didéhydro-PGD. Les procédés pour les transformations suivant le Schéma I sont connus d'une façon générale en pratique et englobent les procédés pour la transformation des produits du type PGRx en produits du 35 type PGE de diverses structures cycliques. Dans les transformations du Schéma I, on préfère qu'au moins l'un des L^ et L^ soit le radical -COOR^. En conséquence , les composés préférés , dans lesquels représente -COOR^, sont transformés en produits du type PG , dans 92 2336924 lesquels R2 et ont la définition donnée précédemment, par les transformations décrites dans le Schéma G. En réalisant la transformation des composés dans lesquels l'un des et représente: le radical -COOR^ en les analogues de prostaglandines plus géné-5 raux suivant la présenté invention , il est préférable que, pour les composés comportant un noyau de cyclopentane contenant du car-bonyle , un tel carbonyle soit protégé, avant la transformatiorjâu carboxyle en C-2 , par remplacement du carbonyle par un alcoylène-' cétal . A titre d'exemple , on dispose en pratique de procédés ë:cfe 10 réactifs pour la transformation des composés contenant du caibonyle en éthylène cétals , de la façon décrite par Fieser et Fieser , Reagents for Organic Synthêsis, Vol. 1, page 376-377. Les alcoylène cétals produits sont ensuite transformés en analogues de prostaglandines correspondants , contenant du carbonyle , où R2 et R^ 15 ont les définitions données précédemment , et finalement les alcoylène cétals sont hydrolysés d'une manière connue en pratique (voir la référence immédiatement.précédente) . De la sorte, la transformation du composé-de formule CXXXI en le composé de formule CXXXII est réalisés par des pro-20 cédés connus en pratique pour la transformation des composés du type PGFa ou £1-désoxy-PGFa en composés du type PGE. A titre d'ecem-ple , des composés du type PGFa ou du type 11-désoxy-PGRx sont soumis à silylation sélective en C-ll et C-15, ou bien en C-15 de préférence à une silylation en C-9, et ce composé sélectivement sily-2 5 lé est oxydé avec un réactif de Jones ou Collins de la façon connue, puis finalement les groupes silyles sont hydrolysés sous des conditions acides , en préparant de la sorte un produit du type PGE ou du type 11-désoxy-PGE suivant la formule CXXXII. Ce produit de formule CXXXII est alors déshydraté sous des conditions acides , 30 d'une façon.connue en pratique pour les transformations des composés du type PGE ( formule CXXXII, où R est le radical hydroxy) o en composés correspondants du type PGA. A titre de variante , le composé de formule CXXXI est transformé en le composé de formule CXXXIV par remplacement 35 sélectif de" l'hydrogène 15-hydroxy par le groupe de blocage suivant R . Ce blocage sélectif en'-C^,. est réalisé en préparant un 9,11-alcoylboronate du composé de formule CXXXI par des procédés connus en pratique, avec ensuite éthérification en C-15 , hydroly 93 2336924 se du 9,11-boronate , et finalement oxydation sélective de l'hydro-xy C—11 en un oxo. Ce composé de formule CXXIV est alors transformé en un composé de formule CXXV (hydrolyse) ou en le composé de formule CXXXVlI . 5 En outre, le composé de formule CXXXV est transformé en le composé de formule CXXXVl par une déshydration acide modérée. On utilise avantageusement des acides organiques dilués, comme 1'acide acétique , pour cette déshydratation , ou bien on laisse reposer le. composé de formule CXXXV sur une colonne de gel de silo lice , de sorte que la déshydratation se développe spontanément en 1 è. 5 jours . Finalement , la transformation du composé de formule CXXXIV en le composé de formule CXXXVII se réalise d'abord par déshydratation du composé de formule CXXXIV (comme décrit dans la 15 transformation du composé de formule CXXXV en le composé de formule CXXXVl), avec ensuite une réduction au borohydrure de sodium de la 11-cétone et de la double liaison endocyclique. On utilise à cet effet des procédés connus en pratique pour la transformation des composés PGA en composés 11-désoxy-PGF correspondants . Finale-20 ment, on prépare le composé de formule CXXXVII au départ du composé de formule CXXXV déshydraté, réduit, par oxydation du 11-hy-droxy en une cétone , et hydrolyse du groupe de blocage en C-15. L'oxydation se développe comme dans la transformation précédente d'un composé du type PGFct ou du type 11-désoxy-PGKx en un composé 25 du type PGE ou du type 11-désoxy-PGE , et on réalise l'hydrolyse par des procédés décrits précédemment pour 1'enlèvement des groupes de blocage suivant R^Q- Dans l'utilisation des procédés précédents , lorsqu'on doit préparer des alcools ll-dêsoxy-15-terfciaires (R,- est le 30 méthyle), l'utilisation des groupes de blocage en C-15 n'est pas nécessaire. En conséquence, dans les phases opératoires des Schémas précédents , l'introduction et l'hydrolyse des groupes de blocage sont omises suivant le procédé préféré . Certaines (3RS)-3-mêthyl lactones du Schéma A peuvent 35 ôtre séparées en leurs épimères (3R) et (3S) par une séparation chro-matographique sur gel de silice ou par une technique chromatogra-phique en phase liquide à haute pression. Lorsqu'une telle séparation est possible , on préfère cette voie. En conséquence , dans 94 2336924 ces cas, la séparation est réalisée et représente CH3 OH 5 ou CH3 OH 10 et Mg représente ou 15 CH3 ORio °u r10 chjt^rio 20 . où est un groupe de blocage. En conséquence , les procédés correspondants de séparation sont omis lorsqu'on utilise la séparation facultative de la lactone. On obtient des produits du type PG optiquement ac-25 tifs au départ des intermédiaires optiquement actifs , en suivant les phases opératoires des Schémas précédents. De même, on obtient des composés énantiomères du type PG au départ des intermédiaires énantiomères correspondants du type PG , en suivant les procédés des Schémas précédents. Lorsqu'on utilise des intermédMres racé-30 miques dans les réactions précédentes, on obtient des produits ra~ cémiques. Dans toutes les réactions décrites précédemment , les produits sont séparés par des moyens traditionnels au départ des matières de-départ et des impuretés. A titre d'exemple, en 35 utilisant une chromatographie sur gel de silice , réglée par une chromatographie en couche mince , les produits des diverses phases des Schémas précédents sont séparés des matières de départ correspondantes et des impuretés. 95 2336924 Les sels d'addition d'acide des analogues de 2-dé-carboxy-2-aminométhyl- ou 2-(aminométhyle substitué^PG , fournis par la présente invention , sont les chlorhydrates , les bromhy— drates , les iodhydrates , les sulfates , les phosphates , les 5 cyclohexanesulfamates, les méthanesulfonates , les éthanesulfona-tes , les benz.ènesulfonates,les toluènesulfonates, etc, que l'on prépare en faisant réagir l'analogue de PG avec un équivalent stoe-chiométrique de l'acide correspondant au sel d'addition d'acide acceptable pharmacologiquement. 10 L'invention pourra être mieux comprises encore grâce aux Exemples et Préparations que l'on présente ci-après. Toutes les températures mentionnées sont données en degrés Celsius. Les spectres d'absorption dans l'infrarouge ont été 15 enregistrés sur un spectrophotomètre à infrarouge Perkin-Elmer, modèle 421. Sauf spécifications contraires, on a utilisé des é-chantillons purs (non dilués). Les spectres dans 1'utraviolet ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Cary, modèle 15. 20 Les spectres de résonance magnétique nucléaires ont été enregistrés sur un spectrophomètre Varian A-60, A-60D ou T-60 dans deë solutions au.deutérochloroforme avec du tétraméthylsilane comme étalon interne (champ descendant). Les spectres de masse ont été enregistrés sur un 25 spectromètre de masse à haute résolution, à double focalisation , CEG, modèle 110B, ou sur un spectromètre de masse à chromatographie en phase gazeuse LKB , modèle 9000. On utilise le dérivé de triméthylsilyle,sauf indications contraires . Le terme "saumure" désigne une solution aqueuse sa-30 turée de chlorure de sodium. Le système solvant A-IX, utilisé dans la chromatographie en couche mince , est formé par le système : acétate d'é-thyle-acide acétique-2,2,4-triméthylpentane-eau (90/20/50/100) suivant M.Hamberg et B.Samuelsson, J.Biol.Chem.241, 257 (1966). 35 Les Skellysolve-B (SSB)dlsignent des hexanes isomères mixtes. La chromatographie sur gel de silice, tè5.equ'on l'utilise dans le cas présent , englobe l'élution, la récolte des fractions et la combinaison des fractions qui, après une chroma- 96 2336924 tographie en couche mince , contiennent le produit pur (c'est-à-dire exempt de matière de départ et d'impuretés ). Les points de fusion ont été déterminés sur un appareil de mesure de points de fusion Fisher-Johns ou Thomas-Hoover. 5 L'abréviation DDQ désigne la 2,3-dichloro-5,6-dicya- no-1,4-benzoquinona. L'abréviation THF désigne le tétrahydrofuranne. Les rotations spécifiques [ex] ont été déterminées pour des solutions d'un composé dans le solvant spécifié à la 10 température ambiante avec un polarimètre automatique Perkin-Elmer, modèle 141„ Préparation 1 3,3-Diméthyl-2-oxo-4-phénylbutylphosphonate de dimé--thyle, (C6H5)-CH2-C(CH3)(OCH3)2. A. A une solution de 101,2 g de diisopropylamine 15 dans 125 ml de tétrahydrofuranne sous azote à o°C„ on ajoute goûte à goutte avec refroidissement (en utilisant un bain de glace-méthanol) 625 ml de n-butyl lithium dans de l'hexane. A la solution résultante , on ajoute goutte à goutte avec refroidissement 46,5 ml d'acide isobutyrique. On agite alors.ce mélange à 0°C pen-20 dant 90 minutes et on refroidit ensuite jusqu'à -15°C. On ajoute 60 ml de chlorure de benzyle avec agitation à une allure propre à maintenir la température de réaction en dessous de -5°C. Le mélange résultant est ensuite agité à la température ambiante pendant 4 heures . Ce mélange agité est alors dilué avec de 1'éther 25 diéthylique et un excès d'acide chlorhydrique dilué froid. La. couche organique est lavée avec de la saumure et ensuite séchée, concentrée , et le reste est distillé sous vide. On prépare de la sorte de l'acide 2,2-diméthyl-3-phénylpropionique. B. Un mélange de 48 g du produit de la partie A 30 précédente et de 82 g de chlorure de thionyle est chauffé avec agitation au bain-marie pendant 2 heures. Ce mélange est ensuite concentré sous vide . On ajoute alors du benzène sec et le mélange résultant est concentré à nouveau , en séparant toutes les traces de chlorure de thionyle. Une distillation de ce reste donne 35 48,2 g de chlorure de 2,2-diméthyl-3-phénylprop''ionyle . C. A une solution de 63 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 600 ml de tétrahydrofuranne sous azote à -75°C , on ajoute avec agitation 312 ml de n-butyl lithium 1,6 molaire 97 2336924 dans de l'hexane. La vitesse d'addition est réglée pour que la température de réaction reste en dessous de-55°C. Dix minutes après la fin de l'addition, 38,2 g du produit de réaction de la partie B du présent exemple et 50 mg de tétrahydrofuranne sont ajoutés 5 gautte à goutte à une attire propre à maintenir la température de réaction en dessous de -60°C. Le mélange résultant est alors agité à -75°C pendant 2 heures , puis à la température ambiante pendant la nuit. On ajoute alors 20 ml d'acide acétique et on distille sous vide le mélange résultant , ce qui sépare ainsi la plus grande 10 partie du tétrahydrofuranne. Le reste est alors secoué avec de 1'é-ther diéthylique dans du chlorure de méthylène (3/1 en volume) et une solution diluée froide de bicarbonate de sodium. La couche organique est alors lavée à la saumure, séchée et concentrée, Le reste est cristallisé dans cfe 1'éther diéthylique , ce qui donne 15 54 g de 3,3-diméthyl-2-oxo-4-phénylbutylphosphonate de diméthyle, à savoir le composé cité en rubrique. Le point de fusion est de 48-50°C. En suivant le procédé de la Préparation 1 mais en utilisant , au lieu du chlorure de benzyle, des chlorures de ben-20 zyle substitués de la formule : • 25 dans laquelle T est un radical chloro, fluoro, trifluorométhyle , alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone , ou alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone , et dans laquelle s^ est égal à O, 1 ,2 ou 3 , à la condition que deux T au maximum soient différents d'un alcoyle , et 30 à la condition supplémentaire que les divers T puissent être identiques ou différents , on prépare les 3,3-diméthyl-2-oxo-4-(phényle substitué) butylphosphonates de diméthyle correspondants. A titre d'exemple, on prépare par ce, procédé le 3,3-diméthyl-2-oxo-4-(p-fluorophényl ) butylphosphonate de diméthyle. 3 5 En outre , en suivant le procédé de la Préparation 1 mais en utilisant , au lieu de l'acide isobutyrique , partie A, de l'acide propionique , on prépare de la sorte le 3-méthyl-2-oxo-4-phénylbutylphosphonate de diméthyle . En suivant le procédé 98 2336924 la Préparation 1 mais en utilisant les chlorures de benzyle substitués décrits précédemment, au lieu de chlorure de benzyle , et de l'acide propionique au lieu de l'acide isobutyrique , on prépare les divers 3-méthyl-2-oxo-4-(phényle substitué) butylphospho-5 nates de diméthyle , dans lesquels la substitution sur le phényle est telle que décrite précédemment. En outre, en suivant le procédé de la Préparation 1 mais en utilisant de l'acide acétique au lieu de l'acide isobutyrique (partie A de la Préparation 1) , on prépare du 2-oxo-4-phé-10 nylbutylphosphonate de diméthyle. En utilisant de l'acide acétique en combinaison avec les divers chlorures de benzyle substitués décrits précédemment , on prépare les divers 2-oxo-4-(phényle substitué) butylphosphonates de diméthyle , dans lesquels la substitution sur le phényle est telle que décrite précédemment . En 15 suivant encore le procédé de la Préparation 1 mais en utilisant de l'acide 2,2-difluoroacétique au lieu de l'acide isobutyrique tel qu'on l'utilise dans la partie A de la Préparation 1, on peut préparer du 3,3-difluoro-2-oxo-4-phénylbutylphosphonate de diméthyle. En outre, en suis/ant le procédé de la Préparation 1 mais en 20 utilisant de l'acide 2,2-difluoroacétique en combinaison avec les chlorures de benzyle substitués décrits ci-dessus , on prépare les 3,3-difluoro-2-oxo-4-(phényle substitué) butylphosphonates de diméthyle correspondants, dans lesquels la substitution sur le phényle est telle que décrite précédemment. De plus, en suivant le 25 procédé de la Préparation 1, mais en utilisant de l'acide 2-fluo-roacétique au lieu de l'acide isobutyrique , on prépare le 3-fluo-ro-2-oxo-4-phénylbutylphosphonate de diméthyle. En utilisant de l'acide 2-fluoroacétique et les divers chlorures de benzyle substitués décrits précédemment , on 30 prépare les divers 3-fluoro^r-oxo-4-(phényle substitué) butylphosphonates de diméthyle , où la substitution sur le méthyle est telle que décrite précédemment . Préparation 2 Sel de triphénylphosphonium d'acide 2,2-difluoro-5-bromopentanoîque, Br (CgH,.) ^P- (CH2) 3~CF.J-C00H. 35 A. On dissout du fucoate de méthyle dans 180 ml de méthanol. Ensuite, on ajoute 1 g de palladium à 5% sur charbon. On hydrogène ensuite ae mélange à 1-3 atmosphères. Après 45 heures, il y a consommation de 0,79 mole d'hydrogène. Le mélange noir est 99 2336924 alors filtré à travers de la Celite.en utilisant 50 ml de méthànol pour laver le ballon de réaction et le filtre. L'évaporation du filtrat sous pression réduite à une température de bain de 40-45°C donne 51 g d'une huile jaune qui est ensuite distillée , en récol-5 tant la fraction bouillant à 32-35°C. On prépare de la sorte le tétrahydrofuroate de méthyle (46,7 g) . B. On fait barboter de l'acide bromhydrique anhydre dans 50 ml d'anhydride acétique avec refroidissement jusqu'à obtention d'un poids spécifique de 1,3. On ajoute alors ce réactif 10 à 25 g du produit de réaction de la phase A du présent Exemple , à l'exclusion d'humidité , tout en refroidissant et en agitant. L'agitation dans le bain d'eau glacée est poursuivie pendant 15 minutes , puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant la nuit. Le mélange de réaction est alors versé 15 dans 600 g de glace pilée et d'eau, avec agitation , et on extrait avec de 1'éther diéthylique. On lave 1'extrait éthéré avec de l'hydroxyde de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore ensuite sous pression réduite pour obtenir 38 g d'un huile jaune pâle , que l'on distille ensuite sous un vi-20 de élevé , ce qui donne 31,6 g de 2-acétoxy-5-bromopentanoate, de méthyle. C. A une solution de 60 g du produit de réaction de la partie B du présent Exemple dans 200 ml de méthanol , on ajoute 100 ml de méthanol qui est saturé à l'acide bromhydrique 25 à 0°C et est d'un poids spécifique de 1,3, avant l'addition. On laisse reposer ensuite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite à une température de bain de 35°C et on ajoute ensuite 400 ml de toluène. Le solvant est à nouveau évaporé. Le reste 30 est alors dissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle , puis lavé avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium et une solution de chlorure de sodium, avant séchage sur sulfate de sodium. Une filtration et une évaporation du solvant sous pression réduite à 45°C donnent 42 g d'un huile qui est distillée sous un vide 35 élevé , ce qui donne 28,8 g de 2-hydroxy-5-bromopentanoate de méthyle . D. A une solution de 34,4 g du produit de réaction de la parfe C du présent Exemple et de 400 ml d'acétone , on ajou 100 2336924 te avec agitation et refroidissement , 75 ml de réactif du Jones (26,73 g de CrO^ dans 23 ml d'acide sulfurique concentré , avec dilution jusqu'à 100 ml en employant de l'eau ) à une allure telle que la température de réaction est maintenue entre 30 et 40°C. La 5 réaction est achevée en 20 minutes environ. Ensuite, on agite le mélange d.e réaction pendant 1 1/2 heure . On ajoute alors lentement 150 ml d'alcool isopropylique avec agitation sur une période de 30 minutes . On dilue ensuite le mélange de réaction avec 1,8 litre d'eau et on extrait avec 2,4 litres de chlorure de méthylène. 10 On lave ces extraits à la saumure et on sèche sur sulfate de sodium. Un filtration et une évaporation du solvant sous pression réduite donnent 30,8 g d'une huile jaune pâle , contenant du 2-oxo-5-bromopentanoate de méthyle. On utilise cette huile dans les phases suivantes du présent Exemple sans autre purification . E. On refroidit 195 ml de jyt F,,.BF_ dans un bain de 0 6 3 carboglace-acétone à l'exclusion d'humidité et sous une atmosphère d'azote. Une solution de 30,8 g du produit de réaction de la phase D du présent Exemple et de' 40 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte avec l'agitation sur une période de 15 minutes. La température de réaction est maintenue entre -35 et -45°C. On poursuit l'agitation dans le bain de carboglace -acétone pendant 1 heure , on retire ensuite le bain de refroidissement et on dilue le mélange de réaction avec 200 ml de chlorure de méthylène et 400 ml d'eau. Les couches organique et aqueuse sont séparées , la couche organique étant extraite avec du chlorure de méthylène, et les extraits combinés au chlorure de méthylène sont lavés avec 250 ml d'eau, 250 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de potassium , 250 ml de saumure , avec ensuite séchage sur du sulfate de sodium. Une filtration et une évaporation du solvant donnent 31,1 g d'une huile brun foncé, qui, lorsqu'on la distille sous un vide élevé , donne le 2,2-difluoro-5-bromopenta-noate de méthyle (14 g) . F. On agite le produit de réaction de la partie B du présent Exemple (28 g) dans 175 ml d'acide bromhydrique aqueux 35 (poids spécifique de 1,71) pendant 3 heures à la température ambiante . On refroidit alors le mélange de réaction dans un bain ~ de glace et on dilue avec 1300 ml d'ëther diéthylique. Les couches organique et aqueuse sont séparées et la couche aqueuse est ex- 15 20 25 30 loi 2336924 traite avec de l1éther diéthylique. Les extraits éthérés combinés sont lavés à l'eau et la phase aqueuse est relavée avec 400 ml d*éther diéthylique. Les solutions éthsrées combinées sont ensuite séchées sur du sulfate de sodium . Une filtration et une évapora— 5 tion du solvant donnent 27,7 g d'une huile jaune pâle , à savoir de l'acide 2,2-difluoro-5-bromopentanoîque , que l'on utilise dans la phase suivante sans autre purification . G. On chauffe au reflux avec agitation pendant 30 heures , un mélange de 15,2 g du produit de réaction de la partie 10 F du présent Exemple, de 80 ml d'acétonitrile et de 22 g de triphé-nylphcsphine. On chauffe alors le mélange de réaction jusqu'à 110°C, on dilue avec 160 ml de toluène et on laisse refroidir lentement le mélangé à la température ambiante pendant 12 heures avec agitation. On emmagasine alors le mélange de réaction à 5°C pendant 24 15 heures. On récoïe un précipité , on le lave avec 50 ml de toluène et on sèche sous vide à la température ambiante. On obtient ainsi le composé cité en rubrique (20,9 g) du présent Exemple . Préparation 3 Bromure de (6-carboxyhexyl)triphénylphosphonium. Un mélange de 63,6 g d'acide 7-bromoheptanoîqu^ de 20 80 g de triphénylphosphine , et de 300 ml d'acétonitrile est chauÊ-fé au reflux pendant 68 heures . Ensuite, on sépare 200 ml d'acétonitrile par distillation. Après refroidissement de la solution restante jusqu'à la température ambiante , on ajoute 300 ml- de benzène avec agitation . On laisse reposer le mélange pendant 12 heu-25 res . Il se sépare un solide que l'on récolte par filtration , ce qui donne 134,1 g d'un produit d'un point de fusion de 185-187°C. En suivant le procédé de la Préparation 3, mais en utilisant de l'acide 3-bromopropionique , de l'acide 4-bromobuta-noîque , de l'acide 5-bromopentanoïque ou de l'acide 6-bromohexa-30 noîque , au lieu de 1'acide 7-bromoheptanoîque , on prépare les bromures correspondants de (w -carboxyalcoyl )triphénylphosphonium. Préparation 4 r-Lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2(3-(3-oxo-4,4-difluoro-trans-l-.octényl) -la-cyclopentaneacétiquë (Formu-35 le XXII: R? = n-butyle, R1& =benzoyloxy, et R3 et R^ du fragment L^ = fluoro. On se référera au Schéma A. A. On refroidit dans un bain de glace une solution 102 2336924 de 24,3 g d'éthylate thalleux dans 125 ml de benzène sec , et ensuite on ajoute une solution de 2 5,3 g de 3,3-difluoro-2-oxo-hep-tylphosphonate de diméthyle dans 75 ml de benzène , puis on rince avec 50 ml de benzène. La solution est agitée pendant 30 minutes 5 à 5°C et on ajoute ensuite rapidement 22,1 g de y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2/3-carboxaldéhyde-la-cyclopentaneacétique. On agite ensuite ce mélange de réaction pendant 13 heures à la température ambiante , ce qui donne une solution brune d'un pH de 9-10. On ajoute 6 ml d'acide acétique et on transfère le mélange 10 dans un becher avec 600 ml d'éther diéthylique. On ajoute ensuite de la Celite et 500 ml d'eau , puis 30 ml (environ 33 g) d'iodure de potassium saturé. Le mélange (contenant un précipité jaune brillant d'iodure^thalleux ) est agité pendant environ 45 minutes , puis filtré à travers un lit de Celite. La couche organique est 15 ensuite lavée à 1'eau, au bicarbonate de potassium aqueux et à la saumure. On sèche alors le mélange résultant sur du sulfate de r magnésium et on évapore sous pression réduite, ce qui donne 33,6 g d'une huile que l'on chromatographie sur 600 g de ge]/le silice tassé dans de l'acétate d'éthyle à 20% dans du cyclohexane. Une ro élution , supposant la récolte de fractions de,500 ml , avec 2 litres d'acétate d'éthyle à 20% , 2 litres d'acétate d'éthyle à 25% et 4 litres d'acétate d'éthyle à 30% dans du cyclohexane donne 20,3 g de produit brut qui , par recristallisation dans 240 ml d'éther diéthylique dans du pentane (2/1) , donne 13,3 g de y-25 lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-23~(3-oxo-4,4-difluoro-trans-l-octényl)-la-cyclopentaneacétique . A titre de variante , on prépare ce produit par addition de y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-23-carboxyaldéhyde-5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique (3 g) dans 30 ml de dichloromé-30 thane à une solution de 2-oxo-3,3-difluoro-heptylphosphonate de diméthyle (6,69 g) et d'hydrure de sodium (1,35 g) dans 15 ml de tétrahydrofuranne . Le mélange de réaction résultant est ensuite agité pendant 2 heures à environ 25°C , puis acidifié avec de l'acide acétique et concentré sous pression réduite. Le reste est 35 partagé entre du dichlorométhane et de l'eau , et la phase organique est concentrée. Le reste est chromatographie sur gel de silice , en éluant avec de l'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B (1/1). 103 2336924 En suivant le procédé de la Préparation 4, mais en utilisant , au lieu de la y—lactone d'acide 3a—benzoyloxy—5a — hydroxy— 2/3-carboxaldéhyde-la-cyclopentaneacétique , de la y-lactone d'acide 5a-hydroxy-23-carboxaldéhyde-la-cyclopentaneacétique , on ob-5 tient la y-lactone d'acide 5a-hydroxy-2|3- (3-oxo-4,4-difluoro-trans-1-octényl)-la-cyclopentaneacétique. En outre, en suivant le procédé de la Préparation 4 mais en utilisant, au lieu du 2-oxo-3,3-difluoro-heptylphosphonate de dimé-Syle , l'un quelconque des divers phosphonates de diméthyle 10 cités précédemment , on peut préparer les y-lactonesd'acide 3a- benzoyloxy-5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique au les -y^lactones d'acide 5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique avec un substituant 2/3— (3-oxo-trans-l-alcényl) , éventuellement substitué comme suit: 4,4-difluorohexényle; 4,4-difluoroheptényle; 4,4-di-15 fluorononényle ;4,4-difluorodécényle; 4-fluorohexényle; 4-fluoro-heptényle, 4-fluorooctényle; 4-fluorononényle? 4-fluorododécényle; 4,4-diméthylhexényle; 4,4-diméthylheptényle; 4,4-diméthyloctényle; 4,4-diméthylnonényle, 4,4-diméthyldécényle; 4-méthyIhexényle; 4-méthylhepfeényle; 4-méthyloctényle; méthylnonényle ; 4-méthy1-20 décényle; hexénylé, heptényle; octényle; nonényle; décényle; 5-phénylpentényle; 5-(m-trifluorométhylphényl)-pentényle; 5-(m-fluorophényl)-pentényle; 5-(m-chlorophanyl)-pentényle;5-(p-tri-fluorométhylphényl)-pentényle; 5-(p-fluorophényl)-pentényle; 5-(p-chlorophényl)-pentényle; 4-méthyl-5-phénylpentényle; 4-méthyl-5-25 (m-trifluorométhylphényl)pentényle; 4-méthyI-5-(m-fluorophényl)-pentényle; 4-méthy1-5-(p-trifluorométhylphényl)-pentényle; 4-mé-thyl-5-(p-fluorophényl)-pentényle; 4-méthyl-5-(p-chlorophényl)-pentényle; 4,4-diméthyl-5-(m-trifluorométhylphényl)-pentényle;4,4-diméthyl-5-(m-fluorophényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5-(m-chloro-30 phényl)pentényle; 4,4-diméthyl-5-(p-trifluorométhylphényl)-pentényle; 4,4-diméthyl-5- (p-fluorophényl) -pentényla; 4,4-diméthyl-5-(p-chlorophényl)-pentényle; 4-fluoro-5-phénylpentényle; 4-fluoro-5-(m-trifluorométhylphényl)-pentényle; 4-fluoro-5-(m-fluorophényl) -pentényle; 4-fluoro-5-(m-chlorophényl)-pentényle; 4-fluoro-3 5 5-(p-trifluorométhylphényl)-pentényle; 4-fluoro-5-(p-fluorophényl)-pentényle; 4-fluoro-5-(p-chlorophényl)-pentényle, 4,4-difluoro-5-phénylpentényle; 4,4-difluoro-5- (m-trifluorométhylphényl)-pentényle ;4,4-difluoro-5-(m-fluorophényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5- 104 2336924 (m-chlorophényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5-(p-t ri f luorométhy Iphényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5-(p-fluorophényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5-(p-chlorophényl)-pentényle; 4-phénoxybutényle; 4-(m-trifluorométhy lphénoxy) -butényle; 4-(p-fluorophénoxy)-butényle; 4-(m-chloro-5 phénoxy)-butényle; 4-(m-trifluorométhylphénoxy)-butényle; 4-(p-fluorophénoxy)-butényle; 4-(p-chlorophénoxy)-butényle; 4-méthyl-4-phénoxybutényle; 4-méthyl-4-(m-trifluorométhylphénoxy)-butényle; 4-méthyl-4-(m-fluorophénoxy)-butényle; 4-méthyl-4-(m-chlorophé' — noxy) - butényle_ ; 4- méthyl - 4-- ( p- trifluorométhyIphé-ÎO noxy) - butényle ; 4- méthyl- 4- (p- fluorophénoxy ) - butényle; 4-méthyl-4-(p-chlorophénoxy)-butényle; 4,4-diméthyl-4-phénoxy-butényle; 4,4-diméthyl-4-(trifluorométhylphénoxy)-butényle, 4,4-di-méthyl-4-(m-fluorophénoxy)-butényle; 4,4-diméthyl-4-(m-chlorophé-noxy)-butényle; 4,4-diméthyl-4-(p-trifluorométhylphénoxy)-butényle; 15 4,4-diméthyl-4-(p-fluorophénoxy)—butényle; 4,4-diméthyl-4-(p-chlorophénoxy) -butényle; etc. Préparation 5y-Lactone d'acide 3a-(benzoyloxy)-5a-hydroxy-2^-(3-oxo-cis-l-octényl)-la-cyclopentaneacétique (Formule XXIli: R3 et de = hydrogène R^ = n-butyle, R^^ = benzyloxy, et Y2 = cis-20 CH=CH). On se référera au Schéma A. Une solution de 16,3 g du produit de'réaction de la Préparation 4 dans 1 litre d'acétone (agitée par barbotage d'azote à travers la solution) est soumise à irradiation pendant 3 heures 25 dans un réacteur photochimique Raynot (RPR 208, utilisant 8 lampes), dans lequel le spectre de photo-émission montre une intehsité importante à une longueur d'onde de 3500 Angstroems ou environ. Le solvant est alors évaporé et le reste est chromatographié sur 1,5 kg de gel de silice tassé dans de l'acétate d'éthyle à 10% dans du cy-3G clohexane. Une élution , avec récolte de fractions de 1,5 litre , avec 4,5 litres dans chaque cas d'acétate d'éthyle à J0% , à 15%, à 20% , à 25%, à 30%, à 35% et à 40% dans du cyclohexane , donne de la matière de départ et de la y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2/3- (3-oxo-cis-l-octényl) -la-cyclopentaneacétique brute . 35 Une purification par voie chromatographique donne le cis-isomère pur. En suivant le procédé de la Préparation 4 et de la Préparation 5 mais en utilisant , au lieu du 2-oxo-heptylphosphonate de diméthyle utilisé suivant le procédé de la Préparation 4, l'un quelconque des divers phosphonates de diméthyle décrits précédemment , on prépare les y-lactonesd'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique avec un substituant 20-(3-oxo-cis-l-alcé-5 nyl), éventuellement substitué comme suit : 4,4-difluorohexényle; 4,4-difluoroheptényle; 4,4-difluo-rooctényle; 4,4-difluorononényle; 4,4-difluorodécényle; 4-fluorohexényle; 4-fluoroheptényle, 4-fluorooctényle; 4-fluorononényle; 4-fluorodécényle; 4,4-diméthylhexényle; 4,4-diméthylheptényle, 4, 10 4-diméthyloctényle; 4,4-diméthylnonényle; 4,4-diméthyldécényle;4-méthylhexényle; 4-méthyIheptényle, 4-méthyloctényle; 4-méthyldé-cényle; hexényle; heptényle, nonényle; décényle; 5-phénylpentény-le; 5-(m-trifluorométhylphényl)-pentényle; 5-(m-f luorophényl):-pen-tényle; 5-(m-chlorophényl)-pentényle; 5-(p-trifluorométhylphényl)-15 pentényle; 5-(p-fluorophényl)-pentényle; 5-(p-chlorophényl)-pentényle; 4-méthyl-5-phénylpentényle; 4-méthyl-5-(m-trifluorométhyl^ phényl)-pentényle; 4-méthyl-5-(m-fluorophényl)-pentényle; 4-mé-thyl-5-(p-trifluorométhylphényl)-pentényle; 4-méthy1-5-(p-fluorophényl) -pentényle; 4-méthyl-5-(p-chlorophényl)-pentényle; 4,4-di-20 méthyl-5-(m-trifluorométhylphényl) -pentényle; 4,,4-diméthyl-5-(m-fluorophényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5-(m-chlorophényl)-pentényle; 4,4-diméthyl-5-(p-trifluorométhylphényl)-pentényle; 4,4-di-méthyl-5-(p-fluorophényl)-pentényle; 4,4-diméthyl-5-(p-chlorophé-nyl)-pentényle; 4-fluoro-5-phénylpentényle;4-fluoro-5-(m-trifluo-25 rométhylphényl)-pentényle; 4-fluoro-5-(m-fluorophényl)-pentényle? 4-fluoro-5-(m-chlorophényl)-pentényle; 4-fluoro-5-(p-trifluorométhy lphényl) -pentényle; 4-fluoro-5-(p-fluorophényl)-pentényle;4-fluoro-5-(p-chlorophényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5-phénylpentény-le; 4,4-difluoro-5-(m-trifluorométhylphényl)-pentényle; 4,4-di-30 fluoro-5-(m-fluorophényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5-(m-chlorophényl) -pentényle; 4,4-difluoro-5-(p-trifluorométhylphényl)pentényle; 4,4-difluoro-5-(p-fluorophényl)-pentényle; 4,4-difluoro-5-(p-chlorophényl) -pentényle; 4-phénoxybutényle; 4-(m-trifluorométhylphénoxy) -butényle; 4-(p-fluorophénoxy)-butényle; 4-(m-chlorophénoxy)-35 butényle;4- (m-trifluorométhylphénoxy)-butényle; 4- (p -fluorophénoxy) -butényle;4-p-chlorophénoxy)butényle;4-méthy1-4-phénoxybutényle; 4-méthyl-4-(m-trifluorométhiQphénoxy)-butényle;4-méthy1-4-(m-fluorophénoxy) -butényle ; 4-méthy 1-4- (m-chlorophénoxy) -ktfcényle;4-métly 1-4- (p- 106 2336924 trLflucrométtylfîénocy) -bubâ^yLe-4-méthyl-4- (p-fluorophénoxy) -butényle; 4-méthyl-4-(p-chlorophénoxy)-butényle; 4,4-diméthyl-4-phénoxybuté-nylë ; 4,4-diméthyl-4- (trif luorométhy lphénoxy). -butényle ; 4,4-dimé-thyl-4-(m-fluorophénoxy)-butényle; 4,4-diméthyl-4-(m-chlorophéno-5 xy)-butényle; 4,4-diméthyl-4-(p-trifluorométhylphénoxy)-butényle; 4,4-diméthyl-4-(p-fluorophénoxy)-butényle; 4,4-diméthyl-4-(p-chlorophénoxy) -butényle, etc. En suivant le procédé de la Préparation 5 mais en utilisant des lactones bicycliques contenant le groupe 20-(3-oxo-trans-10 1, cis-5-octadiényl) , au lieu de la matière de départ de la Préparation 5, on prépare la y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hy-droxy-2/3- (3-oxo-ciè, cis-1, 5-octadiényl) -la-cyclopentaneacétique. Ce composé cis,cis-1,5-octadiényle est séparé du mélange des isomères cis,cis-1,5 et trans-l-cis-5-géométriques , produit par la 15 photo-isomérisation décrite dans la Préparation 5, par le procédé de séparation chromatographique décrit ici. Les divers autres y-lactones d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique, avec des substituants de p-(3-oxo-cis, cis-1,5-octadiényl) sont préparés de façon similaire , par exemple 4-fluoro, 4-méthyle, 4, 20 4-diméthyle , et 4,4-difluoro. • Préparation 6 y-Lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a—hydroxy-20-(3-oxo-4,4-difluorooctyl).-la-cyclopentaneacétique (Formule XXIII : et R^ de L^ = fluoro, R? = butyle, Y2 = -CH2CH2-, et R^^ = benzoyloxy). 25 On se référera au Schéma A. Un mélange du produit de réaction de la Préparation 4 , d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon et de 400 irL d'acétate d'éthyle est agité sous azote pendant 1 heure , et, lorsque la fixation d'hydrogène a cessé, on filtre le mélange et on éva-30 pore le filtrat pour obtenir le composé cité en rubrique . En suivant le procédé de la Préparation 6 mais en utilisant l'un quelconque des divers produits décrits après la Préparation 5, on prépare les y-lactonescorrespondantes d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique avec un substituant 35 2j3- (3-oxo-alcoyl) , éventuellement substitué comme suit: 4,4-difluoroheptyle; 4,4-difluoropctyle; 4,4-difluo-rononyle; 4,4-difluorodécyle; 4-fluorohexyle; 4-fluoroheptyle; 4-fluorooctyle; 4-fluorononyle, 4-fluorodécyle; 4,4-diméthylhexyle; 107 2336924 4,4-diméthylheptyle; 4,4-diméthyloctyle; 4,4-diméthylnonyle; 4,4-diméthy1décyle; 4-méthylhexyle ; 4-méthylheptyle; 4-méthyloctyle; 4-méthyInonyle; 4-méthyIdécyle; hexyle; heptyle; nonyle; décyle; 5-phénylpentyle; 5-(m-trifluorométhylphényl)-pentyle; 5-(m-fluoro-5 phényl)-pentyle; 5-(m-chlorophényl)-pentyle; 5-(p-trifluorométhylphényl) -pentyle; 5-(p-fluorophényl)-pentyle; 5-(p-chlorophényl)-pentyle; 4-méthyl-5-phénylpentyle; 4-méthyl-5-(m-tri.fluorométhylphényl) pentyle; 4-méthyl-5-(m-fluorophényl)-pentyle; 4-methyl-5-(p-trifluorométhylphényl)-pentyle; 4-méthyl-5-(p-fluorophényl)- 10 pentyle; 4-méthyl-5-(p-chlorophényl)-pentyle; 4,4-diméthyl-5-(m-trifluorométhylphényl)-pentyle; 4,4-diméthyl-5-(m-fluorophényl)-pentyle; 4,4-difluoro-5-(m-chlorophényl)-pentyle; 4,4-diméthyl-5-(p-trif luorométhy lphényl) -pentyle ; 4, 4-d'iméthyl-5- (p-fluorophényl)-pentyle; 4,4-diméthyl-5-(p-chlorophényl)-pentyle; 4-fluoro-5-phé~ 15 nylpentyle; 4-fluoro-5-(m-trifluorométhylphényl)-pentyle; 4-fluo-ro-5-.(m-fluorophényl) -pentyle; 4-f luoro-5- (m-chlorophényl) -pentyle; 4-fluoro-5-(p-trifluorométhylphényl)-pentyle; 4-fluoro-5-(p-fluorophényl)-pentyle; 4-fluoro-5-(p-chlorophényl)-pentyle; 4,4 -difluoro-5-phénylpentyle; 4,4-difluoro-5-(m-trifluorométhyIphény]}-20 pentyle; 4,4-difluoro-5-(m-fluorophényl)-pentyle;4,4-difluoro-5- (m-chlorophényl) -pentyle; 4, 4-difluoro-5- (p-trif luorométhylphényl}-pentyle; 4,4-difluoro-5- (p-fluorophényl)-pentyle; 4,4-difluoro-5-(p-chlorophényl) -pentyle; 4-phénoxybutyle ,4- (m-trif luorométhy lphénoxy) -butyle; 4-(p-fluorophénoxy)-butyle; 4-(m-chlorophénoxy)-bu-25 tyle; 4-(m-trifluorométhylphénoxy)-butyle; 4-(p-fluorophénoxy)- butyle; 4-(p-chlorophénoxy)-butyle; 4-méthyl-4-phénoxy-butyle; 4-méthyl-4-(m-trifluorométhylphénoxy)-butyle; 4-méthy1-4-(m-fluorophénoxy) -butyle; 4-méthyl-4-(m-chlorophénoxy)-butyle ; 4-méthyl-4-(p-trifluorométhylphénoxy)-butyle; 4-méthy1-4-(p-fluorophénoxy)-30 butyle ; 4-méthyl-4-(p-chlorophénoxy)-butyle; 4,4-diméthyl-4-phé-noxybutyle; 4,4-diméthyl-4-(trifluorométhylphénoxy)-butyle; 4,4-diméthyl-4-(m-fluorophénoxy)-butyle; 4,4-diméthyl-4-(m-chlorophénoxy) -butyle; 4,4-diméthy1-4-(p-trifluorométhylphénoxy)-butyle; 4,4-diméthyl-4-(p-fluorophénoxy)-butyle; 4,4-diméthyl-4-(p-chlo-35 rophénoxy)-butyle; etc. En suivant le procédé de la Préparation 5 mais en utilisant les composés 20-(3-oxo-trans-1, cis-5-octadiényl)décrits précédemment , on prépare les y-lactonesd ' adde 3cc-benzoyloxy-5cx-hy- 108 2336924 ■ droxy-2/3- (3-oxo-cis-5-octényl) -la-cyclopentaneacétique. Ce composé cis-5-octényle est séparé du mélange des lactones insaturées qui sont préparées par l'hydrogénation décrite dans la Préparation 6, par une séparation chromatographique . Les diverses y~lactones d'a-5 cide 5a-hydroxy-let-cyclopentaneacétique comportant des substituants de 2/3-(3 (oxo-cis-5-octényl) sont préparées de façon similaire , par exemple les composés 4-fluoro-4-méthyl-4,4-diméthyle et 2/3-(3-oxo-cis-5-octényl) non substitué , au départ du composé de. formule XXII , dans laquelle est l'hydrogène. 10 Préparation 7 y-Lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2/3- (2- chloro-3-oxo-4,4-diméthyl-trans~l-octényl)-la-cyclopentaneacétique (Formule XXIII : R^ = benzoyloxy, R^ et R^ de L^ = méthyle, R^ = n-butyle, et = trans-CH=CCl~). Une solution de y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hy-15 droxy-2j3-(3-oxo-4,4-diméthyl-trans-l-octényl)-la-cyclopentaneacétique, préparée suivant la Préparation 4 (1,15 g) dans 35 ml de dioxane, est traitée avec 9,7. g de N-chlorosuccinimide et agitée pendant 6 jours. La solution résultante est alors diluée avec du chlorure de méthylène , lavée avec de la saumure et une solution 20 de sulfate de sodium , puis elle est séchée et 'évaporée pour donner un reste visqueux. Ce reste, dans du benzène , est soumis à une chromatographie sur gel de silice , en élûant avec de l'hexane et de l'acétate d'éthyle (9/1) , puis on récupère la y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2^-(1,2-dichloro-3~oxo-4,4-di-25 méthyl-octylHLa-cyclopentaneacétique (sous forme d'un mélange d'isomères ). Ensuite, on dilue les dichlorures ainsi obtenus avec 20ml de pyridine et on chauffe à 100°C pendant 4 heures et . demie. La solution résultante est alors diluée avec de 1'éther diéthylique et lavée avec de 1'acide chlorhydrique dilué , refroi-30 di à la glace , et de la saumure. Le mélange résultant est alors séché et soumis à chromatographie sur gel de silice , en éluant avec de 1'hexane et de l'acétate d'éthyle (9/1) , ce qui donne 0,765 g de produit pur. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0,85; 1,22; 1,0-1,9; 1,9-3,5; 4,8-5,1; 35 5,35; 5,28; 7,2-7,6, et 7,8-8,1-5 . Le spectre de masse montre des pics à 432, 396, 376, 378, 254 et 256. A titre de variante , la matière de départ précédente (0,190 g) dans 5 ml de pyridine sèche à 0°C est traitée avec du 109 2336924 chlorure de sulfuryle fraîchement distillé (0,386 g), et on entretient la réaction pendant 5 heures. Ensuite, on ajoute une quantité sugiémentaire de chlorure de sulfuryle (0,667 g) et de pyridine (5 ml) t et on poursuit la réaction pendant 12 heures à la tempéra-5 ture ambiante. La solution foncée résultante est alors diluée avec du chlorure de méthylène , lavée avec de l'acide phosphorique dilué r.t refroidi à la glace , une solution de bicarbonate de sodium , puis on sèche et on évapore. Le reste esty6hromatographié sur gel de silice ën éluant avec de l'hexane et de l'acétate d'éthyle (9/1). 10 On obtient ainsi un produit pur identique à celui récupéré par le procédé du paragraphe précédent. En suivant le procédé de la Préparation 7, on prépare les Y-lactones 'd'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-la-cyclopentaneacé-tique ou les y-lactones d'acide 5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique 15 ayant un substituant 2jS- (2-chloro-3-oxo-trans-l-alcényle) éventuellement substitué comme mentionné dans la Préparation 4 ou dans le texte suivant la Préparation 4. Préparation 8 y-Lactone d'acide 3a-benzyloxy-5a-hydroxy-2£-(3-oxo-4,4-difluoro-trans-l, cis-5-octadiényl)- ou 23-[(3R)- ou (3S)-3-20 hydroxy-4,4-difluoro-trans-1, cis-5-octadiényl] -"la-cyclopentaneacétique (Formule XXIII ou XXIV : = benzoyloxy, R^ et R^ du L^ = fluoro, R^ = butényle, = trans-CH=CH-, et R,_ du fragment de la formule XXIV = hydrogène). On se référera au Schéma A. 25 A. En suivant le procédé de la demande de brevet japo nais n° 0018-459 , de la y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydro-xy-2(3-carboxaldéhyde-la-cyclopentaneacétique est transformé en y-lactone- d'accfe 3ï -benzoyloxy-5a-hydroxy-2f3- (2-formyl-trans-l-éthényl) -la-cyclopentaneacétique. 30 B. On prépare des réactifs de Grignard en faisant réa- . gir des tournures de magnésium avec du 1-iodo-l,l-difluoro-cis-2-pentène que l'on prépare comme suit. On estérifie de l'acide 2,2-difluoroacétique avec un excès de diazométhane éthéré. Ensuite, on procède à l'iodation du 2,2-difluoro-acétate de méthyle résultant , 35 en 2,2-difluoro-2-iodo-acétate de méthyle par le procédé suivant Tétrahedron Lett. 3995 (1971) (par exemple addition de lithium di-isopropylamine à la matiere de départ , avec ensuite traitement par l'iode ). On réduit ensuite le produit en un aldéhyde correspondant. no 2336924 à savoir le 2,2-difluoro-2-io.do-acétaldéhydê , en utilisant de l'iy-drure de diisobutyl aluminium à - 78°C. Cet aldéhyde est ensuite soumis à alcoylation par une alcoylation de Wittig , en utilisant l'ylide éthyl triphénylphosphorane (C^-H,.) ^P^H-CH^, ce qui donne 5 de la sorte l'iodure recherché. C. Le réactif de Grignard de la partie B susdite est mis en réaction avec de la y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydro-xy-2/3- (2-formyl-trans- 1 -éthényl) -la-cyclopentaneacétique, pour préparer de la sorte un composé correspondant 2/3- [ (3RS) -3-hydroxy-10 trans-1, cis-5-octadiényl] , que l'on sépare en les épimères (3R) et (3S) de formule XXIV par.une chromatographie sur gel de silice. D. Le produit de réaction de la partie B du présent Exemple est oxydé avec un réactif de Collins pour préparer le composé en rubrique de formule XXIII. 15 En suivant le procédé de la Préparation VIII mais en utilisant les réactifs de Grignard suivants dans la partie A : l-bromo-cis-2-pentène; .l-bromo-l-méthyl-cis-2-pentène; 1-bromo-l,l-diméthyl-cis-2-pentène; ou 20 1-^romo-l-fluoro-cis-2-pentène on prépare respectivement les y-lactones correspondantes d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique ou les y-lactones correspondantes d'acide 5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique , comportant des chaînes latérales de 23- [ 3-oxo-.- ou (3R)- ou (3S) -3-hy-25 droxy-trans-1, cis-5-octadiényl] , non substituées ou éventuellement substituées par du 4-méthyle, du 4,4-diméthyle ou du 4-fluo-ro. Lorsqu'on doit préparer les y-lactones d'acide 5a-hydroxy-la-cyclopentaneacétique , on utilise une y-lactone correspondante d'acide 5ct-hydroxy-2/3- (2-formyl-trans-éthényl) -la-cyclopentaneacéti-30 que . En outre, en utilisant les lactones oxo-substituées décrites dans et après la Préparation 8, on prépare les 2j3-(3-oxo-cis-1, cis-5-octadiényl); 23-(3-oxo-cis-5-octényl); ou 23-(2-chlo-ro-trans-1,cis-5-octadiényl)lactones, éventuellement substituées , 35 correspondant aux lactones décrites dans et après la Préparation 8 , et ce en suivant respectivement les procédés des Préparations 5,6 et 7. Préparation 9 y-Lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-23-t(3S) - 111 2336924 3-hydroxy-trans-l-octényl]-la-cyclopentaneacétique (Formule XXIV> R3 e^" R4 = ^1Y butyle, R16 = benzoyloxy, et y = trans-CH=CH-) ou son épimère (3R)-hydroxy. 5 On ajoute lentement du borohydrure de sodium (2,86 g) à une suspension agitée de 12,6 g de chlorure de zinc anhydre dans 78 ml d'éther diméthylique d'éthylène glycol (glyme)avec refroidissement par un bain de glace. On agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante et on refroidit ensuite à 10 —20°C. On ajoute , sur une période 15 minutes, une solution de 8,0 g de y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-23-(3-oxo-cis-l-octényl)-la-cyclopentaneacétique (préparée suivant la Préparation 4) dans 80 ml de glyme. On poursuit l'agitation pendant 24 heures à -20°C, et on ajoute ensuite avec précaution 60 ml 15 d'eau. On chauffe le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante , on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave deux fois à la saumure. On extrait les couches aqueuses avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés pour cime r mehaile qui, Icr s^a ' on 3a chro-20 matographie stir 900 g de gel de silice tassé, dans de l'acétone à 1% dans du chlorure de méthylène , en éluant avec de l'acétone à 1-15% dans■du chlorure de méthylène , donne le produit en rubrique pur du point de vue épimère , et son épimère pur. En suivant le procédé de la Préparation 9 mais en uti-25 lisant , au lieu de la Y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2(3- (3-oxo-trans-l-octényl) cyclopentaneacétique, comme matière de départ , les diverses y-^actones d'acides 5a-hydroxy- ou 3a-benzoy-loxy-5a-hydroxy-23-(3-oxo-cis-l- ou trans-1-alcényl ou alcënyl substitué ), 2/3- (3-oxo-alcoyl ou alcoyl substitué)-, ou 20-(3-oxo-30 trans-1, cis-5-octadiényl ou octadiényl substitué }-la-cy dopent a ne-acétiques, on prépare les produits (3R)- ou (3S)- hydroxy correspondants . A titre d'exemple , on obtient les y-lactones précédentes d'acides 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy- ou 5a-hydroxy-la-cyclo-35 pentaneacétiques , dans lesquelles la chaîne latérale 2p , qui est sous la forme 3R ou 3S, consiste en: 2-chloro-3-hydroxy~trans-1-héxényle ; 2-chloro-3-hydroxy-trans-l-heptényle2-chloro-3-hy-droxy-trans-l-nonényle; 2-chloro-3-hydroxy-trans-l-décényle; 2- U. 's. 2336?24 chloro-3-hydroxy-4-méthyl-trans-l-octényle; 2-chloro-3-hydroxy-4, 4-diméthyl-trans-l-octényle; 2-chloro-3-hydroxy-4-fluoro-trans-l-octényle ; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-difluoro-trans-l-octényle;2-chloro-3-hydroxy-5-phényl-trans-l-penéényle; 2-chloro-3-hydroxy- 5 5-(p-fluorophényl)-trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-5-(m-chlorophényl) -trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-(m-trifluorométhylphényl) -trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-phé -nyl-trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(p-fluorophényl) -trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(m-10 chlorophényl)-trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-diméthyl- 5-(m-trifluorométhylphényl)-trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-difluoro-5-phényl-trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-di-fluoro-5-(p-fluorophényl)-trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-4, 4-difluoro-5-(m-chlorophényl)-trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydro- 15 xy-4,4-difluoro-5-(m-trifluorométhylphényl)-trans-l-pentényle; 2-chloro-3-hydroxy-4-phénoxy-trans-l-butényle;2-chloro-3-hydroxy~4-(p-fluorophénoxy)-trans-l-butényle; 2-chloro-3-hydroxy-4-(m-chlorophénoxy) -trans-l-butényle ; 2-chloro-3-hydroxy-4- (m-trif luoromé-thylphénoxy)-trans-l-butényle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-20 phénoxy-trans-l-butényle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-diméthyl-4~(p-fluorophénoxy) ^-trans-l-butényle; 3-hydroxy-trans-l-hexényle; 3-hydroxy-trans-l-heptényle ; 3-hydroxy-trans—1-nonényle; 3-hydroxy-trans-l-décényle; 3-hydroxy-trans-l,cis-5-octadiényle; 3-hydroxy-4-méthyl-trans-l-octényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-trans-l, cis-5-25 octadiényle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-trans-1, cis-5-octadiényle; 3-hydroxy-4-fluoro-trans-l-octényle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-trans-l-octényle; 3-hydroxy-5-phényl-trans-l-pentényle; 3-hydroxy-5-(p-fluorophényl)-trans-l-pentényle; 3-hydroxy-5-(m-chlorophényl)-trans-l-pentényle; ,3-hydroxy-5-(m-trifluorométhylphényl)-trans-l-penté-30 nyle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-phényl-trans-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(p-fluorophényl)-trans-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(m-chlorophényl)-trans-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-dimé-thyl-5-(m-trifluorométhylphényl)-trans-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-phényl-trans-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-(p-3 5 fluorophényl)-traçs-l-pentényle;3-hydroxy-4,4-difluoro-5-(m-chlorophényl) -trans-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-(m-trifluorométhy lphényl) -tra.ns-1-pentényle ; 3-hydroxy-4-phénoxy-trans-l-bu-tényle; 3-hydroxy-4-(p-fluorophénoxy)-trans-l-butényle; 3-hydroxy- 113 2336924 4— (m—chlorophénoxy) — trans—1—butényle; 3—hydroxy—4— (m—trifluorométh$7-phénoxy)—trans—1—butenyle; 3—hydroxy—4,4—diméthyl—4—phénoxy—trans-l-butényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl~4-(p-fluorophénoxy) -trans-1—butényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4—(m-chlorophénoxy)—trans—1—butény— 5 le; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-(m—trifluorométhylphénoxy)—trans—1—butényle; 3-hydroxy-cis-l-hexényle; 3-hydroxy-cis-l-heptényle; 3-hy-droxy-cis-octényle; 3-hydroxy-cis-l-nonényle; 3-hydroxy-cis-l-décé-nyle; 3-hydroxy-cis,cis-1,5-octadiényle; 3-hydroxy-4-méthyl-cis-l-octényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-cis-l-octényle; 3-hydroxy-4-fluo-10 ro-cis-l-octényle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-cis-1-octényle; 3-hydro-xy-5-phényl-cis-l-pentényle; 3-hydroxy-5-(p-fluorophényl) -cis-l-pentényle; 3-hydroxy-5-(m-chlorophényl)-cis-l-pentényle; 3-hydroxy- 5-(m-trifluorométhylphényl)-cis-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-phényl-cis-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(p-fluorophényl )- 15 cis-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(m-chlorophényl)-cis-l-pentényle; 3-hydroxy-4,-4-diméthyl-5- (m-trif luorométhy lphényl) -cis-l-pentényle ; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-phényl-cis-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-(p-fluorophényl)-cis-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-(m-chlorophényl)-cis-l-pentényle; 3-hydroxy-4,4-di-20 fluoro-5-(m-trifluorométhylphényl)-cis-l-pentényle; 3-hydroxy-4-phénoxy-cis-l-butényle; 3-hydroxy-4-(p-fluorophénoxy)-cis-l-buté-nyle; 3-hydroxy-4-(m-chlorophénoxy)-cis-l-butépyle ;3-hydroxy-4-(m-trifluorométhylphénoxy)-cis-l-butényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-phénoxy-cis-l-butényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-(p-fluorophéno-25 xy)-cis-l-butényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-(m-chlorphénoxy)-cis-l-butényle ; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-(m-trifluorométhylphénoxy)-cis-l-butényle; 3-hydroxy-hexyle ; 3-hydroxy-heptyle,* 3-hydroxy-octyle; 3-hydroxy-nonyle; 3-hydroxy-décyle; 3-hydroxy-cis-5-octényle;3-hy-droxy-4-méthyl-octyle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-cis-5-octényle; 3-30 hydroxy-4,4-difluoro-cis-5-octényle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-octyle; 3-hydroxy-4-fluoro-octyle; 3-hydroxy- 4,4-difluoro-octyle; 3-hydroxy-5-phényl-pentyl^ 3-hydroxy-5-(p-fluorophényl) -pentyle; 3-hydroxy-5-(m-chlorophényl)-pentyle; 3-hydro-xy-5-(m-trifluorométhylphényl)-pentyle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-35 phényl-pentyle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(p-fluorophényl) -pentyle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(m-chlo±ophényl)-pentyle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-5-(m-tri€luorométhylphényl)pentyle; 3-hydroxy-4,4-difluo-ro-5-phénylpentyle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-(p-f luorophény3)-penty- 114 2336924 le; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-(m-chlorophényl)-pentyle; 3-hydroxy-4,4-difluoro-5-(m-trifluorométhylphényl)-pentyle; 3-hydroxy-4-phé-noxy-butyle; 3-hydroxy-4-(p-fluorophénoxy)-butyle; 3-hydroxy-4-(m-chlorophénoxy)-butyle; 3-hydroxy-4~(m-trifluorométhylphénoxy)-bu-5 tyle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-phénoxy-butyle;3-hydroxy-4,4-dimétlyl-4- (p-fluorophénoxy) -butyle ; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4- (m-chlorophénoxy) -butyle; 3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-(m-trifluorométhylphénoxy)-butyle; 2-chloro-3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-(m-chlorophénox^-trans-l-butényle;2-chloro-3-hydroxy-4,4-diméthyl-4-(m-trifluorométhylphé-10 noxy)-trans-l-butényle, etc. Préparation 10 y-Lactone d'acide 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2/3-[(3RS)-3-hydroxy-3-méthyl-trans-l-octényl]-la-cyclopentaneacétique. On se référera au Schéma A. Une solution de 18 g de y-lactone d'acide 3a-benzoyloxy-15 5a-hydroxy-2/3- (3-oxo-trans-l-octényl) -la-cyclopentaneacétique dans 890 ml de benzène sec est refroidie à 9°C sous une atmosphère d'azote. On ajoute une solution de triméthyl aluminium dans du toluène (60 ml) sur une période de.4 minutes au mélange résultant. On agite ensuite celui-ci pendant 1 1/2 heure à 20-25°C , puis on re-20 froidit à 10°C. On ajoute ensuite lentement 370 ml de chlorure d'ammonium saturé à une allure propre à maintenir le mélange de réaction à la température ambiante. Après une demi-heure , le mélange de réaction est dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau et filtré, le gâteau de filtre étant lavé avec le solvant formé par 2 5 l'acétate d'éthyle et l'eau. La couche aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques combinés sont lavés à la saumure , séchés sur sulfate de magnésium et évaporés pour donner une huile que l'on chromatographie sur 1 kg de gel de silice tassé dans de l'acétate d'éthyle à 10% dans du Skellysolve B. Une 30 élution avec 10-16% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B (18 litres) , et avec 28% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B (8 litres), donne le composé en rubrique. On combine les fractions qui, d'après une chromatographie en couche mince,s'avèrent contenir le produit pur. Une rechromatographie de la manière décrite ci-35 dessus donne le (3S) -épimère ou le (3R)-épimère. En omettant la séparation chromatographique décrite ci-dessus , le mélange 3RS-épimère obtenu par alcoylation au triméthjâ aluminium est séparé avec un haut rendement en produits du type 115 2336924 prostaglandine. En suivant le procédé de la Préparation 10 mais en utilisant , au lieu de la 3-oxo lactone comme matière de départ , les diverses lactones décrites après la Préparation 4,5,6 ou 7, on ob-5 tient les composés 3-hydroxy-3-méthy]es correspondant à chacun des composés 3-hydroxy énumérés après la Préparation 9. Préparation 11 Bis-(éther tétrahydropyrannylique) de y-lactol de 5a-hydroxy-2£-[ (3S) -3-hydroxy-trans-l-octényl] -lcx-cyclopentaneacé-taldéhyde (Formule XXVII ou XXXII: R3 et R4 du fragment 1^ sont 10 de l'hydrogène , représente : représente le n-butyle , R^g représente le radical tétrahydro-pyrann -2-yloxy, et Y2 représente trans-CH=CH- , tandis que n = 15 1 dans la formule XXXII) ou son épimère (3R). réaction de la Préparation 9 dans 150 ml de méthanol. Ensuite ,on ajoute 2,02 g de carbonate de potassium et on agite le mélange ré-20 sultant à la température ambiante jusqu'à ce qu-'une analyse de chromatographie en couche mince montre que 1b solvolyse est terminée (environ 1,5 heure). On évapore ensuite le méthanol sous pression réduite. On secoue le reste avec de l'acétate d'éthyle (250 mL), de la saumure (250 ml) et 8 g de bisulfate de potassium. On extrait 25 alors la couche aqueuse deux fois avec 125 ml d'acétate d'éthyle et on sèche les extraits organiques sur du sulfate de magnésium , puis on évapore pour obtenir une huile que l'on dissout dans du chloroforme , avec ensuite addition de quelques cristaux d' acide p-to-luèhesulfonique. Lorsqu'une chromatographie en couche mince indi-30 que que la réaction est terminée (environ 2 heures) , on lave le mélange de réaction avec du bicarbonate de potassium aqueux, on sèche et on évapore pour obtenir une huile que l'on chromatographie en utilisant un gel de silice tassé dans l'éthanol à 1% dans du chlorure de méthylène , en vue de la purification. De la sorte , 35 on prépare la lactone désacylée de la formule XXV. ambiante , une solution de 1,57 g du produit de réaction de la partie A précédente , dans 35 ml de chlorure de méthylène (contenant H OTHP, On se référera au Schéma A. A. on purge à l'azote une solution de 5 g du produit de B. On laisse reposer pendant 23 heures à la température 116 2336924 2,5 ml de dihydropyranne et lOO mg de chlorhydrate de pyridine ). On lave ensuite le mélange de réaction avec de l'eaiu , puis avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de magnésium et on cvapcre , ce qui donne une huile que l'on chromatographie en-5 suite sur 200 g de gel de silice tassé dans de l'acétone à 1% du chlorure de méthylène. Une élution avec de l'acétone à 1-10% dans du chlorure de méthylène donne la lactone de bis-éther tétrahydro-pyrannylique de formule XXVI, correspondant à la lactone formant le produit de réaction de la partie A. 10 C. On refroidit jusqu'à -70°C une solution du produit de réaction de la partie B dans 20 ml de toluène, puis on ajoute lentement 10 ml d'hydrure de diisobutyl aluminium à 10% dans du toluène. On agite le mélange de réaction à -70°n jusqu'à ce qu'une chromatographie en couche mince indique que la réaction est termi-15 née (environ 30 minutes) . On enlève ensuite le bain de refroidissement et on ajoute lentement 9 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau (2/1) . On agite alors le mélange de réaction et on le laisse rechauffer jusqu'à la température ambiante , puis on le filtre à travers de la Celite. Le gâteau de filtre est rincé au 20 benzène , les extraits organiques combinés sont ensuite séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner le composé cité en rubrique . En suivant le procédé de la Préparation 11 mais en utilisant , comme matière de départ , la y-lactone d'acide 3a-benzoyL-25 oxy-5a-hydroxy-2)3- [ (3R) ou (3S)-3-hydroxy-3-méthyl-trans-l-octé-nyl]-la-cyclopentaneacétique , on obtient le bis-éther tétrahydro-pyrannylique correspondant. En suivant le procédé de la Préparation 11, on transforme en le lactol correspondant , chaque y-lactone d'acide 5a-hydro-30 xy ou 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-la-cyclcpentaneacétique décrite dans et à la suite des Préparations 9 et 10. Préparation 12 Bis(éther tétrahydropyrannylique) de ^-lactol de 3a,5a-dihydroxy-2.$-[(3S)-3-hydroxy-trans-l-octényl]-la-cyclopro-pionaldéhyde (Formule XXXII: n = 2, R et R du fragment L, repré- .j ~r X 3 5 te de l'hydrogène, représente : A • H OTHP 117 2336924 représente le n-butyle, R^g est le radical tétrahydropyrannyloxy et Y représente trans-CH=CH-). On se référera au Schéma A. A. On refroidit à —15°C une suspension de chlorure de 5 méthoxyméthy11 r iphénylpho sphon ium (32,4 g) dans 150 ml de tétrahydrofuranne. A cette suspension , on ajoute 69,4 ml de n-butyl. lithium dans de 1'hexane (1,6 molaire) dans 45 ml de tétrahydrofuranne . Après 30 minutes , on ajoute une solution de bis-(éther tétrahydropyrannylique ) de r-lactol de 3a, 5a-dihydroxy-2/3- [ (3S) -lO 3-hydroxy-trans-l-octényl]-la-cyclopentaneacétaldéhyde , Préparation 11, (10 g) , dans 90" ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 1,5 heure tout en chauffant à 25°C. La solution résut tante est ensuite concentrée sous pression réduite. Le reste est partagé entre du dichlorométhane et de 1'eau , la phase organique 15 étant séchée et concentrée . Ce reste sec est alors soumis à chromatographie sur gel de silice en éluant avec du cyclohexane et de l'acétate d'éthyle (2/1). Les fractions qui, d'après une chromatographie en couche mince , contiennent le produit pur de formule XXVIII sont combinées. 20 B. Le produit de réaction de la partie précédente dans 20 ml de tétrahydrofuranne est hydrolysé avec 50 ml d'une solution aqueuse à 66% d'acide acétique à environ 57°C pendant 2,5 heures. On concentre alors le mélange résultant sous pression réduite . On ajoute du toluène au reste et on concentre à nouveau la solution. 25 Finalement , on soumet le reste à chromatographie sur.gel de silice , en éluant avec du chloroforme et du méthanol (6/1). Le composé cité en rubrique est ensuite obtenu en combinant et en concentrant les fractions qui , d'après une chromatogaphie en couche mince, contiennent le produit pur. De la sorte, on obtient le S-lactol 30 correspondant de formule XXIX. c. On prépare de l'oxyde d'argent en ajoutant du nitrate d'argent (1,14 g) dans de l'eau (3 ml) , et ce goutte à goutte, à une solution 2N d'hydroxyde de sodium (6,8 ml) . Il se forme un précipité . A ce précipité dans un bain d'eau glacée , on ajoute. 35 le 6 -lactol de la partie B précédente (1 g) dans 4 ml de tétrahydrofuranne . Lorsque l'addition est terminée , le bain de glace est retiré et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Lorsque la réaction est totale, ce qui est 118 2336924 montré par une chromatographie en couche mince (chloroforme et méthanol , 9/1) , on filtre le mélange. Le filtrat est ensuite extrait avec de 1"éther diéthylique . La couche aqueuse est refroidie dans un bain de glace et acidifiée ave.c une solution à 10% de bisulfa-5 te de potassium jusqu'à un pH inférieur à 2. On extrait ensuite ce mélange aqueux avec de 1 ' éther diéthylique . On combine ces extraits éthérés, on lave à la saumure , on sèche sur sulfate de magnésium , on filtre et on évapore sous pression réduite pour obtenir la lactone de formule III. 10 D. La lactone de formule XXX , préparée suivant la par tie C précédente , est ensuite transformée en son bis-éther tétra-hydropyrannylique en suivant le procédé décrit dans la Préparation 11, partie B. / E. Le composé de formule XXXI , préparé suivant la par-15 tie D précédente , est ensuite réduit en le bi.s-éther tétrahydro-pyrannylique de -y-lactol correspondant , cité en rubirique , par le procédé décrit dans la Préparation 11 , partie C. En suivant le procédé de la Préparation 12 mais en utilisant la matière de départ (3R) correspondante , au lieu de la 20 matière de départ (3S), on obtient le produit (3R) -y-lactol correspondant . En suivant le procédé de la Préparation 12 mais en utilisant , au lieu du lactol de formule XXVII, les divers lactols de formule XXVII décrits après la Préparation 11, on obtient les 25 lactols correspondants de formule XXXII , pour lesquels n est égal à 2. Préparation 13 11,15-Bis(éther tétrahydropyrannylique ) de cis-4, 5-didéhydro-PGFla (formule XXXIX : g = 1 , n = 2, Rj et du fragment L1 représentent de l'hydrogène , Mg représente i 30 /V H OTHP, Rn est de l'hydrogène , R est le n-butyle, R est le radical té-1 / io trahydropyrannyloxy, et représente trans-CH=CH-) ou son 15-épi-mère. 35 On se référera au Schéma A. On ajoute du bromure de 3-carboxypropyltriphénylphos-phonium (préparé en chauffant de l'acide 4-bromobutyrique et de la triphénylphosphine dans du benzène au reflux pendant 18 heures, 119 Z336924 avec ensuite purification) , 106 g, à du sodiaméthylsulfinylcarbami-de préparé au départ d'hydrure de sodium (2,08 g; 57%) et de 30 ml de suifoxyde de diméthyle. Le réactif de Wittig résultant est combiné avec le lactol de formule XXXII de la Préparation 12 et avec 5 20 ml de sulfoxyde de diméthyle. On agite le mélange pendant la nuit , on dilue avec environ 200 ml de benzène et on lave avec une solution de bisulfate de potassium. Les deux couches inférieures sont lavées au dichlorométhane , les phases organiques sont combinées , lavées à la~ saumure , séchées et concentrées sous pression 10 réduite . Le reste est soumis à chromatographie sur un gel de silice lavé à l'acide , en éluant avec de l'acétate d'éthyle. En suivant le procédé de la Préparation 13 mais en uti-lisaiit du bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium et le produit de la Préparation 11, on prépare le 11,15-bis(éther tétrahy-15 dropyrannylique) de PGF2a. En suivant le procédé de la Préparation 13 mais en utilisant le (3R)-lactol de la Préparation 11, on obtient le 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique ) de 15-épi-PGF2a . En suivant le procédé de la Préparation 13 mais en uti-20 lisant du bromure de 5-carboxypentyltriphénylphosphonium , du bromure de 6-carboxyhexyltriphénylphosphonium ou du bromure de' 4-car-boxybutyltriphénylphosphonium , éventuellement en combinaison avec le produit de la Préparation 11, on obtient le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) de 2a-homo-ou 2a, 2b-dihomo-PGF2cc ou son 2 5 isomère cis-4,5-didéhydro. Finalement, en suivant le procédé de la Préparation 13 et en employant chacun des y- ou è -lactols décrits après la Préparation 11 ou 12, on prépare chacun des produits ll-désoxy-PGF2a ou PGF2a ou cis-4,5-didéhydro-ll-désoxy-PGFla ou cis-4,5-didéhy-30 dro-PGFla correspondants. Préparation 14 11,15-Bis-(éther tétrahydropyrannylqie ) de PGFla. On secoue avec de l'hydrogène une solution de 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique) de PG2RX dans de l'acétate d'é-35 thyle, à une pression d'environ 1 atmosphère à la température ambiante en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon. On arrête l'hydrogénation lorsqu'il y a eu absorption d'un équivalent d'hydrogène par équivalent de matière de départ. On sépare L20 2336924 le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite , puis on chromatographie le reste sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et du Skellysolve B. Les fractions qui , d'après ce que l'on constate, contiennent le produit 5 pur, sont combinées , ce qui donne le composé cité en rubrique. 'En suivant le procédé de la Préparation 14 mais en utilisant du 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 2a-homo ou de 2a,2b-dihomo-PGF2a, on prépare le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 2a -homo- ou de 2a , 2b-dihomo-PGFla. 10 En suivant le procédé de la Préparation 14 mais en uti lisant le^ divers composés des types PGF2ct ou ll-désoxy-PGF2cc décrits après la Préparation 14, on prépare ainsi chacun des composés correspondants des types 11-désoxy-PGFla ou PGFla . Préparation 15 11,15-Bis(éther tétrahydropyrannylique) d'ester mé-15 thylique de 5-oxa-PGFla (Formule XXXVII: g et n sont égaux à 1 , R2 et R^ du fragment L^ représentent de l'hydrogène , représente : A H OTHP, 20 R^g est le radical tétrahydropyrannyloxy , R^ est le méthyle , R^ représente le n-butyle et représente trans-CH=CH-), ou son 15-épimère, On se référera au Schéma A. A. Un mélange de bis(éther tétrahydropyrannylique) de 25 y-lactol de 3a,5a-dihydroxy-23-[(3S)-3-hydroxy-trans-l-octényl]-la-cyclopentaneacétddéhyde ou de son (3R) épimère (6,3 g) et de 50 ml d'éthanol à 95% est traité à 0°C avec agitation , avec une solution de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau (que l'on ajoute sur une période d'une minute). Le mélange résultant est alors 30 agité à 0°C pendant 10 minutes , puis secoué avec 10 ml d'eau, 250 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de saumure. La phase organique est alors lavée à la saumure , séchée et concentrée sous pression réduite pour donner le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) de 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-2,3,4,5,6-pentanor-PGFla , qui est un 35 composé de la formule XXXVI , ou son (15R)-épimère. . B. Une solution de t-butylate de potassium (1,77g) dans 30 ml de tétrahydrofuranne est mélangée à 0°C , avec agitation , avec une solution du produit de réaction de la partie A (5,8 g) 121 2336924 dans 30 ml de.tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est alors agité à 0°C pendant 5 minutes , puis on ajoute 5 ml d1ortho-4-bro-mobutyrate de triméthyle. On poursuit l'agitation à o°C pendant 2 heures et à environ 25°C pendant 16 heures. A ce mélange, on a-5 joute 30 ml de diméthylformamide et 0,5 g de t-butylate de potassium. On agite le mélange résultant pendant 20 heures. Une partie du solvant est alors séparée sous pression réduite et le reste est secoué avec de l'éther diéthylique et du dichlorométhane (3/1) . La phase organique est lavée à l'eau et à la saumure, séchée et 10 concentrée . Le reste, contenant 1'ortho-ester, est dissous dans 60 ml de méitenol à 0°C et traité avec 15 ml d'eau froide contenant 2 gouttes d'acide acétique . Le mélange résultant est alors agité à 0°C pendant 5 minutes , secoué avec 200 ml d'éther diéthylique , 50 ml de dichlorométhane et 200 ml de saumure. La phase organique 15 est ensuite lavée à la saumure, séchée et concentrée sous pression réduite. Le reste est soumis à une chromatographie sur gel de silice, ce qui donne les esters méthyliques cités en rubrique. C. On prépare 1'ortho-4-butyrate de triméthyle de la façon décrite par S.M. McElvain et consort. Journal of the American 20 Chemical Society 64, 1825 (1942). Un mélange de,4-bromobutyronitri-le (74 g) , de 21 ml de méthanol et de 150 ml d'éther diéthylique est traité à 0°C avec agitation , avec du bromure d'hydrogène (40 g) . On agite alors le mélange pendant 4 heures supplémentaires à 0°C et on ajoute 100 ml d'hexane. Le bromhydrate d'imino-ester 25 précipité est séparé.du liquide par filtration et lavé avec 400 ml d'éther diéthylique dans de 1'hexane (1/1). Le sel d'imino-ester est traité dans 250 ml d'éther diéthylique avec 150 ml de méthanol et 2 5 ml d'orthoformiate de méthyle , avec agitation, à environ 25°C pendant 24 heures. Le mélange résultant est alors refroidi 30 jusqu'à environ 10'C et la solution organique est séparée du bromure d'ammonium ainsi formé. On ajoute alors 100 ml d'éther diéthylique . La solution résultante est ensuite immédiatement et rapidement lavée avec une solution refroidie à la glace , préparée au départ de 20 g de carbonate de potassium et de 300 ml de saumu-35 re. On lave la phase organique à la saumure , on traite avec 3 goifc-tes de pyridine et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution est alors concentrée sous pression réduite , diluée avec 150 ml de benzène et à nouveau concentrée . Le reste est alors 122 2336924 distillé pour donner 1'ortho-4-bromobutyrate cité en rubrique . En suivant le procédé de la partie C de la Préparation 15 mais en utilisant du 4-bromobutanonitrile ou du 5-bromopentano-nitrile , ou encore du 6-bromohexanonitrile , on prépare respecti-5 veinent 1'ortho-4-bromobutanoate de triméthyle, 1'ortho-5-bromopen-tanoate de triméthyle ou 1'ortho-6-bromohexanoate de triméthyle. En suivant le procédé de la Préparation 15 mais en utilisant chacun des divers lactols décrits dans et après les Préparations 11 et 12, on prépare un 11,15-bis-ou un 15-(éther tétrahydro-10 pyrannylique ) correspondant de 5-oxa-ou de 4-oxa-PGFla ou 11-dé-soxy-PGFla . En outre, en suivant le procédé de la Préparation 15 mais en utilisant de 1'ortho-6-bromohexanoate de triméthyle , on prépare sous la forme (15R) ou (15S) le 11,15-bis-ou 15-(éther 15 tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 4-oxa- ou de 5-oxa-PGFla- ou 11-désoxy-PGFla , où g est égal à 2 ou 3. Préparation 16 Ester méthylique de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) de 3-oxa-PGFla (Formule.LV: représente le méthyle , g est égal à 1 , R^ et R^ du fragment L^ représentëbb de 1'hydrogè-20 ne , M6 représente : A H OTHP, R est le n-butyle , R est le radical tétrahydropyrannyloxy et / o Y2 représente trans-CH=CH-) ou son 15-épimère, ou les acides li-25 bres correspondants. On se référera au Schéma B. A. On dissout 10,0g de bis-(éther tétrahydropyrannylique ) de y-lactol de 3a,5a-dihydroxy-2p-[(3S)-3-hydroxy-trans-l-octényl]-la-cyclopentaneacétaldéhyde , dans 150 ml d'éthanol abso-30 lu (contenant 3 gouttes d'acide acétique ). A cette solution , on ajoute 10 g de carbéthoxyméthylènet.riphénylphosphorane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 72 heures. Le mélange résultant est concentré sous pression réduite en un volume d'environ 3 5 ml, on mélange avec de la glace et on dilue avec une solu-35 tion de bicarbonate de sodium, puis on secoue avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour donner un reste que l'on transforme en pâte dans 100 ml d'éther diéthylique , puis que l'on 2336924 filtre . Le filtrat est concentré en un reste que l'on soumet à une chromatographie sur gel de silice , en éluant avec 20 à 40 % d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. On obtient du 11,15-bis-(éther tétrahydropyrannylique ) d'ester éthylique de 2,.3,4-trinor-5 PGF2a , à savoir un composé de la formule LII. B. Le produit de réaction de la phase A précédente est mélangé avec un catalyseur à 5% de palladium sur charbon (0,3 g) . dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on soumet à hydrogénation à la pression atmosphérique. Lorsqu'il y a eu consommation d'environ 10 41 ml d'hydrogène , on sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir le 11, 15-bis-(éther tétrahydropyrannylique ) d'ester éthylique de 2,3,4-trinor-PGFla qui est un composé de formule LIII. . C. Le produit de réaction de la phase B précédente 15 (1,1 g)dans 30 ml d'éther diéthylique est ajouté avec agitation à un mélange d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,3 g) dans 60 ml d'éther diéthylique à 0°C. L'addition se poursuit sur une période de 10 minutes . Le mélange est chauffé à la température ambiante pendant 2 heures , puis refroidi jusqu'à 0°C , et traité avec 20 O,35 ml d'eau que l'on ajoute avec précaution. Ensuite, on ajoute 0,35 ml d'une solution aqueuse à 15% d'hydroxyde de sodium, puis -1 ml d'eau. On sépare les matières solides par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner le .11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique ) de 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-25 2,3,4-trinor-PGFla. D. Le produit de réaction de la partie C précédente (1,7 g) est traité , en même temps que 15 ml de sulfoxyde de diméthyle et 5 ml de tétrahydrofuranne , avec 2,28 ml de n-butyl lithium 1,6 molaire dans de 1'hexane , avec agitation et refroidis-30 sement . Après 5 minutes , on ajoute 5 ml de diméthylformamide . La solution résultante est alors agitée et refroidie à 0°. On ajoute alors du chloroacétate de lithium (0,7 g) . On agite le mélange à 0°C pendant 2 heures et à environ 25°C pendant 22 heures. Ensuite, la solution résultante est diluée avec 200 ml d'eau gla-35 cée , acidifiée avec une solution froide de 3 ml d'acide acétique dilué dans 50 ml d'eau , et extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est Isvée à 1'eau froide et à la saumure , puis elle est séchée sur sulfate de magnésium. On prépare de la sorte 124 2336924 le 11,15-bis-(éther tétrahydropyrannylique) de 3-oxa-PGFla. E. A la solution précédente (partie D) , on ajoute un excès de diazométhane éthéré et, après quelques minutes , on détruit l'excès de réactif avec de l'acide acétique . On lave alors 5 . le mélange avec un mélange d'uiie solution de bicarbonate de sodium et de saumure ,puis avec de la saumure . La solution résultante est alors séchée et concentrée sous pression réduite. Le reste ainsi obtenu est soumis à une chromatohraphie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et du Skellysolve B pour don-10 ner l'ester méthylique cité en rubrique. En suivant le procédé de la Préparation 16 mais en utilisant la matière de départ (3R), on obtient les produits 15-épi correspondants,. Finalement, en suivant le procédé de la Préparation 16 15 .mais en utilisant chacun des divers lactols décrits après les Préparations 11 ou 12, on obtient des composés des types 3-oxa-PGFla ou 11-désoxy-PGFla. Préparation 17 3-Oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla ou 3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla (Formule LXXIII ou LXXXIV: 20 R^, R3 et Rj du fragment L^etl^ di fragment sont tous de l'hydrogène; R^ = n-butyle, Z^ de la formule LXXXIV = méthylène; et = trans-CH=CH-) ou les composés cis-33-, 13,14-dihydro-, ou 14-chlo-ro- correspondants. On se référera aux Schémas C,D,E et F. 25 A .-.Bicyclo [ 3,1,0)-hex-2-ène-6-endo-carboxaldéhyde opti quement actif. En suivant le procédé de la Préparation 1 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.711.515, on prépare le bicyclo[3.1.0] hex-2-ène-6-endo-carboxaldéhyde racémique au départ de bicyclo[2* 30 2.1]hepta-2,5-diène et d'acide peracetique. On dédouble le composé racémique par le procédé de l'Exemple 13 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.711.515, en formant une oxazolidine de la façon suivante. On dissout dans environ 150 ml de benzène , du bicyclo[3,1,0]hex-2-ène-6-endo-carbo-35 xaldéhyde racémique (12 g) et de la 1-éphédrine (16,5 g) . On sépare le benzène sous vide et on reprend le reste dans environ 150 ml d'éther isopropylique. On filtre la solution , on refroidit ensuite à -13°C pour obtenir des cristaux de 2-endo-bicyclo-[3.1.0] 2336924 hex-2-èn-6-yl-3,4-diméthyl-5-phényl-oxazolidine, 11,1 g, P.F. de 90-92°C. Trois recristallisations dans de l'éther iso propylique , en refroidissant chaque fois jusqu'à environ -2°C, donnent des cristaux de 1'oxazolidine ,2,2 g, point de fusion de 100-103°C, 5 qui ne constitue à ce moment pratiquement qu'une seule forme isomère , ce qui est démontré par résonance magnétique nucléaire. L'oxazolidine recristallisée précédante (1,0 g) est dissoute dans quelques millilitres de dichlorométhane , chargée dans une colonne de 20 g de gel de silice et éluée avec du dichloromé-10 thane. Le gel de silice est de la qualité pour chromatographie (Merck), d'une dimension de particules de 0,05-0,2 mm , avec environ 4-5 g d'eau pour ÎOO g. Les fractions de 11éluat sont récoltées et celles /qui, d'après une chromatographie en couche mince , contiennent le composé désiré sont combinées et évaporées en une 15 huile (360 mg). Par résonance magnétique nucléaire , il s'avère que cette huile est le composé en rubrique désiré , pratiquement exempt de l'éphédrine , essentiellement sous une seule forme isomère optiquement active. Les points sur la courbe de dichroîsme circulaire sont(,\ en nm , 0 ) : 350, 0 ; 322,5, 4.854; 312,-5.683; 20 302,5, -4.854; 269, O; 250, 2.368; 240, O; et 2lO, -34.600. B. Acétal de néopentyl glycol de l-bicyclo'L'3.1.0] hex-2-ène-6-endo-carboxaldéhyde (Formule LXl : et R^^ considérés en semble représentent -CH2~C(CH3 ) 2-CH-,- et ..—. = endo) . Un mélange de 2,2-diméthyl-l,3-propanediol (900 g) , de 25 5 litres de benzène, et de 3 ml d'acide phosphorique à 85% est chauffé au reflux. On y ajoute , sur une période d'une heure et demie , une solution de bicyclo[3.1.0]hex-2-ène-6-endo-carboxaldéhy-de optiquement actif (partie A,500 g) dans 1 litre de benzène. Des mesures sont prises pour séparer l'eau distillée par voie azéotro-30 pique en utilisant un collecteur Dean-Stark. Après 3 heures ,1e mélange est refroidi et extrait avec 2 litres de bicarbonate de sodium à 5%. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le reste semi-solide résultant est repris dans au méthanol et recristallisé en utilisant un total 35 de 1.200 ml de méthanol , auquel on ajoute 600 ml d'eau , puis on refroidit jusqu'à -13°C pour obtenir 300 g du composé cité en rubrique , point de fusion de 52-55*C , et présentant des pics de résonance magnétique nucléaire à 0,66; 1,20; 0,83-2,65; 3,17'-3,s; 126 2336924 3,96; et 5,47-5,88 ^ , [a] g-227°~ (C.= 0,8976 dans le méthanol) , ainsi qu'une valeur de 0,60 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans 25% d'acétate d'éthyle dans des hexanes isomères mixtes ). Un traitement complémentaire des liqueurs-mères don-5 ne 50-100 g de produit supplémentaire . C. Acétal de néopentyl glycol de d-8-(m-acétoxyphényl)- 2 4 7-oxa-tricyclo-[4.2.0.0 , ]-octane-6-endo-carbc»ealdéhyde (Formule LXII et Rgg considérés ensemble représentent ï 10 ~C_CH3 et endo) . Une solution de l'acétal de néopentyl glycol de 1^-bicy-clo[3.1.o]hex-2-ène-6-endo-carboxaldéhyde de formule LXl (partie B, 5,82 g) et de m-acétoxy-benzaldéhyde (1,64 g) dans 25 ml de 15 benzène est chargée dans un récipient de photolyse en Pyrex, équipé d'un rétrogradateur refroidi par eau, immersible , et d'un tube fritté d "/admission de gaz . On sépare l'oxygène dissous en faisant barboter de l'azote dans la solution. Le mélange est ensuite irradié à 350 nm en utilisant un réacteur photochimique préparatoire 20 Rayonet Type RS (The Southern New England Ultraviolet Co , Middle-town, Connecticut ), équipé de 6 lampes RUL de 3500 Angstroems. Après 24 heures , le produit de photolyse est concentré sous pression réduite en une huile jaune pâle, 10 g , que l'on soumet à chromatographie sur gel de silice. Une élution avec 10-70% d'acé-25 tate d'éthyle dans du Skellysolve B (mélange d'hexanes isomères) donne des fractions séparées des matières de départ récupérées et le composé en rubrique de formule LXII , qui est une huile jaune pâle , 0,86 g , présentant des pics de résonance magnétique nucléaire à 0,68; 1,20; 0,8-2,5; 2,28; 2,99; 3,12-3,88; 3,48; 4,97-30 5,52, et 6,78-7,60 f> ; des bandes d'absorption dans l'infrarouge à 3040, 2950, 2860, 2840, 1765, 1610, 1590, 1485, 1470, 1370, 1205, 1115,. 1020, 1005, 990, 790, et 700 cm ; des pics de spectre de masse à358, 357, 116, 115, lo8, 107, 79,70, 69, 45, 43 et 41; [a]D= + 55° (c= 0,7505 dans 11éthanol à 95%) et R^= 0,18 (chroma-35 tographie en couche mince sur gel de silice dans 25% d'acétate d'éthyle dans «les hexanes isomèr'ës mixtes). D.Acétal de néopentyl glucol de d-2-exo-[m-(pivaloylcxy ) benzyl]-3-exo-pivaloyloxy)-bicyclo-[3.1.0]hexane-6-endo-carboxal- 127 2336924 R55 et R56 considérés ensemble = -CH2~ O il C-C(CH3) 3 , et —= endo) . On prépare un mélange de lithium (0,25 g) dans 70 ml d1ethylamine a 0°C et on refroidit à —78°C. On ajoute goutte à goutte sur une période d'environ 5 minutes , une solution de 1'acétal 10 de néopentyl glycol de d-8-(m-acétoxyphényl)-7-oxa-tricyclo-[4.2. 2 4 0.0 , i-octane-6-endo-carboxaldéhyde répondant à la formule LXII (partie C, 1,83 g ) dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation à -78°C pendant environ 3 1/2 heures , la réaction est calmée avec du chlorure d'ammonium solide et de 1'eau-tétrahydrofuranne. 15 On chauffe le mélange lentement jusqu'à environ 25°C et on sépare l'éthylamine . Le reste est neutralisé avec de l'acide acétique dilué , mélangé avec 200 ml de saumure et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à la saumure et avec un mélange de saumure et de bicarbonate de sodium saturé 20 (1/1) ,puis on sèche sur sulfate de sodium. Une -concentration sous pression réduite donne le diol de formule t.tttt sous forme d'une huile de couleur tan pâle , 1,64 g , ayant une valeur R^ de 0,03 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans 25% d'acétate d'éthyle dans des hexanes isomères mixtes) . 25 Le produit du paragraphe précédent est dissous dans 30ni de pyridine et traité avec 1,5 ml de chlorure de pyvaloyle sur une période de 22 heures à environ 25°C. Le mélange,de réaction-est mélangé avec de l'eau, puis avec de la saumure , et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement 30 avec de la saumure, de l'eau, du sulfate de cuivre (II) aqueux saturé , du bicarbonate de sodium aqueux saturé et de la saumure , puis on sëche sur sulfate de sodium. Une concentration sous pression réduite donne un reste de 2,53 g que l'on soumet à chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé en rubrique de 35 formule LXIV , 1,87 g, présentant des pics de résonance magnétique nucléaire à 0,71/ 1,20; 1,33 ;'0,9-3,1 ; 3>28-4,00; 4,17; 4,7-5,2, et 6,77-7,53 6 ; dss pics de spectre, dé masse à 486," 485, 115, 73, 72, 57, 44, 43, 42, 41, 30,29, 15; [alD= + 19° (c-=0,9340 dans déhyde (Formule LXIV : C(CH3)2-CH2-' R68 =' 128 2336924 l'éthanol); et = 0,50 (chromatographie en couche mince sur gel cfe âlice (irvs 25% d'acétate d'éthyle dans des hexanes isomères mixtes ) . E. 2-Exo-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy)- 5 bicyclo[3.1.0]hexane-6-endo-carboxaldéhyde (Formule LXV: R-_ = 66 * o -!-c(ch3)3, et .—^ = endo) . L'acétal de formule LXIV , à savoir 11acétal de néopen-10 tyl glycol de d-2-exo-[ (m-pivaloylox^-benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo[3.1.0]hexane-6-endo-carboxaldéhyde (partie D, 0,48 g), est traité à 0°C avec 25 ml d'acide formique à 88% pendant 4 heures. Le mélange est dilué avec 200 ml de saumure et extrait avec de / l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à la saumure et 15 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium , puis on sèche sur sulfate de magnésium. Une concentration sous pression réduite donne une huile, 0,55 g , que l'on soumet à chromatographie sur gel de silice. Une élution avec 5-15% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B donne le composé en rubrique de 20 formule LXV sous forme d'une huile, 0,37 g, présentant des pics de résonance magnétique nucléaire à 1,2D ; 1,33; 0,6-3,2;5,1-5,5; 6,6-7,5 et 9,73 § ; et Rf = 0,50 (chromatographie sur couche mince sur gel de silice dans 25% d'acétate d'éthyle dans des hexanes isomères mixtes ). 2 5 F. 2-Exo-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy)- 6-endo-(cis-1-heptényl)-bicyclo[3.1.0]hexane (Formule LXVI: R^ et R^ du fragment L^ Sont tous deux de l'hydrogène, R^ = n-butyle, *66 = - O II 30 -C-C(CH )3, R = hydrogène et = endo); et 2-exo-(m-hydroxy-benzyl)-3-5o exo-hydroxy-6-endo-(cis-1-heptényl)-bicyclo[3.1.0]hexane (Formule LXVII: R^ et R^ du fragment L1 = tous deux de l'hydrogène, R^= n-butyle, R^ et R^ = hydrogène, et = endc). 35 Un réactif ylide de Wittig est préparé dans 10 ml de beïizène au départ de bromure de n-hexyltriphénylphosphonium (0,79 g) et de n-butyl lithium (0,6 ml d'une solution 2,32 M dans de 1'hexane) à environ 25°C pendant une demi-heure. Après 2336924 dépôt du bromure de lithium précipité, la solution est séparée et ajoutée à une pâte froide (0°C) de l'aldéhyde de formule LXV (partie E, 0,37 g ) . Après 15 minutes , on ajoute 1,0 ml d'acétone et on chauffe le mélange à 60°C pendant lo minutes. Le mélange 5 est concentré sous pression réduite. Le reste est lavé avec 10% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B et les liquides de lavage sont concentrés en le composé sous rubrique de formule LXVI, qui est une huile, 0,33 g , présentant des pics de résonance magnétique nucléaire à 1,18; 1,33; 0,6-3,2; 4,5-6,0, et 6,67-7,62 0 ; ÎO et R^ = 0,78 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans 25% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B) Le produit du paragraphe précédent est transformé en le diol de formule LXVII par traitement avec du méthylate de sodium (2,5 ml d'une solution à 25% dans du méthanol ) pendant 4 heures , 15 avec ensuite addition de 0,5 g de méthylate de sodium solide , puis agitation pendant 15 heures à 25°C et ensuite au reflux pendant 6 heures. Le mélange est refroidi, mélangé avec 300 ml de saumure, acidifié et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur sulfate de magnésium 20 et concentrée sous pression réduite en un restQ , 0,27 g . Ce reste est soumis à chromatographie sur gel de silice en éluant avec 25-35% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B pour obtenir le composé en rubrique de formule LXVII sous forme d'une huile, 0,21 g , présentant des pics de résonance magnétique nucléaire à 25 0,87; 0,6-3,25; 3,88-4,35; 4,82-5,92 et 6,47-7,33 S ; et Rf = 0,13 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans 25% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B). G. 2-Exo—fia- [ (carboxy)méthoxy] \ -3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-1—heptényl)bicyclo[3.1.0]hexane (Formule LXVIII : R^ et R^ 30 du fragment L-j^ sont tous deux de l'hydrogène, g = 1, R? = n-buty- le, R, , R,.. et Rcc = hydrogène et = endo) . _L Do bo Le diol de formule LXVII, à savoir le 2-exo(m-hydroxy-benzyl) -3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-1-heptényl)bicyclo[3.1.0]hexane (partie F, 0,19 g) est traité dans 8 ml de dioxane avec de l'aci-35 de bromoacétique (0,61 g) et 6 ml d'hydroxyde de sodium aqueux IN. Après que le mélange a été chauffé au reflux pendant 3 heures , avec addition d'une solution d'hydroxyde de sodium si nécessaire pour maintenir un pH d'environ 10, le mélange est refroidi, di 130 2336924 lué avec 100 ml d'eau et extrait avec de 1'éther diéthylique. La phase aqueuse est acidifiée au pH de 1-2 et extraite avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé sous rubrique de formule LXVIII, qui est une huile jaune pâle , 0,20 g. Le diol de formule 5 68 est récupéré de la phase organique à 1'éther diéthylique par séchage et concentration , 0,025 g. H. 2-Oxa~3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla (Formule LXXIII: R0 et R. du fragment L,, et R_ et R^ du fragment M, j 4 1 D b ± sont tous de l'hydrogène , R^ = n-butyle, g = 1 , = trans-CH= 10 CH- et R^, = hydrogène) . L'alcène de formule LXVIII est transformé en un composé cité en rubrique en appliquant les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis- d'Amérique n° 3'.711.515. C'est ainsi que le composé LXVIII (partie G) est hydroxylé par les procédés de l'Exemple 6 15 du brevet ci-dessus en le glycol de formule LXIX du Schéma G, en utilisant du tétroxyde d'osmium , soit seul, soit en combinaison avec un complexe d'oxyde de N-méthylmorpholine et de peroxyde d'hydrogène. Le glycol est alors (1) soit sulfoné , par exemple pour 20 donner le bismésylate, et ensuite hydrolysé en .un mélange du composé en rubrique et de son 15-épimère , en appliquant les procédés de l'Exemple 7 du brevet précité , soit (2) traité avec de l'acide formique à pratiquement 100% pour former le diformiate de formule LXIX , et ensuite hydrolysé en un mélange du composé en rubrique 25 et de son 15-épimère, en appliquant les procédés des Exemples 20 et 21 du brevet précité. Les épimères sont séparés par une chromatographie sur gel de silice en vue de donner le composé en rubrique et son 15-épimère. Une troisième voie allant du glycol de formule LXIX au 30 composé de formule LXXVIII passe par un ortho-ester cyclique : Hô /,—X- 0-CH.-Î-COORi -CH.- •(' V V CH CH- (CH2 )*-CH3 35 0 0 V / \ R74 R-7'3 131 2336924 dans laquelle R , R^,_ et —ont la définition donnée précédemment. Le glycol est traité sous forme d'une solution à 1-20% dans du benzène avec de 1'orthoformiate de triméthyle (1,5-10 équivalents molaires )et une quantité catalytique (1% du poids du glv-5 col) de chlorydrate cfe pyridine à environ 25°C. La réaction est suivie par une chromatographie en couche mince et s'achève en quelques minutes . On obtient de la sorte 1'ortho-ester cyclique en un rendement de 100%. L'ester cyclique est alors traité avec 20 volumes d'aci-10 de formique à 100% à environ 25°C . Sur une période d'environ 10 minutes, le mélange de réaction est calmé dans de 1'eau ou une solution aqueuse de bicarbonate alcalin , et il est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est secouée avec 5% de bicarbonate de sodium aqueux , séchée sur sulfate de sodium et con-15 centrée pour donner le diester correspondant . Celui-ci est mis en contact avec 10-50 volumes de méthanol anhydre et 10-20% de .son poids de carbonate de potassium 3 environ 25°C , jusqu'à ce que les groupes d'ester soient enlevés. Le mélange de 15-épimères que 1'on obtient de la sorte est ensuite séparé pour donner le 20 composé de formule LXXIII ou son 15-épimère . , 1. 2-Exo- [m- (2-carboxyéthyl) benzyl] -3-exo-hy.droxy-6-en-do(cis-1-heptényl)bicyclo-[3.1.0]hexane(Formule LXXXII, Z^ = méthylène, g = 1, R3 et R^ du fragment L_^ = hydrogène R? = n-butyle, R^ et R^3 = hydrogène et = endo) . 25 En ce qui concerne le Schéma D , on prépare d'abord l'oxétane de formule LXXVI. En suivant le procédé de la partie C mais en remplaçant le m-acétoxybenzaldéhyde par l'aldéhyde de formule : 30 (CHk)z"C00Rb9 35 132 2336924 dans laquelle R^g a la définition donnée précédemment, on obtient les oxétanes correspondants de formule LXXVII avec une chaîne latérale pleinement développée. Ensuite, en suivant les procédés des parties D , E et F 5 mais en remplaçant l'oxétane de formule LXII de la partie D par 11oxétane .obtenu par le procédé du paragraphe précédent , on obtient les produits correspondants de formule LXXXI. Finalement, les groupes de blocage sur chaque composé de formule LXXXI sont enlevés par des procédés décrits ici ou connus 10 en pratique pour obtenir le composé de formule LXXXII. J. 3, 7-ï.nter-m-phénylène-4, 5, 6-trinor-PGFla (Formule LXXXIV : = hydrogène , R2 et du fragment L^, et R,. et du fragment sont de l'hydrogène, R^ = n-butyle, g = 1 , Y^= trans-CH=CH—, et Z3 = ~CH2-) * 15 En suivant les procédés de la Partie H, on transforme l'alcène de formule LXXXII par plusieurs phases opératoires en ' le composé de formule LXXXIV. En suivant le procédé de la Préparation 17 mais en employant , dans la transformation du composé de formule LXV en le 20 composé de formule LXVI, les divers sels de phosphonium décrits dans le texte accompagnant le Schéma C , ou éventuellement en employant. le procédé du Schéma E ou F , on prépare chacun des divers composés des types 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène- ou 3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla , correspondant à chacun des 11,15-25 bis-(éthers tétrahydropyrannyliques) de 3-oxa-PGFla, décrits après la Préparation 16. K. Le produit de réaction de formule LXX de la partie H est oxydé sélectivement en C-15 en un composé correspondant de formule LXXI, en employant de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoqui-30 none. L. En suivant le procédé de la Préparation 5, le produit de réaction de la partie K est soumis à photo-isomérisation pour obtenir le composé correspondant du type 13-cis-PGFla. M. En suivant le procédé de la Préparation 6, le pro-35 duit de réaction de la partie K est hydrogén^én le composé correspondant du type 13,14-dihydro1-PGFla . N. En suivant le procédé de la Préparation 7, le produit de réaction de la partie K est halogéné en le produit correspon 133 2336924 dant du type 14-chloro-PGFla . O. En suivant le procédé de la Préparation 9, on réduit les produits de réaction des parties X.,M et N en composés correspondants des types (15S)- ou (15R) - 15-hydroxy-PGFld , pour les- 5 quels Y_ de la formule LXXII représente cis-CH=CH-; -CH CH -; ou ^ 2 2 trans-CH=CCl-. Préparation 18 Ester méthylique de 15-méthyl-PGF2a A. Le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de (15RS)-15-méthyl-PGF2a, préparé par estérification ÎO de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de (15RS)-15-méthyl-PGF2ct avec un excès de diazométhane éthéré , est séparé en ses (15S)-et (15R)- épimères par chromatographie sur gel de silice. B. Qn fait réagir 0,60 g de bis(éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthylique de 15-méthyl-PGF2a avec 30 ml de té- 15 trahydrofuranne , de l'eau et de l'acide acétique (1/3/6) à 40*C pendant 4 heures . Ensuite , on dilue le mélange résultant avec 60 ml d'eau et on lyophilise . Le reste est alors extrait avec de 1'éther diéthylique et lavé avec du bicarbonate de potassium aqueux et de la saumure. L'extrait à 1"éther diéthylique est en- 20 suite séché en utilisant du sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile que 1'on chromatographie pour obtenir un produit pur. En utilisant la matière de départ (15R) correspondante dans la partie B, on prépare le produit 15-épimère correspondant. 25 En suivant le procédé de la Préparation 18 mais en omet tant éventuellement la séparation chromatographique et en employant chacun des divers 11,15-bis- ou 15-(éthers tétrahydropyrannylique?) -de PGEtx , décrits après les Préparations 13,14,15 ou 16 , on obtiafc les produits du type PGFa correspondants. 30 Préparation 19 13,14-Didéhydro-PGF2a ou son 15-épimère. On se référera au Schéma A. On traite du t-butylate de potassium (6,79 g) dans du butanol tertiaire (45 ml) et du méthanol (8 ml) , avec du 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique ) de 14-chloro-PGF2a , et on lais- 35 se la réaction se développer pendant 25 heures. Le mélange résultant est alors dilué avec de 1'éther diéthylioue , lavé avec de l'acide phosphorique à 8% refroidi à la glace, et les phases sont séparées. La phase aqueuse est alors extraite au benzène et ensui 2336924 te à l'acétate d'éthyle. Les extraits, organiques combinés sont alors lavés avec une solution de chlorure de sodium, séchés et évaporés pour donner le produit cité en rubrique. En suivant le procédé de la Préparation 19, chacun des 5 composés décrits dans et après la Préparation 18 , pour lesquels Y2 représente trans-CH=CCl-, est transformé en un composé 13,-14-didéhydro-PGïtx ou ll-désoxy-PGEtt correspondant , pour lequel Y^ représente -C=C-. De la sorte, les Préparations précédentes donnent une 10 matière de départ PGRx intéressante dans les Exemples suivants pour préparer chacun des nouveaux produits des types 2-décanboxy-2-aminométhyl-ou 2-(amino substitué )-méthyl-PG de la présente invention . Exemple 1 15 Amide de 15-méthyl-PGF2cx (Formule CIII: représente cis-CH=CH- CH_CH_-CH -i R0=hydroxy , Y, = trans-CH=CH-, R_ et R. du fragment z /. 2 o _l o 4 Ln et R du fragment M.. sont tous de l'hydrogène , et R„ représen-15 1 / te n-butyle ). On se référera au Schéma G. 20 A. A un mélange froid (0°C) de 3,68 g de 15-méthyl-PGF2a> de 60 ml de tétrahydrofuranne , de 5 ml d'eau et de 1,11 g de triéthylamine , on ajoute avec agitation du chloroformiate d'iso-butyle (1,5 g) sur une période de 5 minutes. On prépare de la sorte l'anhydride d'acide mixte de formule CII , dans lequel R^ re-25 présente l'isobutyle , correspondant à la matière de départ de formule CI. B. Le mélange de réaction de la partie A est agité à 0*C pendant 25 minutes.et on ajoute ensuite de l'ammoniac liquide . On laisse alors s'élever la température du mélange jusqu'à 30 0eC et on agite ce mélange à 0°C pendant 3 heures . Le mélange résultant est ensuite concentré sous vide (à des températures inférieures à 30°C). Le reste est dissous dans 125 ml d'acétate d'éthyle et 7,5 ml d'éthanol , puis on lave avec de la saumure saturée , et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium 35 et concentrée sous pression réduite . La reste est alors dilué avec du toluène et la solution est concentrée sous pression réduite pour donner 3,6 g de l'amide de 15-méthyl-PGF2cx . Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'obser 135 2336924 vent à 5,3-5,6 ; 6,3; et 5,59 S • En suivant le procédé de l'Exemple 1 mais en utilisant chacun des'divers composés du type PGRx décrits après les Préparations 18 ou 19, on prépare chacun des amides correspondants des ty— 5 pes PGF2a ou ll-désoxy-PGF2cx . De façon similaire, en suivant le procédé de l'Exemple 1, partie A , on prépare chacun des anhydrides isobutyriques correspondants de PGRx ou de 11-désoxy-PGRx. Exemple 2 - Azo.ture de 2-décarboxy-2-azidométhyl-PGF2a, ou 2-nor-PGF2ct, (Formu-10 le CV : Z^ = CI^CH-tCH^)^ ou CH=CH-(CH^) 2 respectivement , Rg = hydroxy, Y^ = trans-CH=CH-, R^ et R^ du fragment et R,_ du fragment sont tous de l'hydrogène, et R^ = n-butyle). A.A une solution froide (0°C) de PGF2a (7,1 g), de / 125 ml d'acétone,de 10 ml d'eau et de 2,2 g de triéthylamine , on 15 ajoute avec agitation 3,01 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange de 0PC pendant environ 30 minutes, moment auquel on ajoute une solution froide de 7 g d'azoture de sodium dans 35 ml d'eau. On agite alors le mélange à 0°C pendant 1 heure, moment auquel on le dilue avec 300 ml d'eau , puis on extrait avec de 20 1'éther diéthylique. Les couches organiques sont alors combinées , lavées à l'eau, avec une solution diluée de carbonate, une solution saline saturée , puis on sèche et on concentre sous pression réduite, en maintenant la température de bain en dessous de 30°C, pour obtenir l'azoture de 2-nor-PGF2a . 25 B. On prépare le 2-décarboxy-2-azidométhyl-PGF2cx par la séquence suivante de réactions : (1) Une solution de chlorure de t-butyldiméthylsilyle (10 g) , de 9,14 g d'imidazole et de 3 g de PGF2cx dans 12 ml de diméthylformamide est agitée par voie magnétique sous une atmos-30 phère d'azote perdant 24 heures. On refroidit alors le mélange résultant dans un bain de glace et on calme la réaction par addition d'eau glacée. Le mélange résultant est alors dilué avec 150 ml d'eau et extrait avec de 1'éther diéthylique. Les extraits éthérés combinés sont alors lavés à l'eau, avec du chlorure d'ammonium sa-3 5 turé , avec une solution de chlorure de sodium , puis on sèche sur sulfate de sodium. On sépare le solvant sous vide , ce qui donne le 9,11,15-tris-(éther t-butyldiméthylsilylique ) d'ester t-butyl-diméthylsilylique de PGF2oc. Les absorptions de résonance magnéti 136 2336924 que nucléaire s'observent à 0,20; 0,30; 0,83; 0,87; 0,89; 1,07-2,50; 3,10-4,21 et 5,38 6 . Les absorptions caractéristiques dans l'infrarouge t;'observent à 970, 1000, 1060, 1250, 1355, 1460, 1720 et 2950 cm 5 (2) A une suspension agitée par voie magnétique d'hydru- re de lithium et d'aluminium (7,75 g) dans 18 ml d'éther diéthylique , on ajoute goutte à goutte à la température ambiante , sur une période de 12 minutes, 8,71 g du produit de réaction de la partie (1) précédente dans 40 ml d'éther diéthylique. A-près agitation 10 à la température ambiante pendant 1.heure , on refroidit le produit résultant dans un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte du sulfate de sodium saturé jusqu'à apparition d'une suspension laiteuse. Le produit résultant est coagulé avec du sulfate de sodium , trituré avec de 1'éther diéthylique , puis on sépare le 15 solvant par une filtration à la trompe. Une concentration de 1'éther diéthylique sous vide donne 7,014g de 9,11,15-tris-(éther t-butyl-diméthylsilylique) de 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-PGF2a. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0,03; 0,82; 0,87; 1,10-2,60; 3,30-4,30 et 5,37 $ . Les absorptions ca-20 ractéristiques dans l'infrarouge s'observent à 7,75, 840,970,1065, 1250, 1460, 2895 et 3350 cm-1. (3) On place au réfrigérateur à - 20°C pendant 3 jours, 3,514 g de chlorure de p-toluènesulfonyle, 44 ml de pyridine et le produit de réaction de la partie (2) précédente , 7,014 g. En-25 suite , on récupère 7,200 g de 9,11,15-tris-(éther t-butyldiméthyl-silylique ) de 2-décarboxy-2-p-toluènesulf onyloxyméthyl-PGF2a. Fses absorptions de résonance magnétique nucléaires s'observent à 0,10; 0,94; 0,97; 1,10; 2,50; 2,50; 4,03; 3,80-4,80; 5,45; 7,35 et 7,806. Les absorptions dans l'infrarouge s'observent à 775, 970, 1180,1190» 30 1250,- 1360, 1470, 2900 et 2995 cm"1. (4) Le produit de réaction de la partie (3) précédente (2,13 g) est placé dans 42 ml d'acide acétique , du tétrahydrofuranne et de l'eau (3/1/1) contenant 0,2 5 ml d'une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique . Le mélange de réaction devient homo- 35 gène après agitation énergique pendant 16 heures à la température ambiante . La solution résultante est alors diluée avec 500 ml d'acétate d'éthyle , lavée avec une solution saturée de cliorure de sodium et de l'acétate d'éthyle , puis séchée sur sulfate de so 2336924 dium et évaporée sous pression réduite , ce qui donne 1,301 g d'rne huile. Le produit brut est chromatographié sur 150 g de gel de silice tassé avec de l'acétate d'éthyle. Une élution avec de l'acétate d'éthyle donne 0,953 g de 2-décarboxy-2-p-toluènesulfonyloxy-5 méthyl-PGF2a . (5) Le produit de réaction de la partie (4) précédente (0,500 g) dans 5,0 ml de diméthylformamide est ajouté à une suspension agitée d'azoture de sodium (1,5 g) dans 20 ml de diméthylformamide. On poursuit l'agitation à la température ambiante pen-10 dant 3 heures. Le mélange de réaction est alors dilué à l'eau (75 ml) , extrait avec de l'éther diéthylique (500 ml) etjd.es extraits éthérés sont lavés successivement à l'eau.et avec du chlorure de sodium, saturé , puis on sèche sur sulfate de sodium . La séparation de 1'éther diéthylique sous pression réduite donne 15 0,364 g de 2-décarboxy-2-azidométhyl-PGF2a. Une absorption azido caractéristique dans l'infrarouge s'observe à 2.110 cm En suivant le procédé de l'Exemple 2 mais en employant l'un quelconque des composés des types PGFa ou 11-désoxy-PGFa décrits après les Préparation 18 ou 19 , on prépare les composés 2-20 décarboxy-2-azidométhyl-PGF2a ou ll-désoxy-PGF2a correspondants. Exemple 3 2-Décarboxy-2-aminométhyl-PGFlcc (Formule CIV : Z^ = - (CH^) g- , Rg = hydroxy, = trans-CH=CH-, R^ et de L^ et R 25 A. On traite du PGFla (150 mg) avec un excès de diazo- méthane éthéré et on évapore pour obtenir de l'ester méthylique de PGFla. On dissout ce reste dans 1 ml d'éthanol à 95%. On transfère alors le mélange résultant dans une bombe Parr en acier , rincée avec des quantités de 2,5 ml d'éthanol à 95% et on ajoute 30 200 mg de chlorure d'ammonium. Le mélange est alors refroidi dans un bain de carboglace-acétone et on ajoute de l'ammoniac jusqu'à condensation d'environ 5 à 10 ml. La bombe est alors obturée et on la laisse réchauffer jusqu'à la température ambiante. On la place ensuite dans un four à 50°C pendant 2 jours , puis on re-35 froidit dans un bain de carboglace-acétone et on ouvre la bombe. Ensuite, on évapore l'ammoniac résiduaire avec de l'azote et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle , puis on lave à l'eau et avec une saumure saturée , on sèche sur sulfate de sodium 138 233é*24 et on évapore pour obtenir 1'amide de PGFla . B. On prépare de l'hydrure de lithium et d'aluminium (100 mg) dans 5 ml cfe tétrahydrofuranne sec sous azote. Une solutin du produit de réaction de la partie A est alors ajoutée lentement 5 (dissolution dans une petite quantité de tétrahydrofuranne sec). On agite ensuitè le mélange résultant à la température ambiante pendant 48 heures,puis on ajoute 0,1 ml d'eau tandis que l'on refroidit le mélange dans un bain de glace. On ajoute alors 0,1 ml d'hydroxyde de sodium à 15% et 0,3 ml d'eau. La suspension est 10 filtrée _, séchée sur sulfate de magnésium , lavée à l'acétate d'éthyle, et évaporée pour donner un reste cristallin , à savoir 40 mg du produit en rubrique. Le spectre d'absorption dans l'infrarouge montre une absorption caractéristique, à 2.700-3.400 cm ^. Le spectre de masse montre des pics à 450, 449, 408, 407, 390, 15 389, 348, 347 et 329. Exemple 4 2-Décarboxy-2-aminométhyl-PGF2a (Formule CXXV : Z^ = cis-CH=CH-(CH2)3~, Rg = hydroxy, Y^ = trans-CH=CH-, R^ et de L^ et R^ de sont tous de l'hydrogène,et R^ = n-butyle). 20 On se référera au Schéma H. On ajoute du 2-décarboxy-2-azidométhyl-PGF2a brut (Exemple 2,. 0,364 g ) dans 12 ml d'éther diéthylique, à une suspension agitée par voie magnétique d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,380 g) dans 20 ml d'éther diéthylique. On maintient la tem-25 pérature de réaction à environ 0°C et une addition d'hydrure de lithium e.t d'aluminium se fait goutte à goutte sur une période de 4 minutes . A la fin de 1'addition , le mélange résultant est agité â la température ambiante pendant une heure et demie , puis placé dans un bain de glace (0-5°C). On détruit ensuite l'excès 30 d'agent réducteur par addition de sulfate de sodium saturé. A la fin du dégagement gazeux, le produit résultant est coagulé avec du sulfate de sodium, et trituré avec de 1'éther diéthylique , et les sels solides sont séparés par filtration. Le filtrat est alors séché avec du sulfate de sodium et évaporé sous pression 35 réduite pour donner 0,304 g d'une huile légèrement jaune. Cette huile (100 mg) est ensuite purifiée par une chromatographie ën couche mince préparatoire , ce qui donne 42 g du produit cité en rubrique. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire 139 2336924 s' observent à 0,90; 1,10-2,80; 3,28; 3,65-4,25 et 5,45 Ç . Les absorptions caractéristiques dans l'infrarouge s'observent à 970, 1060, 1460, 2995 et 3400 cm 1. Le spectre de masse montre un pic dominant à 699,4786 et d'autres pics à 628,684,595,217 et 274. 5 En suivant les procédés des Exemples 2 et 4, chacun de divers composés des types PGFa ou 11-désoxy-PGEtx , décrits dans les Préparations , est transformé en le produit correspondant de type 2-décarboxy-2-aminométhyl-PGFa, ou 11-désoxy-PGFa. Exemple 5 10 2-Décarboxy-2-carbométhoxyaminométhyl-2-nor-PGF2a (Formule CVI : = méthyle, = cis-CH=CIt{CH2)3~, RQ = hydroxy, Y1 = trans-CH=CH-, R^ et R^ de L^ et R,_ de sont l'hydrogène et R^ = n-butyle). On se référera au Schéma G. Une solution d'azoture de PGF2a (produit de l'Exemple 2, 15 partie A) dans 200 ml de méthanol est chauffée au reflux pendant 2 heures et ensuite concentrée sous pression réduite pour donner 7,7 g de 2-décarboxy-2-carboxyméthoxy-aminométhyl-2-nor-PGF2a souillé d'une trace d'une matière moins polaire. Ce produit brut est alors chromatographié sur une colonne tassée à sec de gel de silice, 20 désactivée par addition d'environ 8% d'eau. La colonne est éluée avec de 1* acétone dans du chlorure de méthylène (1/1) et on récupère ainsi 4,92 g du composé cité en rubrique pur. Le spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire montre des absorptions caractéristiques à 5,2-5.7 ; 3,0; et 3,63 S 2 5 Le spectre de masse montre un pic dominant à 599,3864 et d'autres pics à 584,527,509,438, 217, 173 et 88. En suivant le procédé dès Exemples 2 et 5, chacun des divers composés PGF2a décrits dans les Préparations précédentes est transformé en un produit de type 2-décarboxy-2-carbométhoxyamino-30 méthyl-2-nor-PGF2a- ou ll-désoxy-PGF2oc. En outre, en employant le procédé des Exemples précédents mais en utilisant divers autres al-canols au lieu du méthanol de l'Exemple 5, on prépare les produits correspondants de type 2-décarboxy-2-carboalcoxyaminométhyl-PGF2cc-ou ll-désoxy-PGF2a. En conséquence, en employant par exemple une 35 matière de départ de formule CI du type 2a-homo-PG£U ou 11-désoxy-PGBtc dans le Schéma G, on prépare un produit correspondant de type 2-décarboxy-2-carbalcoxyaminométhyl-PGF2a ou ll-désoxy-PGF2a, où la chaîne latérale da comporte 7 atomes de carbone (à l'exclusion 140 2336924 des atomes de carbone quelconques contenus dans le fragment de car-boalcoxy). Exemple 6 2-Décarboxy-2-aminométhyl-2-nor-PGF2a (Formule CVII: Z^ = cis- 5 CH=CH- (CH_) R0 = hydroxy, Y.. = trans-CH=CH-, R0 et R. de Ln et A ô o i. o 4 X Rg de spnt de 1 ' hydrogène, et R_, = n-butyle) . On se référera au Schéma G. Un mélange de 2-décarboxy-2-carbométhoxyaminométhyl-2-nor-PGF2a (Exemple 5, 900 mg) dans lo ml d'éthanol et 5 ml d'une 10 solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium est chauffé au reflux pendant 8 heures. Ce mélange est ensuite refroidi et secoué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à la saumure , séchée et concentrée sous pression réduite pour donner 0,75 g d'un reste que l'on chromatographie sur 100 g de gel 15 de silice tassé sec , conditionné avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution à 5% d'hydroxyde d'ammonium dans du méthanol. La colonne est éluée avec 1% d'hydroxyde d'ammonium dans du méthanol et les fractions contenant le produit pur sont combinées et concentrées sous pression réduite. Le reste ainsi obtenu est traité avec de 20 l'acétate d'éthyle et filtrée pour séparer les traces de gel de silice. Finalement, une concentration sous pression réduite donne 0,25 g du produit en rubrique . Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 5,25-5,60? 3,22; et 2,55-2,84 £> - Le spectre de masse montre Un pic dominant à 25 685,4607 et d'autres pics à 614, 217 et 174. En suivant le procédé de l'Exemple 6 mais en utilisant chacun des divers produits du type 2-décarboxy-2-carbométhoxyamin^-riïéthyl-PGF2a ou ll-désoxy~PGF2a décrits après l'Exemple 5, on pré-par chacun des produits correspondants du type 2-décarboxy-2-amino-30 méthyl-PGF2a ou ll-désoxy-PGF2a.A titre d'exerrp]e,le 2-décarbc&y-2~-carbo-méthoxyaminométhyl-PGF2a donne le 2-décarboxy-2-aminométhyl-PGF2a. Exemple .7 2-Décarboxy-2-méthylaminométhyl-2-nor-PGF2a (Formule CVII : L^ = méthyle , Z^. = cis-CH=CH-(CH^) Rg = hydroxy, Y^ = trans-CH=CH-, 35 R et R. de L., et R,_ de Mn sont de l'hydrogène, et R = n-butyle) . 3 4 15 1 / On se référera au Schéma G. a. Un mélange de 2-carbométhoxyaminométhyl-2-décarboxy-2-nor-PGF2a (Exemple 5; 3,17 g),de 30 ml de chlorure de méthylène et de 10 ml de dihydropyranne (redistillé) dans 2 mLdediLcrure de méftylè- - 141 2336924 ne saturé de chlorhydrate de pyridine est laissé au repos pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange est ensuite dilué avec de 1'éther diéthylique et lavé rapidement avec une solution refroidie à la glace d'acide chlorhydrique aqueux dilué , avec 5 du bicarbonate de potassium dilué et avec de la saumure. Ensuite, on dessèche le mélange résultant sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir 5,3 g d'un résidu que l'on chromatographie sur une colonne tassée à sec de gel de silice (500 g) contenant 100 ml d'acétate d'éthyle à 30% dans du ÎO Skellysolve B. La colonne est alors éluée avec 30-50% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. On obtient de la sorte 4,4 g de tris-(éther tétrahydropyrannylique) 2-décarboxy-2-carbométhoxyami-nométhyl-2-nor-PGF2a pur. Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 5,26-5,69; 4,52-4,8; 15 3,64, et 2,97-2,38 5 . B. A une pâte de 5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml de tétrahydrofuranne , on ajoute 12 g du produit de réaction de la partie A dans 50 ml de benzène. On agite le mélange résultant et on chauffe au reflux pendant 24 heures , puis 20 on refroidit. On ajoute alors avec précaution une solution de 5 ml d'eau dans 20 ml de tétrahydrofuranne avec agitation, et ensuite 20 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On filtre le mélange résultant et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 10,7 g de tris-(éther tétrahydropyrannylique ) 25 de 2-décarboxy-2-méthylaminométhyl-2-nor-PGF2a. C. Un mélange du produit de réaction de la partie B (0,6 g ) , de 7 ml d'acide acétique et de 3 ml d'eau est agité et chauffé à 45°C pendant environ 20 heures. Le mélange résultant est alors refroidi et secoué avec 50 ml d'acétate d'éthyle et un mélan- 30 ge de 7 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 50% et de 30 ml d'eau glacée. La couche organique est alors lavée à la saumure, séchée et concentrée sous pression réduite pour donner 0,3 g d'un résidu que l'on chromatographie sur une colonne de gel de silice tassée à l'état humide par une solution d'hydroxyde d'ammonium à 1% dans 35 du méthanol. En éluant avec le même solvant (hydroxyde d'ammonium à 1% dans le méthanol ) et en concentrant les fractions contenant le produit pur sous pression réduite , on obtient un résidu que l'on mélange avec de l'acétate d'éthyle , que l'on filtre pour 2336*2* séparer les traces de gel de silice , le filtrat étant alors concentré sous pression réduite pour obtenir 2 g de 2-décarboxy-2-méthylaminométhyl-2-nor-PGF2a . Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaires s'observent à 5,23-5,61; 3,4-5 3,7; 2,45-2,73, et 2,38 è . Le spectre de masse montre un pic dominant à 627,4370 et d'autres pics à 555, 484, 466, 394, 217 et 173. En suivant le procédé de l'Exemple 7 mais en utilisant, au lieu du 2-décarboxy-2-carbométhoxyaminométhyl-2-nor-PGF2a, les 10 divers autres composés des types 2-décarboxy-2-carbométhoxyamino-méthyl-2-nor-PGR* , ou 11-désoxy-PGFa , décrits après l'Exemple 5, oçi prépare.les produits correspondants des types 2-décarboxy-2-mé-thylaminométhyl-PGRx ou 11-désoxy-PGRx , correspondant à chacun des composés des types 2-décarboxy-2-aminométhyl-PGFoc ou 11-dé-15 soxy-PGEtx décrits après l'Exemple 6. En outre, en suivant le procédé de l'Exemple 7 mais en utilisant chacun des divers produits des types 2-décarboxy-2-carboalcaxyaminométhyl-PGRx ou ll-désoxy-PGEtc décrits après l'Eienv-ple 5, on prépare chacun des produits correspondants des types 20 2-décarboxy-2-alcoylaminométhyl-PGRx- ou ll-désçxy-PGFa. Exemple 8 2-Décarboxy-2-carbométhoxyméthylaminométhyl-2-nor-PGF2a (Formule CIX ; R = méthyle, X = méthyle, Z = cis-CH=CH-(CH„)R0 = X 2 1 zoo hydroxy. Y, = trans-CH=CH-, R, et R. de L., et Rr de M, sont de -l 3 4 1 d 1 25 l'hydrogène et R^ = n-butyle). On se référera au Schéma G. A. A un mélange soumis à agitation de 2,17 g de tris-(éther tétrahydropyrannylique ) de 2-décarboxy-2-méthylaminométhyl-2-nor-PGF2a, obtenu suivant l'Exemple 7, partie B , on combine à 30 0°C,25 ml d'acétone , 3 ml d'eau et 3 ml de triéthylamine . Ensuite, sur une période de 5 minutes , on ajoute 2,0 ml de chlorofor-miate de méthyle. Le mélange résultant est agité à 0°C pendant 1 heure et est ensuite secoué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche organique est alors lavée avec de 1'acide chlorhydrique 3 5 dilué froid , de l'hydroxyde de potassium aqueux dilué et de la saumure. On sèche le mélange sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 2,3 g d'une matière contenant une impureté moins polaire . La matière est chromatographiée sur une colonne 143 2336924 tassée sèche de gel de silice (200 g ) , conditionnée par 25 ml d'acétate d'éthyle à 30% dans du Skellysolve B. La colonne est é-luée avec le même solvant . On obtient ainsi le tris-(éther tétrahydropyrannylique ) du produit en rubrique (2,08 g) . Les absorp-5 tions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire - s'observent à 5,22-5,7; 4,54-4,83; 3,67; 3,10-3,60; et 2,88 6 . B. Le produit de réaction de la partie A (1,3 g) , 20 ml d'acide acétique , lo ml d1 eau et 5 ml de tétrahydrofuranne sont chauffés à 40°C pendant 16 heures. Le mélange est alors re-10 froidi , dilué avec de l'acétate d'éthyle , et secoué avec un mélange de 20 ml d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium et de 100 ml d'eau et de glace. La couche organique est lavée à la saumure, séchée et concentrée sous pression réduite pour donner 0,95 g d'un résidu que l'on chromatographie sur 125 g de gel de 15 silice , 5 ml d'eau et 25 ml d'acétone à 50% dans du chloroforme, ce qui donne 0,55 g du produit en rubrique. Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 5,28-5,26; 3,67; 3,10-3,42; et 2,88 6 . Le spectre de masse montre un pic dominant à 613,4013 et d'autres pics à 582, 542, 523, 452, 433, 20 217 et 173 Ç . En suivant le procédé de l'Exemple 8 et en utilisant, au lieu de la matière de départ de l'Exemple 7, partie B, les divers autres éthers tétrahydropyrannyliques des composés PGRx ou 11-désoxy-PGRx , décrits aprè:3 l'Exemple 7, on prépare les pro-25 duits correspondants des types 2-décarboxy-2-carbométhoxyméthyl-aminométhy1-PG Ri ou 11-désoxy-PGRi. Exemple 9 2-Décarboxy-2-diméthylaminométhyl-2-nor-PGF2a (Formule CX: L^ et L3 = méthyle, Z^ = cis-CH=CH-(CH^)3~, RQ = hydroxy, = trans -CH= 30 CH-, R-, et R. de L, et R,. de Mn sont de l'hydrogène, et R„ = n-bu-3 4 J- _> x / tyle) . On se référer^. au Schéma G. A. A un mélange de 1,0. g d'hydrure de l'ithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne , on ajoute avec agita-35 tion une solution de 2,08 g du produit de réaction de l'Exemple 8, partie A , dans 10 ml de benzène; On chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures et on refroidit ensuite. Une solution de 1 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofuranne est alors ajouté avec pré 144 2336924 caution , sous agitation , et on ajoute ensuite 4 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner 1,95 g de tris-(éther tétrahydropyrannylique ) de 2-décarboxy-2-diméthylami-5 nométhyl-2-nor-PGF2a essentiellement pur . Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 5,25-5,67; 4,52-4,80; et 2,18 ^ . B. On agite à 40°C pendant 20 heures un mélange de 8,6 du produit de réaction de la partie A, de 90 ml d'acide acéti-10 que , de 45 ml d'eau et de 20 ml de méthanol. On refroidit ensuite le mélange, on dilue avec 800 ml d'acétate d'éthyle et on secoue le mélange résultant avec un mélange de 90 ml.d'une solution à 50% d'hydrojçyde de sodium et de 400 ml d'eau et de glace. La couche organique est lavée à la saumure , séchée et concentrée 15 pour donner 5,3 g d'un résidu que l'on chromatographie sur une colonne tassée à sec de 500 g de gel de silice , conditionnée avec une solution de 10 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré , de 50 ml de méthanol et de 50 ml de chloroforme. La colonne est alors éluée avec 1% d'hydroxyde d'ammonium concentré et 15% de métha-20 nol dans le chloroforme , puis avec 1% d'hydroxyde d'ammonium aqueux et 25% de méthanol dans le chloroforme. On obtient ainsi le produit en rubrique à l'état pur (3,85 g) . Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 5,23-5,60; 4,48; et 2,21 6. Le spectre de .masse montre un pic do-25 minant à 569,4130 et d'autres pics à 498, 479, 217, 173 et 58. En suivant le procédé de l'Exemple 9 mais en utilisant » chacun des divers éthers tétrahydropyrannyliques des composés des types PGRx ou 11-désoxy-PGRx , décrits après l'Exemple 8, on prépare chacun des produits correspondants des types 2-décarboxy~2-30 diméthylaminométhyl-PGRx ou 11-désoxy-PGRx. De la sorte, en suivant le procédé des Exemples précédents , on prépare chacun des produits correspondants des types 2-décarboxy-2-aminométhyl- ou 2-décarboxy-2-(amino substitué)mé-thyl-PGRx ou 11-désoxy-PGRx . 35 Cependant, dans l'Exemple précédent prévoyant l'utili sation d'hydrure de lithium et d-'aluminium comme réactif , on évite une réduction des fragments acétyléniques ( = -C=C-) en suivant le procédé de chacun des Exemples précédents , en employant 145 2336924 les intermédiairesl4-chloro-PGRï ou 11-désoxy-PGBa décrits précédemment , et en soumettant à une séparation d'hydracide avec une base l'intermédiaire du type 2-décarboxy-2-aminométhyl- ou 2-dé-carboxy-2-(amino substitué) méthyl-14-chloro-PGîtc ou 11-désoxy-5 PGRx, comme décrit dans la Préparation 19. En outre, les produits de l'Exemple ci-dessus , pour lesquels on utilise des groupes de blocage tétrahydropyrannyliques sont éventuellement préparés par le procédé décrit précédemment , sauf que l'on omet l'introduction et l'hydrolyse ultérieures des 10 groupes de blocage. Exemple 10 2-Décarboxy-2-amincméthyl — 2-nor-16,16-diméthyl-PGF2a (Formule CVII : Z1 = cis-CH=CH-(CH2)3-, RQ = hydroxy, Y1 = trans-CH=CH-, et R^ de L^ sont du méthyle, R^_ = hydrogène, et R^ = n-butyle) . 15 A.On dissout du 16,16-diméthyl-PGF2a (750 mg) dans 12,5 ml d'acétone. On ajoute 1,0 ml d'eau et 0,23 g de triéthyla-mine dans 1 ml d'acétone. On refroidit alors le mélange à 0°C avec un bain de glace et on ajoute 0,311 g de chloroformiate d'isobu-tyle dans 1 ml d'acétone. Le mélange de réaction est agité pendant 20 30 minutes à o°C . On ajoute ensuite une solution refroidie à la glace de 0,73 g d'azoture de sodium dans 3,5 ml d'eau et on agite le mélange de réaction à 0*C pendant 1 heure , puis on dilue avec 30 ml d'eau et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé avec de la glace , du bi-25 carbonate de sodium dilué froid et de la saumure , puis on sèche sur sulfate de magnésium.Le mélange résultant est alors concentré I sous pression réduite à 28°C et on reprend le reste dans 20 ml de méthanol et on soumet à reflux pendant 2 heures. Cette solution est alors partiellement refroidie et concentrée sous pression ré-30 duite en une solution qui est traitée par voie azéotropique avec du benzène pour séparer les traces d'eau. On récupère de la sorte 670 mg de tris-(éther tétrahydropyrannylique ) de 2-décarboxy-2-carbométhoxyaminométhyl-2-nor-16,16—diméthyl-PGF2a . Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'obser-35 vent à 3,65; 3,33; 3,21; 3,09; 3,98; 0,90 et 0,86 g . B. Le produit de réaction de la partie A (_670 mg) est dissous dans 15 ml de méthanol et on purge l'air de la solution résultante avec de l'azote. On ajoute ensuite une solution } :'.46 2336924 de 7 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 30% , qui a également été purgée de façon similaire , au mélange susdit et on soumet à reflux dans une atmosphère d'azote pendant 6 heures. On laisse ensuite reposer le mélange de réaction pendant la nuit à la tempéra-5 ture ambiante sous azote. Le mélange résultant est dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau désionisée et de la saumure. On sèche le mélange résultant sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir 0,49 g d'un produit brut que l'on chromatographie sur 75 g de gel de silice mélan-10 gé avec 3 ml d'eau et 15 ml d'hydroxyde d'ammonium à 5% dans du méthanol. La colonne est tassée à sec et humidifiée avec du méthanol contenant une solution à 1% d'hydroxyde d'ammonium concentré. La colonne est,éluée avec du méthanol contenant une solution d'hydroxyde d'ammonium concentré à 1% . On obtient ainsi 240 g du pro-4 15 duit cité en rubrique , à l'état pur. Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 5,63-5,28 ; 3,49; 0,86 et 0,83 g . Le spectre de masse montre un pic dominant à 713,4939. Exemple 11 20 2-Décarboxy-2-aminométhyl-16,16-diméthyl-PGF2a (Formule CXXV: = cis-CH=CH-(CH_) - , R_ = hydroxy. Y, = trans-CH=CH-, R0 et R. de zoo X o 4 L^ sont tous deux du méthyle,R^ de est de 1'hydrogéné, et R^ = n-butyle). On se référera au Schéma H. 25 A. On dissout 5 g de 11,15-bis(éther tétrahydropyran nylique ) de 16,16-diméthyl -PGF2a dans 16 ml de chlorure de méthylène et on traite avec 5 ml d^ dihydropyranne fraîchement redistillé et 300 mg de chlorhydrate de pyridine à la température ambiante pendant 8 heures. On lave alors le mélange de réaction 30 avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué , refroidi à la glace, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite pour obtenir 6,2 g d'ester tétrahydropyrannylique de tris-(éther tétrahydropyrannylique) de 16,16-diméthyl-PGF2cc . Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire 35 s'observent à 5,63-5,33; 4,67; 0,90; 0,86 et 0,83 S . B. Le produit de réaction de la partie A (6,2 g) dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre est ajouté goutte à goutte à un mélange de 1,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 15 ml 147 2336924 d'éther diéthylique. On agite le mélange de réaction à la température ambiante.pendant environ 30 minutes , puis on décompose l'excès d'agent réducteur par addition , avec précautions, d'environ 25 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau . Les sels organiques 5 sont alors filtrés et le reste est rincé à l'acétate d'éthyle. Le' filtrat est concentré tjous pression réduite pour donner 5,95 g de tris-(éther tétrahydropyrannylique ) de 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-16,16-diméthyl-PGF2a essentiellement pur. Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 5,67-10 5,33; 0,93; 0,88; et O,84 S . C. Le produit de réaction de la partie B (2,28 g) est dissous dans 50 ml de pyridine et refroidi à -18°C dans un bain de méthanol et de/glace. On ajoute 1,26 g de chlorure de p-toluène— sulfonyle et on agite le mélange à -18°C pendant 5 minutes. On re- 15 froiûit ensuite le mélange résultant à -12°C pendant 20 heures. On verse ce mélange dans de 1'eau et de la glace et on extrait le produit avec de 1'éther diméthylique. L'extrait.éthéré est alors lavé avec du bisulfate de potassium aqueux dilué , refroidi à la glace, jusqu'à ce que la phase aqueuse soit acide (pH de 3) . L'extrait 20 est alors lavé à l'eau et à la saumure , puis on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir 2,42 g de tris-(éther tétrahydropyrannylique) de 2-décarboxy-2-p-toluènesulfonyloxyméthyl-16,16-diméthyl-PGF2a brut . Cette matière brute est purifiée par chromatographie en utilisant 240 g de 25 gel de silice partiellement désactivé avec 90 ml d'acétate d'éthyle (tassage à sec et humidification avec de l'acétate d'éthyle à 15% dans du Skellysolve B }. En éluant avec 25-30% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, on obtient 1,74 g de produit purifié. Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire 30 s'observent à 7,95; 7,72; 7,39; 7,23 ; 5,67; 5,22; 4,69; 2,48; 0,93; O,88; et 0,85 & . D. Le produit de réaction de la partie C (1,74 g) est dissous dans 25 ml de diméthylformamide. On ajoute une pâte de 5,2 g d'azoture de sodium et de 61 ml de diméthylformamide. Le mé- 35 lange de réaction est agité pendant 3 1/2 heures à la température ambiante , en étant protégé de l'humidité atmosphérique. On verse le mélange de réaction dans 300 ml d'eau et on extrait 5 fois avec des portions de 150 ml d'éther diéthylique . Cet extrait éthéré 148 2336924 est alors lavé avec de l'eau désionisée et de la saumure avant séchage sur du sulfate de magnésium . L'extrait sec est alors concentré sous pression réduite , ce qui donne 1,22 g de tris-(éther té-trahydropyrannyliqus) île 2-décarboxy-2-azidométhyl-16,16-diméthyl-5 PGF2a. Les absorptions caractéristiques dans l'infrarouge s'observent à 2.1.30 et 1.500-1.600 cm . E.Une suspension de O, 5 g d'hydrure de. lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther diéthylique est préparée en agitant le mélange dans une atmosphère d'azote pendant plusieurs minutes. L'a— 10 zoture préparé dans la partie D est dissous dans 30 ml d'éther diéthylique et ajouté lentement , goutte à goutte , à l'agent réducteur préparé comme ci-dessus. Le mélange de réaction est ensuite agité pendant une heure à la température ambiante et on décompose alors l'excès d'agent réducteur par une addition d'eau faite avec 15 précautions. On sépare les sels inorganiques par filtration et on rince le reste convenablement avec de 1 ' éthe:çdiéthylique. Le filtrat combiné est ensuite concentré sous pression réduite pour donner 1,28 g de produit brut. Ce dernier produit est alors chromatographié sur 200 g de gel de silice prétraité avec 3 ml d'eau et 20 15 ml d'hydroxyde d'ammonium à 5% dans du méthanol , et ensuite tassé à sec et humidifié avec du méthanol dans du chlorure de méthylène (1/1). On obtient ainsi 1,27 g de 9,11,15-tris-(éther tétrahydropyrannylique ) de 2-décarboxy-2-aminométhyl-16,16-dimé-thyl-PGF2ct. 25 F. Le produit de réaction de la partie E (1,27 g) est repris dans 15 ml d'acide acétique et 7,5 ml d'eau. Le mélange résultant est chauffé à 40°C sous une atmosphère d'azote. On dilue le mélange de réaction avec 40 ml d'acétate d'éthyle et on refroidit à -15°C dans un bain d'éthanol et de glace. La solution 30 est rendue basique par addition de 14 ml d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau et de glace pilée. La couche d'acétate d'éthyle est ensuite séparée et ,1a couche aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés sur sulfate de magnésium * 35 et concentrés sous pression réduite pour donner 0,78 g de produit brut. Cette matière est purifiée-par chromatographie sur 100 g de gel de silice prétraité avec 5 ml d'eau et 20 ml d'une solution à 5% d'hydroxyde d'ammonium concentré dans du méthanol. La colonne 149 2336924 est alors tassée à sec et humidifiée avec un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (1/1) . On élue la colonne en fractions de lo ml en utilisant les mélanges solvants suivants: 100 ml de méthanol dans du chlorure de méthylène (1/1) ; 200 ml 5 de méthanol; 200 ml d'hydroxyde d'ammonium à 1% dans du méthanol; et 200 ml d'hydroxyde d'ammonium à 2% dans du méthanol. On obtient ainsi 200 mg du produit en rubrique à l'état pur. Les absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 5,70-5,27; 3,35; 0,96; 0,86 ; et 0,83 S - Les spectre de masse du 10 dérivé triméthylsilylique montre un pic dominant à 527,5032. Exemple 12 2-Décarboxy-2-aminométhyl-15-méthyl-PGF2a. On se référera au Schéma G. A. A un mélange de froid (0°C) de 3,68 g de 15-méthyl-15 PGF2a , de 16-ml de tétrahydrofuranne,de 5 ml d'eau et de 1,11 g de triéthylamine , on ajoute avec agitation 1,50 g de chlorofor-miate d'isobutyle sur une période de 5 minutes. Après agitation du mélange à 0°C pendant 25 minutes supplémentaires , on ajoute un excès d'ammoniac liquide. On laisse ensuite la température du 20 mélange de réaction s'élever jusqu'à 0*C et on'agite le mélange pendant 3 heures supplémentaires . Le mélange résultant est concentré sous pression réduite , en maintenant la -température du bain en dessous de 30°C , et le reste, repris dans 125 ml d'acétate d'éthyle et 7,5 ml d'éthanol, est lavé à la,saumure,séché 25 et concentré sous pression réduite. Le reste résultant est alors dilué avec du toluène et la solution est concentrée sous vide pour donner 3,6 g d'amide de 15-méthyl-PGF2a. Des absorptions caractéristiques de résonance magnétique nucléaire s'observent à 3,-36; 3,59; et 5,3-5,6 f . 30 B. A un mélange de 5,0 g d'hydrure de lithium et d'alu minium dans 400 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de 3,6 g du produit de réaction de la partie A dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe alors le mélange au reflux pendant 16 heures et on refroidit en-35 suite jusqu'à 0°C. On ajoute avec précautions (goutte à goutte ), avec agitation , une solution de 5 ml d'eau et de 40 ml de tétrahydrofuranne , puis on ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% . On filtre le mélange et on lave le gâteau de filtre avec 150 2336924 du tétrahydrofuranne , puis on concentre sous pression réduite. On chromatographie 3e reste (3, 9g) sur une colonne taœée a sec cte 300 g de gel de silice prétraité avec 10 ml d'eau et 40 ml d'hydroxyde d1 ammonium dans du méthanol . En éluant avec de 1'hydroxyde d1am-5 monium concentré à 1% dans du méthanol , on obtient 2,91 g de 2-décarboxy-2-aminométhyl-15-méthyl-PGF2a. Le point de fusion est de 66-67°C. Un échantillon analytique , cristallisé dans de 1'éther diéthylique,avait un point de fusion de 68-69°C. Le-spectre de masse montre un pic dominant à 713,4943 et d'autres pics à 698, 642, 10 608, 217, et 174. Les absorptions de résonance magnétique nucléai-r^é ' observeçit à 5,2-5,7; 3,7-4,25 ; 3,0; 2,5-2,8; et 1,26 6. En suivant le procédé de l'Exemple 12, partie A, on traite 3,1 g de 16j-phénoxy-17,18' , 19,20 -tétranor-PGF2a et 15 ml de tétrahydrofuranne , dans 4,5 ml d'eau et 0,885 g de triéthylamine 15 à 0*C ,avec 1,19 g de chloroformiate d'isobutyle , puis avec un excès d'ammoniac liquide. On obtient ainsi 3,13 g d' amide de 16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF2a. En outre, en suivant le procédé de l'Exemple 12, partie B, le produit de réaction du paragraphe précédent (3,13 g) est réduit avec 4,0 g d'hydrure d'alu-20 minium et de lithium et 340 ml de tétrahydrofuranne sec , puis purifié , ce qui donne 2,25 g de 2-décarboxy-2-aminométhyl-16-phé-noxy-17,18,19 ,20-tétranor-PGF2a sous forme d'une huile . Le spectre de masse montre un pic dominant à 735,4359 et las absorptions de résonance magnétique s'observent à 6,75; 7,15; 5,2-5,73; 4,30-25 4,60; 3,70-4,20; et 3,60 S . Exemple 13 2-Décarboxy-2-aminométhyl-15-méthyl-PGF2 (Formule CXXXII.: R et R J 4r de L^ sont de l'hydrogène , et L^ sont de l'hydrogène , R^ de Mn est du méthyle, R = n-butyle, Y = trans-CH=CH-(CH_),. et R = X / X 2. «3 o 30 hydroxy. On se référera au Schéma I. a. En suivant le procédé des Exemples 1,2 et 3 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n°3.822.303 , on transforme l'ester méthylique de 15-méthyl-PGF2a en ester méthylique de 15-méthyl-PGE2. 3 5 L'ester méthylique est alors hydrolysé par des procédés enzymati-ques connus en pratique . •• B. L'acide libre préparé comme ci-dessus (1,0 g) , 20 ml d'éthylène glycol fraîchement distillé et 100 ml de benzène sont 151 2336924 chauffés au reflux sous une atmosphère d'azote avec une agitation énergique pendant 24 heures . Le mélange de réaction est alors refroidi à la température ambiante , dilué avec de l'eau et extrait à fond avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées 5 sont lavées à l'eau et à la saumure, et séchées sur du sulfate de sodium , puis évaporées sous pression réduite. Le produit brut est repris dans 50 ml de méthanol et traité sous azote avec 20 ml d'une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de potassium. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on le concen-10 tre ensuite sous pression réduite , ce qui provoque la séparation de la plus grande partie du méthanol. On dilue ensuite le reste avec de l'eau et de la glace , on acidifie avec 35 ml d'une solution aqueuse 12N de bisulfate de potassium et on extrait à froid avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle com-15 binés sont lavés à l'eau et à la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite , ce qui donne un résidu que l'on chromatographie sur 90 g de gel de silice , en éluant avec 50-80% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve.on obtient ainsi un produit pur , à savoir l'éthylène cétal de 15-rnéthyl-PGE2. 20 C. En suivant le procédé de l'Exemple 12, le produit de réaction de la partie B est transformé en éthylène cétal de 2-décarboxy-2-aminométhyl-l5-méthyl-PGE2. D. Le produit de réaction de la partie C est alors dé-cétalysé avec de l'acide acétique aqueux , ce qui donne le pro-25 duit cité en rubrique. Ce produit est alors éventuellement transformé en un sel d'aminé (par exemple le chlorhydrate }, de manière à améliorer la stabilité. En suivant le procédé de l'Exemple 13 mais en employant chacun des divers composés PGE ou 11-désoxy-PGE , préparés suivant 30 le procédé de l'Exemple 13, partie A,ou préparés par des procédés connus en pratique au départ de chacun des composés correspondants des types PGRx ou 11-désoxy-PGRx , décrits précédemment , on prépare chacun des produits correspondants des types 2-décarboxy~2-aminométhyl- ou 2-(amino substitué)méthyl-PGE ou 11-désoxy-PGE 35 suivant la formule CXXXII. En outre, en suivant le procédé de l'Exemple précédent mais en employant chacun des divers composés du type PG avec un noyau de cyclopentane contenant du carbonyle , pn prépare chacun 2336924 des divers analogues de 2-aminométhyl-PG de la présente invention. Chacun des divers composés du type PGa est préparé au départ du composé du type PGE correspondant(r^ = hydroxy) par une hydratation acide, en employant des procédés connus en pratique. Chacun 5 des composés des types PGD, 9-désoxy-9,10-didéhydro-PGD ou 9-dé-soxy -PGD est préparé par des méthodes décrites dans les Procédés 1,2 ou 3 expliqués ci-après. Procédé 1 PGD2 ou ester méthylique de PGD2 On se référera au Schéma 1. 10 A. On traite du PGF2a (2,0 g) et du chlorure de méthylène (50 ml) avec 688 mg d'acide n-butylboronique . On agite énergique-, ment le mélange de réaction et on chauffe au reflux , en ajoutant des quantités de 5 ml de chlorure de méthylène pour remplacer les quantités perdues par évaporation . Le procédé est poursuivi pen-15 dant environ 5 minutes , en ajoutant environ 20 à 25 ml de chlorure de méthylène. Le distillât résultant devient clair. Ensuit?, on ajoute 10 ml de dihydropyranne au mélange , puis 150 mg de chlorhydrate de pyridine. Après 20 heures , la réaction est terminée et le chlorure de méthylène est séparé sous pression réduite , puis le 20 reste est combiné avec 30 ml de méthanol et 13 ml d'une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de potassium. On laisse reposer la solution résultantependant 2 heures et on traite ensuite avec 5 ml de peroxyde de sodium à 30% et 30 ml d'eau. On sépare le méthanol sous pression réduite et on dilue le reste aqueux avec ÎOO ml d'eau,puis 25 on extrait deux fois avec de 1'éther diéthylique. On acidifie ensuite la couche aqueuse avec 2 5 ml de bisulfate de potassium a-queux 2N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés , lavés à la saumure et séchés ' sur sulfate de sodium anhydre. La séparation du solvant sous pres-30 sion réduite donne 3,3 g d'une huile que 1'ort^ftiromatographie sur 100 g de gel de silice lavé à l'acide . La colonne est tassée et éluée avec de l'acétate d'éthyle à 75% dans de 1'hexane. On obtient de la sorte le 15-(éther tétrahydropyrannylique ) de PGF2a. B. On refroidit le 15-(éther tétrahydropyrannylique ) de 35 PGF2a (2 g) dans de l'acétone (75 ml) jusqu'à - 45°C et on traite ensuite avec 1,2 ml du réactif de Jones. Le mélange est agité pendant 30 minutes à une température de -35 à -45°C et on traite ensuite avec 0,5 ml d'isopropanol et on agite pendant 15 minutes 153 2336924 supplémentaires . On verse ensuite le mélange de réaction dans un mélange de glace, d'eau et d'éther diéthylique . On extrait ce mélange avec de 1'éther diéthylique et les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure , puis séchés sur sulfate de sodium. Après 5 filtration , la séparation du solvant est réalisée par évaporation rotative. Le produit brut (1,8 g) ainsi obtenu est chromatographié sur 360 g de gel de alice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 45% dans de l'hexane. On obtient de la sorte le 15-(éther tétrahydropyrannylique) de PGD2 (800 mg). 10 C. On chauffe à 40°C pendant 2 heures le 15-(éther té trahydropyrannylique )de PGD2 (800 mg) dans 20 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau , puis on dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle à 45% dans de lVhexane (800 mg/-. Après purification , on obtient le produit en rubrique à l'état pur. 15 Procédé 2 9-Désoxy-9,lO-didéhydro-PGD2, On se référera au Schéma I. On soumet des quantités de PGD2 à une chromatographie sur gel de silice jusqu'à ce que l'on obtienne environ 3,9 g d'impuretés moins polaires (que le PGD2 ) au départ des fractions d'éluats. 20 Les 3,9 g des impuretés moins polaires sont alors chro- matographiées sur 11,2 g de gel de silice tassé avec de l'acétone à 5% dans du chlorure de méthylène, en éluant avec 10 à 15% d'acétone dans du chlorure de méthylène. Le produit en rubrique (1,2 g) partiellement purifié , obtenu de la sorte , est chromatographié 25 sur 200 g de çel de silice neutre tassé avec de l'acétate d'éthyle, du méthanol et du chloroforme (1/1/18) . On lave cette colonne avec 800 ml d'acétate d'éthyle, du méthanol et du chloroforme (1/1/48) et le produit partiellement purifié précédent est ensuite ajouté dans la colombe . En éluant avec de l'acétate d'éthyle , 30 du méthanol et du cHroroforme (1/1/48), on obtient le produit en rubrique à 11 état pur. Procédé 3 9-Désoxy—PGD2 On se référera au Schéma I. a. En suivant le Procédé 2 précédent , le produit de réac-35 tion du Procédé 1, partie A, est déshydraté pour donner le 15- (éther tétrahydropyrannylique) de 9,lO-didéhydro-9-désoxy-PGD2. B. a une solution agitée du produit de réaction de la phase a , dissous dans du méthanol , à -20*C,sous une atmosphère 2336924 d'azote, on ajoute une solution de borohydrure de sodium dans de 1'eau et du méthanol. On agite le mélange résultant pendant 20 mi-ni±es et on'ajoute ensuite de l'acide acétique avec précaution . Le mélange résultant est alors concentré et on ajoute de l'eau , puis 5 on règle le pH jusqu'aux environs de 3 par addition d'acide citrique. On extrait le mélange avec du dichlorométhane et les extraits organiques combinés sont lavés à l'eau et à la saumure , puis sé-chés et concentrés pour donner le 15-{éther tétrahydropyrannylique) de 9-désoxy-PGF2a. 10 C. A une solution du produit de réaction de la phase B dissous dans l'acétone à -20°C , on ajoute goutte à goutte avec agitation sur une période d'une minute , le réactif de Jones (tri-oxyde de chrome , eau et acide sulfurique concentré ). le mélange résultant est alors agité à -20°C pendant 20 minutes et on ajoute 15 ensuite de 1'isopropanol , puis on agite le mélange à ~20°C pendant 10 minutes supplémentaires . On dilue le mélange avec de 1'eau et on extrait avec de 1'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau et à la saumure, puis séchés et concentrés. Le reste est ensuite chromatographié sur gel de silice , ce qui donne du 20 15-(éther tétrahydropyrannylique) de 9-désoxy-PGD2 pur . D. Le composé en rubrique est alors préparé par hydrolyse du groupe de blocage en C-15 par les procédés décrits précédemment. En suivant le procédé des Exemples précédents , on.obtient chacun des divers composés du type 2-décarboxy-PGRx , décrits dans 25 les Tableaux suivants. En outre, en suivant le procédé des Exemples précédents on obtient les composés des types 11-désoxy-PGRx, PGE, 11-désoxy-PGE, PGA, PGD, 9-déso>:y-PGD, et 9-désoxy-9,10-didéhydro-PGD , correspondant à chacun des composés du type PGRx des Tableaux. Dans l'interprétation de ces Tableaux , chaque formule pré-30 sentée représente un produit du type prostaglandine , dont le nom complet est donné en combinant le nom prévu dans les légendes respectives en dessous de la formule,avec le préfixe trouvé dans la colonne intitulée "Nom" de la section tabulaire des Tableaux, et ce pour chaque exemple. 35 '.55 2336924 Tableau A /H HO C=C •CH2" ""CH2-(CH2)_-CH2-CHaNL2L3 y /H ;=C HO H' C—C-(CHa) "CH3 Il 11 Mx Li Composés du type 2-décarboxy-PGF2a 10 HO Hd 15 H-v ^H C= C / v CHa (CHa) -CHa-CH2NLaL3 (CH2)2-C — C-(CHa)m-CH3 Il II m Mi Li 20 Composés du type 2-décarboxy-13,14-dihydro-PGF2a HO ■CHa - (CHa )3-.(CHa )g-CH2-CH2NL2L3 .H >C= C HO H^ C— C-(CH2) -CH3 Il Si Mi Li Composés du type 2-décarboxy-PGFla 25 HO ^'•CHa" (CH;? )3~ (CHa )g-CH2-CHaNLaL-3 \x. HO (CHa)2"C —C-(CHa)m-CH3 Il II m Mi Li 30 Composés du type 2-décarboxy-13,14-dihydro-PGFla 35 HO \ H\ /H CH, C=C CHa " ( CHa ) ~ CHa ~ CHa N La L3 Hd C-C-C— q-(CHa)m-CH3 llh Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-PGF2a 56 2336924 Tableau A (page 2) ch2-(ch2)3-(ch2) -ch^-ch2nl2l3 HO Ol Hi0iCTS"tCH")-"CH Mi Li m Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-PGFla 10 HO \ H\ /H c=c , ^ch2/ xch2-(ch2) -cf2-ch2nl2l3 ■ Hd H' C-(CHs)_-CHs 15 H 11 mi li Composés du type 2-décarboxy-2r2-difluoro-PGF2a H\ /H ho oc. ■ .-ch2/ xh2-(ch2) -cf2-ch2nl2l3 g 20 al HÔ (ch2)2-ç-c-(ch2)[ti-ch3 li I ! Ml Li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-13,14-dihydro-PGF2a 25 HO \ ch2 - ( ch2 ) 3 - ( ch2 ) g - c f2 - ch2 n l2 l3 m o=c. hô h'' ç-(ch2) -ch3 li 1| mi li 30 Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-PGFla HO 35 HÔ ,vch2- (ch2)3-(ch2)a-cf2-ch2nl2l3 (ch2)2-c-c-{ch2)m-ch3 mi li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-13,14-dihydro-PGFla 157 2336924 HO V HO Tableau A (page 3) >k /H c= c CH2X XCH2-(CH2)g-CF2-CH2NL2L3 fcC-C —C-(CH2)m-CH3 Ki Lv Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-2,2-difluoro-PGF2a 10 HO \ HO CHa-(CH2)3-(CH2)g-CF2-CH2NL2L3 c=c"u—fr(CHa)m"CH3 Mi Li 15 Composés du type 2-décarboxy-13 ,14-didéhydro-2 ,-2-difluoro-PGFla H\ /H H9 \ (CH2)2 (CH2)g CH2-CH2NL2L3 Us,-/ 20 H 6 HX XÇ —P.-(CH2)m-CH3 'fi" Mi Li Composés du type 2-décarboxy-cis-4,5-didéhydro-PGFloc HQ Hv m C" C 25 HO (CH2 )2 (CH2) -CH2-CH2NL2L3' (CH2)2-C-C-(CH2)m-CH3 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-cis-4,5-didéhydro-13,14-dihydro-PGFla 30 HÇ ( CH2 ) 2 - 0- CH2 - ( CH2 ) g - CH2 - CH2 NL2 L3 .H 35 c= C HO H^ "T —C-(CH2) -CH3 !i .1 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-5—oxa—PGFla 2336924 hç HO Tableau A (page 4) ,-(ch2)2-0-ch£-(ch2)g-ch2-ch2nl2l3 (ch2)2-c—c- (ch2) -ch3 Il II mi li Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-13,14-dihydro-PGFla ÎO 15 Hx m ho c= c' ; ■ (ch2 )2 ' x(ch2)-ch2-ch2nl2l3 Cl mi li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-cis-4,5-didéhydro-PGFla ho \ 20 hô (ch2)2-0-ch2-(ch2)g-ch2-ch2nl2l3 c=c-c— c- (ch2)m-ch3 mi li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-5-oxa-PGFlct 25 ho (ch2)3-0-(ch2)g-ch2-ch2nl2l3 /H *c= c hô hx ^ç—c-(ch2)m-ch3 mi li Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-PGFlct 30 hç ho 35 (cha)3-0-(ch») -ch2-ch2nl2l3 (ch2)2-c —j:-(ch2)m-ch3 Ml Li Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-PGFla 159 2336924 Tableau A (page 5) HO (CH2 ) 4" 0- (CHa ) g~ CHa NL2 L3 .H C=C HÔ H'' VC—C-(CHa) "CH-: M If m ' Mi L-i m 10 Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-PGFla HÇ y, .•'(CH2)-0-(CHa)g-CH2NLa L2 hô (CH2)2-C C-(CH2)m"CH 15 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-3~oxa-13,14-dihydro-PGFla HO 20 ho ( ch2 ) 3 - 0- ( ch2 ) g - ch2 - ch2 nl2 l3 cgc- c— c-(ch2) -ch3 Il li m mi _li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro~4-oxa-PGFla 25 HO ho ,-(ch2)4-0-(ch2)q-ch2nl2l3 €ec-c—c"(ch2)m"ch3 mi li 30 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3-oxa~PGFla 35 HÔ H' C—C-(CH2) -CH3 " tl m Mi Li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla 160 2336924 Tableau A (page 6) 10 15 20 Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-PGFla. 0- (ch2)g-ch2NL2L3 ► c= c ' hô h' ^c —c-(ch2)m-ch3 Il II mi li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla 0-(ch2)g-ch2nl2l3 »( ch2 ) 2 - c—c- ( ch2 )m- ch3 . mi li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-PGFla ho \ 25 •ch? ■ch2- (ch2)g-ch2nl2l3 c=c-c — c-(ch2)m-ch3 mi li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla ho 30 35 Il i mi li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla Tableau A (page 7) Exem L1 M1 s ple g m R3 R4 R5 ~0H L2 L3 Nom A-l i 3 méthyle hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-16-méthyle A-2 i 3 mé thyle hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15,16-diméthyle A-3 i 3 méthyle hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-méthylaminomé thyl-16-méthyle A-4 i 3 mé thyle méthyle hydrogène a hydrogène . hydrogène 2-aminométhyl-16,16-diméthyle A-5 * i 3 méthyle mé thyle méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15,16,16-triméthyle A-6 i 3 méthyle mé thyle hydrogène a méthyle hydrogène 2-méthylaminométhyl-16,16-dimé thyle A-7 i 3 fluoro hydrogène hydrogène a .hydrogène hydrogène 2-aminomé thyl-16-fluoro A-8 i 3 fluoro hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminomé thyl-15-mé thyl-16-fluoro A-9 i 3 fluoro hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-méthylaminomé thyl-16-fluoro A-10 i 3 fluoro fluoro hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-16,16-difluoro A-11 i 3 fluoro fluoro méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-mé thyl-16,16-difluoro A-12 i 3 fluoro fluoro hydrogène a mé thy le hydrogène 2-méthylaminométhyl-16,16-difluoro A-13 i 3 hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminomé thyle A-14 i 3 hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-méthylaminomé thyle lo i—1 1 3 3 hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo ^1 ^1 Exemple g m R3 R4 R A-16 3 3 méthyle méthyle hydrogène A-17 3 3 méthyle méthyle méthyle A-18 3 3 fluoro fluoro hydrogène A-19 3 3 fluoro fluoro méthyle Tableau A (page 8) * L2 L3 Nom a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-16,16- diméthyle a. hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-l5,16,16- triméthyle a hydrogène hydrogène 2-aminomé thyl-2a,2b-dihomo-16,16- difluoro a hydrogène hydrogène '2-aminométhyl-2a/2b-dihomo-15- mé thy 1-16,16-diflu'oro ro CM M Ov 163 233é924 Tableau B Hs /H ho i>c v ^-ch2" xch2-(ch2) -ch2-ch2nl2l3 *G=C // HO H C— C-0- a a Mi Li Composés du type 2-décarboxy-PGF2a 10 HO \ >H 0=C. -ch£ Xch2) -ch2-ch2nl2l3 9 (ï)c ^^(ch2)2-C-C-O^ HO || Il v Ml Li 15 Composés du type 2-décarboxy-13,14-dihydro-PGF2a hç 20 \ 'ch2-(ch2)3-(ch2) -ch2-ch2nl2l3 Cl. ho h' 05 cv c— c~0\ Il II \= Mi Li Composés du type 2-décarboxy-PGFla .(!) 25 HQ v 'ch2-(ch2)3-(ch2) -ch2-ch2nlal3 9 (T)s U. ho ( CHa ) a - C C" 0 -y Mi Li 30 Composés du type.2-décarboxy-13,14-dihydro-PGFla H x H Hp ,-chp' ch?-(ch? )0-ch2-ch2nl2u HO 35 chc-c—c-o-v H H \=J mi li 9(t), Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-PGF2c 164 2336924 Tableau B (page 2) HO \ nd -CHa - ( CH2 )3 - ( CHa ) g- CH;? - CHa NL2 Ls *N,CsC-C— c-o-v Il H V Mi Li Composés, du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-PGFla H\ ,H 10 HO CHS HO H' X— C-OV - ■) Il H W Mi Li 15 Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-PGF2a C= C .H "CHa- (CHaJg-CFa-CHaNLaLs JT) HO \ 20 . H^ /H C= C CHa ' ^CH2-(CH2) "CF2-ÇH2NL2L3 9 (T)s HO Mi Li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-13,14-dihydro-PGF2a H Ç 25 CH2- (CHa)3-(CHa) -CFa-CH2NLaL3 .H C=C HÔ H"" ^C — C-0- (T). 30 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-PGFla HO ' CH2 - ( CHa ) 3 - ( CH2 ) Q - C F2 - CH2 N La L3 9 .(T). HO 35 (CH^-rr^Cf Mi Li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-13,14-dihydro-PGFla 165 2336924 Tableau B (page 3) ho c=c l ,'cha' ^ch2-(ch2)-cf2-ch2nl2l: ^ 9(TL Vk„r csr.-c—c-o-v Hd i! il V Mi li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-2,2-difluoro-PGF2a 10 H9 , -ch2- (ch2 )3 — (cha )g-cf^ _ch2nl2l3 CHC~ C—Çj-0-^ mi li HO ' 15 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-2,2-difluoro-PGFla H^ /H ho ,c=c (ch2)2x ich2) -ch2-ch2nl2l3 m ^ (t)„ 20 c=c HO H' "C — C-O-y li il V Mi Li Composés du type 2-décarboxy-cis-4,5-didéhydro-PGFla H. .H HO C= cC .'(CHa)a'" (CHa)a-CH2-CH2NL2L3 9 .(T)s ' ( CH2 ) 2 - C C - 0-y HO II l! ' Mi Li 30 Composés du type 2-décarboxy-cis-4,5-didéhydro-13,14-dihydro-PGFla HÙ (CHa)a-0-CHa"(CH2)g-CHa~CHaNL2 L3 ,h ,..(t)s 35 HO H" "C-C-O^ \. ^ _c-o/^ Il V: mi Li Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-PGFla 166 2336924 HO Tableau B (page 4) (CHs).-î-0-CHa-(CH2)g-CH2-CH2NLa L3 (T), H 6 (CH2)2"C C-O-Ht Li // Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-1314-dihydro-PGFla 10 15 HO HO H. 0= c (CH2)2" X(CH2)g-CH^-CH2NL2L3 CsC-C—c-q\/ il II X=J Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-cis-4,5-didéhydro-PGFla HO 20 HÔ ( CH2 ) 2 " 0- CH2 - ( CH2 ) - CH2 - CHs N L2 L3 XT). £=C-C—-C-O-v Il U \ Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-5-oxa-PGFla 25 30 HO (CH2)3-0-(CHa)g-CHa-CH2NL2L3 r= r (T). >C=C // HO H' C-O-V Il II Yt M, L, Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-PGFla HO 35 (CHa)3"0"(CHa)g-CHa-CH2NL2L3 V ■ ' c; HO (CHa)2-Ç. C-O-Mi Li Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-PGFla 167 2336924 Tableau B (page 5) HO - (ch2 ) 4-0- (ch2 ) g- ch2 n l2 l3 ho c^c— c-0-^^ ! Il (t), Mi Li Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-PGFla 10 hç .'(ch2)4-o-(ch2)-ch2nl2l // / (ch2 ) 2 ~ c c-01 hô II II Mi Li 15 Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-13,14-dihydro-PGFla ho > ^ - ( ch2 ) 3 " 0"* ( ch2 )a- ch2-çh2nl2 l3 /i _9 .{T). 20 'CSC-C— HÔ II II Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-4-oxa-PGFla hç 25 ( CHa )*-0" ( CH2 ) g- CHa NL2 L3 ^ 's Hd sC-C—C-0' H II Mi Li //AN Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3-oxa-PGFla 30 HO cha ' ' ch2- (ch2 )q~ ch2 nla l3 35 c= c // hô h' c— c-ck7 Il II V Mi Li (T). Composés du type 2-décarboxy-3f7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla 168 2336924 Tableau B (page 6] HO -- cha —— cha " ( ch - )-ch2 nla l3 " " 9(t),. ^ ( cho )p - C c - 0 "v ho "" h il ^ mi li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m~phénylône-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-PGFla 10 h'j J -CHa -v 15 jj— 0- (cbo ) -ch;:nl2l3 -h ^ ^(t)s mi l1 Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla 20 ho \ Hd -chj 0- (cha )c,-ch.-»nl2l-i ,(ï)c (ch? )p-c — c-0- ' il H mi li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-PGFla 25 hç -ch: IL, ch2- (ch2 ) -ch2nl2l3 \csc-c—c-o-f hô ii || w mi li 30 Composés du type 2-décarboxy-13 ,14-didéhydro-3 , 7-in.ter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla 35 -chc- c— c- 0* II II W; mi La Composés du type 2-décarhoxy-13,14-didéhydro-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla Tabltau B (page 7) T M Exem- z2l 1 pie g s T R3 R^ R^ ~0H L,, Nom B-l 1 O hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-16-phénoxy- 17,18,19,20-tétranor B-2 1 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-16-(p-fluoro-fluoro- v phénoxy)-17,18,19,20- tétranor B-3 11m- hydrogène hydrogène' hydrogène a hydrogène hydrogène- 2-aminométhy1-16-(m-chloro-chloro- phénoxy)-17,18,19,20- tétranor B-4 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-16-(m-tri-fluoro- fluorométhylphénox^- méthyle 17,18,19,20-tétranor B-5 ' 1, 0 hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-méthy 1 -16- phénoxy-17,18,19,20-tétranor B-6 1 1 p- hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-méthyl-16-fluoro (p-fluorophénoxy)- 17,18,19,20-tétranor B-7 11 m- hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-méthyl-16-chloro (m-chlorophénoxy)- 17,18,19,20-tétranor B-8 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-méthyl-l6-fluoro (m-trifluorôméthylphénoxy) B-9 1 0 hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-méthylaminométhyl~l6- phénoxy-17,18,19,20-tétranor B-10 1 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-méthylaminométhy1-16-(p-fluoro fluorophénoxy)-17,18,19,20- tétranor Tableau B (page 8) Exemple g s T M, R, 4 R5 ~OH L2 Nom B-11 1 1 m- hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène B-12 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène fluoro B-13 1 0 méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène B-14 1 1 p- méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène fluoro B-15 11 m- 1 méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène chloro B-16 1 1 m-tri- méthyle fluorométhy le méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène B-17 1 O méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène B-18 11 p- méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène fluoro B-19 11m- méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène chloro 2-méthylaminométhyl-16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,2 0-tétranor 2-méthylaminométhyl-16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-16-mé thy1-16-phénoxy-18,19,20-trinor 2-aminomé thyl-16-méthyl-16-(p-fluorophénox^-18,19,20-trinor 2-aminométhy1-16-méthy1-16-(m-chlorophénoxy)-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-16-mé thy1-16-(m-trifluorométhylphénoxy)-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-15,16-dimé-thyl-16-phénoxy-18,19,2 0-trinor 2-aminométhyl-15,16-dimé-thyl-16-(p-fluorophénoxy)-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-15,16-dimé-thyl-16-(m-chlorophénoxy)-18,19,20-trinor o ru M tu Ov X» N Tableau B (page 9) Exemple g s T M, r- r. rc ~oh l„ 5 2 Nom B-20 1 1 m-tri- méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène fluoro-mé thyle B-21 1 0 méthyle méthyle hydrogène a méthyle hydrogène B-22 11 p- méthyle méthyle hydrogène a méthyle hydrogène fluoro B-2 3 11. m- méthyle méthyle hydrogène a méthyle hydrogène chloro B-2 4 1 1 m-tri- méthyle méthyle hydrogène a méthyle hydrogène fluoro- B-2 5 3 0 hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène B-26 3 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène fluoro ' 2-aminométhyl-15,16-dimé-thyl-16-(m-trifluorométhy1-phénoxy)-18;19,20-trinor 2-méthylami^ométhyl-16-mé-thyl-16-phénoxy~18,19,20-trinor 2-mé thylaminomé thy1-16-mé-thyl-16-(p-fluorophénoxy)-18,19,20-trinor 2-méthylaminométhyl-16-mé-thyl-16-(m-chlorophénoxy)-18,19,20-trinor 2-méthylaminomé thyl-16-mé-thyl-16-(m-trifluoromé thyl-phénoxy)-18,19,20-rinor 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor Tableau B (page 10) Exemple g s t M, R. r5 ~oh Nom B-27 3 1m- hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène chloro B-28 3 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène fluoro-méthyle B-2 9 3 0 hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène B-30 3 1 p- hydrogène hydrogène methyle a hydrogène hydrogène fluoro B-31 3 1m- hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène chloro B-32 3 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle , a hydrogène hydrogène fluoro-mé thyle 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-16-(m-trifluoromé thy1-phénoxy)-17,18,19,20-tétra-nor 2-àminométhyl-2a, 2b-di?iomo-15-mé thyl-16-phé noxy-17,18,19,20-tétranor 2-aminomé thyl-2a,2b-dihomo-15-méthyl-16-(p-fluoro-phénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminomé thyl-2a,2b-dihomo-15-mé thyl-16-(m-chlorophénoxy )-17 ,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-15-méthyl-16-(m-trifluorométhylphénoxy ) -17 , 18, 19,20-tétranor 173 2336924 Tableau C HQ /H OC CH2 '' SCH2" (CH2)g-CH2-CH2NL2L3 _ ^ HÔ H^C^C — C-CHz-^~^y Mi Li Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-PGF2a 10 '(CH2)2-C—C-CH2-Mi Li 15 Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-PGF2a HO . ^CH2 ~ ( CH2 ) 3 " ( CH2 ) g" CH2 ~ CH2 NL2 L3 20 VW" HO Hx XC-C-CH: il II Mi Li // (T). Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-PGFla HO 25 k CH2') h ~ C C- CH2 ' Mi Li 30 Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-PGFla CH2 " ( CH2 ) 3 " ( CH2 ) a " CH2 " CH2 NL2 L3 9 (T) HO 35 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-18,19,20-trinor-PGF2a 174 2336924 HÇ Tableau C (page 2) CH2"(CH2)3-(CH2)q-CH2-ÇH2NL2L3 9 (T)s HO C--C-C— C-CHÏ Il II Mi Li // Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-18,19,2o-trinor-PGFla 10 HO H- _ CHs»/ ^CH2-(CH2 ) -CF2-CH2NL2L3 m ,(T), ^ -v // HO H c—C-CH2-// -W / ' Mi Li 15 Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor~2,2-difluoro-PGF2a HO /H C-C CH2/ ^CH2-(CH2) -CF2-ÇH2NL2L3 20 HO ( C H 2 ) 2 "" C C-CHa-^ Il H Mi Li f on? 1 (T)« Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-2,2-difluoro~13,14-dihydro-PGF2a HO 25 CH2- (CH2)3- (CH2)g-CF2-CH2NL2L3 ,H ■c= C ^(T). HO H'" C-CH2- IMI \=/ Mi- Li 30 Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-2,2-difluoro-PGFla HO CH2-(CHs)3~(CH2) -CF2-CH2NL2L3 (T )c 35 \ HO (CH2)2"C C-CH2- Il II \=/ Mi Li Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-2,2-difluoro-13,14-dihydro-PGFla 175 2336924 Tableau C (page 3) HO- H. .-H C= C CH2VCH2-(CH2) -CFp-CH2NL2L3 .(T)s /r oc-c—c-ch2 % HO II II \=. Ml Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-18,19,20-trinor-2,2-difluoro-PGF2a 10 HO \ HO CH3 - ( CHa } 3 - ( CHa ) a" CF2 - CH2 NL2 L3 = ^(T)s r=C-C—C-CH2-(f Il II \=, Mi Li 15 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-18,19,20-trinor-2,2-difluoro-PGFla H. /H n 20 HÔ H/C" "C—C-CHa" il m w/ Mi Li Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-cis-4,5-didéhydro-PGFla 25 HO C=C Hd •- ( CHa )^(CHaJg-CHa-C^NLaU » V ' /1 (CHa)2-Ç-C-CH2- 30 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-cis-4,5-didéhydro-13,14-dihydro-PGFla HO 35 (CH2)s-0-CHa"(CHa) "CH2-CHaNL2L3 m »C=C // HO H^ "C— C-CH--" (T)fi j Mi Li Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-5-oxa-PGFla 176 2336924 Tableau C (page 4) HO \ ( C.Ha )2-0-CH2- (CHa)q- CH2-CH2NL2 L3 ( CHp ) a " C — C - CH2 HO " H II \=/ (T). H H Mi Li Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trincr-5-oxa-13,14-dihydro-PGFla 10 HÇ H v /H HÔ 15 -(CHa) C-C—-C-CHa"/' Il H Mi Li ■(CHa)q-CHa-CH2NLa L3 (T), Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-18,19,20-trinor-cis-4,5-didéhydro-PGFla HO \ 20 HO ( CHa ) a " 0- CHa " ( CHa ) n - CHp " CH2 N L2 L3 9 (T) / a ^ s C=C~C—C"CH2 • h ii Mi Li 25 30 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-18,19,20-trinor-5-oxa-PGFla. HO \ _,-(CHa )3~0- (CHa )g"CHa"CH2NLaL3 Cl /H _ (T )s y\4N /r^\ HO C-C-CHa/"^) Il 11 \=/ Mi Li Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-4-oxa-PGFla HO 35 HO ( CHa ) 3" O" ( CHa ) g~ CHa " CH2 NL^ L3 (CHo)2-C— C-CHa-^ H li - Mi Li Composés du type 2-décarboxy-18,19.20-trinor-4-oxa-13,14-dihydro-PGF1A • . 177 2336924 h9 Tableau C (page 5) .'(CH2)4-0-(CH2) -CH2NL2L3 (T) ' / > -c"H HO HX XC—C-CH2\ H H "\=, mi li Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-3-oxa~PGFla 10 HO (CH2 ) 4~0- (CHa ) "CH2NL2 L3 y ,( T ) HO (CH2)2"C C CH2 Il H mi li / % 15 Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-3-oxa-13,14-dihydro-PGFla hç (CH2)3-0-(CH2)a-CH2-ÇHpNL2L3 20 Hd c-c-c— c-ch2- Il II Mi Li un21 (T). // Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-18,19,20-trinor-4-oxa-PGFla ho 25 (CH2U-O- (CH2)g-CH2NL2L3 HO C-C-C— C-CHs Il H Mi Li // 30 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-18,19,20-trinor-3-oxa-PGFla CH?.- HO , , ■CH2-(CH2)g-CHsNL;2L3 (T)s ho Mi Li Composés du type 2-dêcarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5, 6,18,19,20-hexanor-PGFla L78 2336924 Tableau C (page 6) HÇ CH? •CH? (CHaîn-CHaNLaLà .(T). HÔ (CHa)a-C —C-CHa Il II Mi Li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-PGFla 10 HO CH; O-(CHa) -CHzNLa-ls g m .(T) C=CV HÔ/ H'' XC-C-CHay/ 15 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6,18,19,2 0-hexanor-PGFla 20 >(CHa )a-C-C-CHa■ MA LI Composés du type 2-décarboxy-3,7-in.ter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6,18,19,2 0-hexanor-13,14-dihydro-PGFla 25 HO CH: CH2-(CH2)a-CHaNL2L3 tT)s HO C--C-C —C-CH£ ! I M Mi Li 30 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3,7-inter-m-phénylè-ne-4,5,6,18,19,2 0-hexanor-PGFla HO 35 CH Hd 0- (CHa) -CH.?NL2L3 9 XT)S // C-C— C-CHa Y H II V Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3,7-inter-m-phényle-ne-3-oxa-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGFla Tableau C (page 7) L, M, Exem- 1 1 pie g s T R3 R4 R5 ~0H L2 L3 Nom C-l i .0 hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-17-phényle C-2 i 1 p- fluoro hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène S 2-aminométhyl-17-(p-fluorophényle) C-3 i 1 m-chloro hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-17-(m-chlorophényle) C-4 i 1 m-tri-fluoro- hydrogène hydrogène hydrogêne a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-17-(m~ trifluorométhylphényle) C-5 i 0 mé thyle hydrogène hydrogène mé thyle a hydrogène hydrogène 2-aminomé thy1-15-mé thy1-17-phényle C-5 i 1 P-fluoro hydrogène hydrogèna méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminomé thy1-15-méthy1-17-(p-fluorophényle)- C-l ï 1 m-chloro hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-15-méthy1-17-(m-chlorophé nyle) C-8 C-9 i i 1 0 m-tri-fluoro mé thyle hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène méthyle hydrogène a a hydrogène méthyle hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-15-méthy1-17-(m-trifluorométhylphényle) 2-méthylaminométhyl-17-phényle C-lO i 1 P- fluoro hydrogène hydrogène hydrogène, a méthyle hydrogène 2-méthylaminométhy1-17-(p-f1uorophé nyle) g i i i i i i i i i Tableau C (page 8) M, R. R 4 R, ~0H L_ Nom 1 m-chloro 1 m-trifluorométhy le 0 1 P-fluoro 1 m-chloro 1 m-trifluorométhy le hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle méthyle méthyle hydrogène a hydrogène méthyle méthyle hydrogène a hydrogène méthyle méthyle , hydrogène a hydrogène méthyle méthyle hydrogène a hydrogène 1 p-fluoro 1 m-chloro méthyle méthyle méthyle a hydrogène méthyle méthyle méthyle a hydrogène méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène 2-méthylaminométhy1-17-(m-chlorophényle) hydrogène 2-méthylaminométhyl-17-(m-trifluorométhylphényle) hydrogène 2-aminométhy1-16,16-dimé thy 1-17 -phényle hydrogène 2-aminométhyl-l6,16-dimé-thyl-17-(p-fluorophényle) hydrogène 2-aminométhyl-16,16-dimé-thyl-17-(m-chlorophényle) hydrogène 2-aminométhyl-16,16-dimé-thyl-17-(m-trifluorométhy lphé nyle ) hydrogène 2-aminométhyl-15,16,16-t r imé thy 1-17 -phé ny le hydrogène 2-aminométhyl-15,16,16-triméthyl-17- (p-fluorophényle) hydrogène 2-aminométhyl-15,16,16-triméthyl-17-(m-chloro-phé nyle) Tableau C (page 9) Exemple g s M, R, R„ R, méthyle "OH a C-20 1 1 m-tri- méthyle méthyle fluoro-méthyle C-21 1 0 méthyle méthyle hydrogène a C-22 11 p- méthyle méthyle. hydrogène a fluoro C-23 11m- méthyle méthyle hydrogène a chloro C-24 1 1 m-tri- méthyle méthyle hydrogène a fluoro-, méthyle C-25 3 O hydrogène hydrogène hydrogène a C-26 3 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a fluoro C-27 3 1m- hydrogène hydrogène hydrogène ■ a chloro C-28 3 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène' a fluoro-méthyle Nom hydrogène hydrogène méthyle hydrogène mé thyle hydrogène méthyle hydrogène méthyle hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15,16,16-tri-méthy 1-17-(m-trif luoro- ■' mé thy lphé nyle ) 2-méthylaminométhyl-16,16-dimé thy 1-17 -phényle 2-méthylaminométhyl-16,16-diméthyl-17-(p-fluorophényle) 2-méthylaminométhyl-16,16-dimé thyl- 17- (m-chlorophényle) 2-méthylaminométhyl-16,16-diméthyl-17-(m-trifluorométhy lphé nyle) 2-aminomé thyl-2a,2b-dihomo-17-phényle 2 -aminomé thy 1-2'a, 2b-dihomo-17-(p-fluorophényle) 2-aminomé thyl-2a,2b-dihomo-17-(m-chlorophényle) 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-17-(m-trifluorométhy1-phényle ) m N 04 CH N Tableau C (page lo) Exem-pl« g s M., R. R, R, ~0H C-2 9 3 O hydrogène hydrogène méthyle a C-30, 3 1 p- hydrogène hydrogène méthyle ot fluoro C-31 3 1m- hydrogène hydrogène méthyle a chloro C-32 3 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle fluoro-mé thyle C-33 1 0 fluoro fluoro a hydrogène a C-34 1 1 p- fluoro fluoro C-3 5 1 1 m- fluoro chloro C-36 1 1 m-tri- fluoro fluorométhy le fluoro hydrogène a fluoro -hydrogène a fluoro hydrogène a Nom hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomO' 15-mé thy1-17-phényle hydrogène hydrogène 2-aminomé thyl-2 a ,2b-dihomO' 15-méthy1-17-(p-fluoro-phényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomO' 15-méthy1-17-(m-chloro-phényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo' 15-méthy1-17-(m-trifluorométhy lphényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-16,16-difluo' ro-17-phényle hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-16,16-difluo- ro-17-(p-fluorophényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-16,16-difluo- ro-17(m-chlorophényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-16,16-difluo- ro-17-(m-trifluorométhy1-phényle) \ Tableau C (page 11) Exemple g s t M, R. ~0H C-37 1 0 fluoro fluoro méthyle a C-38 11 p- fluoro fluoro méthyle a fluoro C-39 11m- fluoro fluoro méthyle a chloro C-40 1 1 m-tri- fluoro fluorométhy le C-41 1 O fluoro fluoro méthyle a fluoro hydrogène a C-42 1 1 p- fluoro fluoro hydrogène a fluoro C-43 11m- fluoro fluoro hydrogène a chloro C-44 1 1 m-tri- fluoro fluoro hydrogène a fluorométhy le Nom hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-méthyl- 16,16-difluoro-17-phényle hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-15-méthyl- 16,16-difluoro-17-(p-fluorophényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-15-méthyl- 16, 16-difluoro-17-(m-chlorophényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-15-méthyl- 16,16-difluoro-17-(m-chlorophényle) hydrogène 2-aminométhy1-16,16-di-fluoro-17-phé nyle hydrogène 2-méthylaminométhyl-16, 16-dif luoro-17- (p-fluorophényle) hydrogène 2-méthylaminométhyl-16,16-difluoro-17-(m-chlorophényle) méthyle hydrogène 2-méthylaminométhyl- 16,16-difluoro-17-(m-trifluorométhylphényle) méthyle méthyle méthyle 184 2336924 Tableau D m HÇ £=C _ -CHa' CH2" (CH2 ) -CH2NL2L3 h hk .-H 10= c'^ >CN HO Wy ' —C CH2-CH3 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-PGF3a H-v. .H ho j> c 10 V ^CH2' "XH2-(CH2)a-CH2-CH2NL2U H^ „.H 0= C (CH2 )2-c—ç^ ^CH2-CH3 HO II H / Mi Li Composé du type 2-décarboxy-13,14-dihydro-PGF3a 15 HO . ^CHa-(CHa)3-(CHa)g-CH2-CH2NL2L3 .H H ^H >c=cN >=C HÔ W c—c ^CH2-CH3 Il II . Ml Li 20 Composés du type 2-décarboxy-5, 6-dihydro~PGF3ct -HO v \ .. CH* ~ ( CHa ) 3 - (CHa ) q- CHa " CHa NLa L3 (X " V^(ch2)2-C-Ç/ ^CH2-CH3 25 li V Mi l.i Composés du type 2-décarboxy-5,6,13,14-tétrahydro-PGF3a hk /H HO ' ,C-C -CHa' CHa-(CHa) "CHa"CHaNLaL3 H^ /H 9 ^ >C ' 30 /"^^*CSC-C—C vCHa-CH3 HO II il Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-PGF3a HO , , . CHa " ( CHa ) 3-( CH2 ) " CHa " CHa NLa L3 35 CL h- V^NCSC-C — c-o=c v HO II II CHa-CH3 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-5,6-dihydro-PGF3a 18;> 2336924 Tableau D (page 2) ho c=c >^,.'ch2" ^ch2-(ch2)g-cf2-ch2nl2l3 h h... ^h , ^c=c„ j:=c ho h"' "c —c. ~"ch2-ch3 Il II mi li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-PGF3a H\ ^H ho c=c V 'ch2^ ch2"(ch2) -cf2-ch2nl2l3 /"V ^Hg r^(ch2)2-c—c ch2-ch3 HO ' li il mi li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-13,14-dihydro~PGF3a / ho 4 15 ) 'ch2-(ch2)3-(ch2)g-cf2-ch2nl2l3 /H H, ^H c=c c= c hô h" c—c . xh2-ch3 Il II mi li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-5,6-dihydro-PGF3a 20 ho . j, .-ch2 - ( ch2 ) 3 - ( ch2 ) a-c f2 - ch2 n l2 l3 \ 1 H-c c* v^*(ch2)2"cr— c ' ""ch2-ch3 hô [i ii ml Li 25 Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-5,6,13,14-tétrahydro-PGF3a ho /c=c •ch2 ch2-(ch2 )a-cf2-ch2kl2 l3 H. 9 /C=(k c=c-c—ç ch2-ch3 30 ho II H mi li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-2,2-difluoro-PGF3a ho V ch2- ( ch2 ) 3 - ( ch2 ) g- c f2 - ch2 nl2 l3 H. m V^C-C-^ ,c=c „ c' ch2-ch3 ho ii h mi li Composés du type 2-décarboxy-L3,14-didéhydro-2,2-difluoro-5, 6-dihydro-PGF3a 2336f24 Tableau D (page 3) l~k /H HO C=C^ ^•(CHa)? (CH2 )a" CH2-CH2NL2 1-3 m H. >1 H.6 hx OC._ /C=C, Mj sch2-ch3 Ll Composés du type 2-décarboxy-cis , cis-4,5,17 ,18-tétradéhydro-PGFla 10 HQ HO H^ /H C= C -(CHa)a'' "(CHa) -CH2-CH2NL2L3" Hv. J (CH2)2-Ç —C' CH2-CH3 Mi Li 15 Composés du type 2-décarboxy-cis,cis-4,5,17,18-tétradéhydro-13,14-dihydro-PGFla ho \ -- (CH2 )2-0-CH2- (CH2)a-CH2-CH2NLaL3 20 m H.. ^H »C= C. C- C HO \Y C—C CH2-CH3 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-5~oxa-cis-17,18-didéhydro-PGFla HO 25 ( CHa ) a " 0- CHa " ( CHa ) ' CHa " CHa N La L3 H . /H HÔ C= C (CHa)a~C C CH2"CH3 Mi Li 30 Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-13,14-dihydro-cis-17,18-didéhydro-PGFla Hs J\ HO ^ ..-(CHa) 2 (CHa) - CH2" chanta l3 Hv .H 9 C=C 35 HO c=c-p—c n n ii Mi Li CHa-CH3 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-cis,çis-4,5,17,18-té tradéhydro-PGFla 1&7 2336924 Tableau D (page 4) HO (CH2)2-0-CH2-(CH2)ri-CH2-CH2nl2L3 _ /H 9 ' - ho M: Li •Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-5-oxa-cis-17,18-didéhydro-PGFla 10 HO ^(CHa)3-0-(CH2)q-CH2-CH2NL2L3 V^.c=c p=c HÔ H/ C—Ç • CH2-CH3 I! Il mi li 15 ^ Composes du type 2-décarboxy-4-oxa-cis-r7,18-didéhydro-PGFla H°v ■ ' . (CH2 ) 3- 0- (CH2 ) a" CH2- CH2 NL2 L3 H^ y.H V^Nu 20 / 1 HO II mi /C=C- CH2-CH3 Li Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-17,18-didéhydro-PGFla HQ 25 (CH2 >4-0- (CH2 )q - CH2 NL2L3 At V-^N^ /H Hx /H 0=C^ ^C=C HÔ H^ ^C— C' XCH2-CH3 Il II mi li 30 Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-cis-17,18-didéhydro-PGFla HO -(CH2)4-0"(CH2)g-CH2NL2L3 vX HxH Cri-u'U-r—r/ '(CHa)a-C—C CH2-CH3 35 HO !l II Mi Li Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-13,14-dihydro-cis-17,18-didéhydro-PGFla 186 2336924 Tableau D (page 5) HO (CH?)3-0-(CH2) -CH2-CH2NL2L3 H ^ H C=C »C®C-C—C " XH2-CH3 - ' HÔ ij 11 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-4-oxa-cis-17,18-didéhydro-PGFla " ho * v (CH2)4"0-(CH2)q-CH2NL2L3 H. /H c= c T^csc-c— c" ""ch2-ch3 HO II II Ml Li 15 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3-oxà-cis-17,18-didéhydro-PGFla /H H^ m 20 V^S,C=C p=(T \' vjj— C' CH2-CH3 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m~phénylène-4,5, 6-trinor-cis-17,18-didéhydro-PGFla 25 pii 1 1 1 •CH2-(ch2) -CH2NL2L3 Hv. yw 9 '(ch2)2-c—c CH2-CH3 Il II Mi Li 30 Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-13,l4-dihydro-cis-17,18-didéhydro-PGFla ho il — 0- (CH2 )g" CH2NL2L3 /H H^ ^H C ho h"' "c—c" ~ch2-ch3 li II . ' Mi Li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-17,18-didéhydro-PGFla 3 5 T ^C^C^ ,/C=Cv. 189) 2336924 Tableau D (page 6) 0- (ch2)q-ch2nl2u H. .H C=C. ^ ,, 'CH2-CH3 mi li Composés du type 2-décarboxy-3/7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-cis-17,18-didéhydro-PGFla 10 CH2 " ( CH2 ) q" CH2 NL2 L3 h y 15 mi li . Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-17,18-didéhydro-PGFla 20 ho -ch2 0" (ch2 )q"ch2n1-2 1-3 .H y 0=c ho c=c-c—c Il II mi li ^ch2-ch3 2 5 Composés du type1 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3,7-inter-m-^ phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-17,18-didéhydro-PGFla Tableau D (page 7) Exemple. g L1 R3 4 "i- ES ~0H L2 L3 Nom D- 1 i méthyle hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2 -aminométhyl-16-méthyle D- •2 i méthyle hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2 -aminométhyl-15,16-diméthyle D- ■3 i méthyle hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2 -mé thylaminomé thyl-16-mé thyle D- ■4 i méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène 2 -aminométhyl-16,16-diméthyle D- ■5 i mé thyle méthyle mé thyle a hydrogène hydrogène 2 -aminométhyl-15,16,16-triméthyle D- ■6 i mé thyle mé thyle hydrogène a méthyle hydrogène 2 -méthylaminomé thyl-16,16-diméthyle D- •7 i fluoro hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2 -aminométhyl-16-fluoro D- ■8 i fluoro hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2 -aminométhy1-15-méthy1-16-fluoro D- •9 i fluoro hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2 -méthylaminomé thyl-16-fluoro D- ■10 ' i fluoro fluoro hydrogène a hydrogène hydrogène 2 -aminométhyl-16,16-difluoro D- ■11 i fluoro fluoro méthyle a hydrogène hydrogène 2 -aminométhyl-15-méthyl-16,16- S difluoro D- •12 i fluoro fluoro hydrogène a méthyle hydrogène 2 -mé thylaminomé thyl-16,16-difluoro D- •13 i hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2 -aminomé thyle D- •14 i hydrogène hydrogène méthyle a hydrbgène hydrogène 2 -aminométhyl-15-méthyle D- ■15 3 hydrog.ène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2 -aminométhyl-2a ,2b-dihomo Tableau D (page 8) Li Ml Exem- 1 1 pie g Rg fvOH Niom D-16 3 hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl~2a,2b-dihomo-15- méthyle D-17 3 méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl~2a,2b-dihomo-16,16- diméthyle D-18 3 méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène 27aminométhyl-2a,2b-dihomo- ' 15,16,16-triméthyle D-19 3 fluoro fluoro hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-16,16- difluoro D-20 3 fluoro fluoro méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-15- mé thy1-16,16-difluoro UD le# ro CM Ul Ov « ro 192 2336924 Tableau E Hx ja HO OC V CHa^ CH2-(CH2) -ch2-ch2nl2l3 Mi Li 9 I! |1 /C-C-(CH2)-CH3 -■ HO OC m H" VH Composés du type cis-13-PGF2a 10 HO -CHa" (CH2 )3- (CH2 )n" CH2NL2 L3 Mi Li 9 il II , . , . /C-C-(CH2) -CH3 HO / OC -H VH Composés du type cis-13-PGFla HO \ Hv ,w oc ch2 ^ch2-(ch2) -cf2-ch2nl2l3 20 /T' Ml Lî VX J-!- ho oc h^ h (CH2)m-CH3 Composés du type 2,2-difluoro-cis-13-PGF2a HO 25 L -ch2- (ch2 )3" (ch2 )_-cf2-ch2nl2l3 mi li y îi n ^c—c-(ch2)m-ch3 hô o c h h Composés du type 2,2-difluoro-cis-l3-PGFla 30 Hs /H ho j> c ,-(ch2)2 ^(ch2)-ch2-ch2nl2l3 Mi li 9 Il U.. . /c-c-(ch2) -ch3 ho oc 35 h" h Composés du type 2~décarboxy-cis-4,5-didéhydro-cis-13-PGFla 193 Tableau E (page 2) 2336924 HO -(CHa)2"0— CHa- (CH2) -CH2-CH2NL2U Mi Li y U II " ^C—C-(CH2)m"CH3 HO C=C H H Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-cis-13-PGFla 10 HO ( CHa ) 3 - 0- ( CH2 ) - CHa " CHa NLa L3 Mi Lt HO , 0=C^ H H 11 11 / \ C—C-(CH2)m"CH3 ^-5 Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-cis-13-PGFla 20 HO > (cha)*-0-(ch2)a-chanl2l3 Mi li Il II ji—c-(ch2)m-ch3 ho ;c=c H "H Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-cis-13-PGFla 25 ho ch2 CHa-(CH2)a-CH2NL2L3 Mi ~U y 11 i' c—c-(CH2)m-CH3 30 HO H H Composés du type 2—décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-13-PGFla 35 Composés du type 2-décarboxy-3 ,7-inter-m-ptteiiy. trinor-cis-13-PGDl -3-oxa-4,5,6- Tableau E (page 3) L. M, Exem- 1 1 pie g m R3 R4 Rs /-OH L2 L3 . Nom E'-l i 3 méthyle hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-16-méthyle E-2 i 3 mé thy le hydrogène mé thyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-15,16-diméthyle E-3 i 3 méthyle hydrogène hydrogène a mé thyle hydrogène 2-aminométhylaminométhy1-15-épi-16-méthyle E-4 i 3 mé thy le méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-16,16-diméthyle E-5 i 3 méthyle mé thyle méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-15,16,16-triméthyle E-6 i 3 méthyle mé thyle hydrogène a méthyle hydrogène 2-ms thylaminomé thyl-15-épi-16, 16' diméthyle E-7 i 3 fluoro hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-16-fluoro E-8 i 3 fluoro hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-15-mé thyl-16-fluoro E-9 i 3 fluoro hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-16-fluoro E-10 i 3 fluoro fluoro hydrogène a hydrogène. hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-16,16-difluoro E-11 i 3 fluoro fluoro méthyle a hydrogène hydrogène ■ 2-aminométhyl-15-épi-15-méthyl- 16,16-difluoro Tableau E (page 4) Exemple g M, m R. R, R. -OH Nom E-12 1 3 fluoro fluoro méthyle , a hydrogène hydrogène E-13 1 3 hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène E-14 3 3 hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène E-15 3 3 méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène E-16 3 3 méthyle méthyle méthyle . a hydrogène hydrogène E-17 3 3 fluoro fluoro hydrogène a hydrogène hydrogène E-18 3 3 fluoro fluoro méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-15- m thyl-16, 16-difluoro 2-mêthylaminométhyl-15-épi 2-aminométhyl-15-épi-2al2b-dihomo 2-aminomé thyl-15-épi-2a,2b-dihomo-16,16-diméthyle 2-aminomé thyl-15-épi-2 a,2b-dihomo-15,16,16-triméthyle 2-aminomé thyl-15-épi-2 a,2b-dihomo-16,16-difluoro 2-aminométhyl-15-épi-2a,2b-dihomo-15-méthyl-16,16-difluoro 196 2336924 Tableau F HO \ t-k m OC CH2' CHa- (CH2)ri- CH2-CH2NL2L3 H1 |V .JT -(T,S yc—q-q-f' HO oc h' "H Composés du type 2-décarboxy~cis-13-PGF2a 10 HO CH2-(CH2)3-(CH2)a-ÇH2-CH2NL2L3 9 (T1S n— C-O- / \\ HO C=C \r=y h' H 15 Composés du type 2-décarboxy-cis-13-PGFla H9 20 Hx /H, c= c CH2"" ^CH2-(CH2) -CF2-CHsNL2L3 HO Mi Li 9(T), Il H ~ -C_C x / G= C \—/ - H VH ■o/T Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-cis-13-PGF2a HO 25 CHa - ( CHa ) 3 - ( CHa ) Q - C Fa - CH2 N2 L L3 Mi Li Il H * .c—c-o HO c= c h" ^H m. Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-cis-13-PGFla 30 35 HO H'x ^H c= c (CHa)a^ ^(CH2)_-CH2-CH2NL2L3 Mx Li 9.(T)s Il II x—C c=c H^ H -o// Composés du type 2-décarboxy-cis->4, 5-didéhydro-cis-13-PGFla J 97 233(924 Tableau F (page 2) HO (ch2 )2-0-ch2 - (ch2 )f7-ch2-ch2nl2l3 Mi li jt) hô >c w/ H H Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-cis-13-PGFla 10 ho ( ch2 )3 - 0- (ch2 ) q- ch2 - çh2nl.2 l3 9 ^(T)s mi l] 1 H ,c—c-o //- 15 c=-c \=y h"' vh Composés du type 2-décarboxy—4-oxa-cis-13-PGFla ho \ 20 (cha)4~0~(ch2) -ch2nl2l3 Mi Li 9 JCT). (I H jt .c — c-o-*7 ho c=c H Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-cis-13~PGFla 25 30 Composés du type 3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-13-PGFla Ô-(CHa) g-CH2NL2 L3 35 Hd "C=C H Composés du type 3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-13-PGFla Tableau F (page 3) LT Exem- 1 1 Pie g s T R_ ~0H F-l 1 0 hydrogène hydrogène hydrogène a F-2 11 p- hydrogène hydrogène hydrogène a fluoro F-3 11 m- hydrogène hydrogène hydrogène a chloro F-4 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène a fluorométhy le f F-5 1 O hydrogène hydrogène méthyle a F-6 11 p- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro F-7 1 1' m- hydrogène hydrogène méthyle a chloro F-8 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro-méthyle Nom hydrogène hydrogène N, hydrogéné hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrbgène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène' hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-l6 phénoxy-17,18,19,20-tétranor ' 2-aminométhyl-15-épi-l6 (p-fluorophénoxy)-■ 17,18,19,20-tétranor 2-aminométhy1-15-épi-16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhy1-15-épi-16-(m-trifluorométhylphénoxy)-!?, 18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-15-épi-15-méthyl-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-15-épi-15 méthyl-16-(p-fluorophénoxy) -17,18,19,20-tétranor 2-aminomé thyl-15-épi-15-méthyl-16-(m-chlorophénoxy) -17 ,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-15-épi-15-méthyl-16-(m-tri-fluoromé thylphé noxy)-17,18,19,20-tétranor g i i i i e 1 1 1 1 Tableau F (page 4) M, R, R 4 RP ~0H Nom hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène fluoro 1 m- hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène chloro 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène fluoro-méthyle 0 méthyle méthyle hydrogène a méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène 1 p- méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène fluoro 1 m- méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène chloro 1 m-tri- méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène fluoro-méthyle 2-raéthylaminométhyl-15- ép'i- 16-phé noxy- 17,18,19,20-tétranor 2-méthylaminométhyl-15-épi-l6-(p-fluoro-phénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-mé thylaminomé thy 1-15-épi-16-(m-chlorophénoxy )-17,18,19,20-tétranor 2-mé thylaminomé thy1-15- épi-16- (m-trifluorométhyl- phénoxy)-17,18,19,20-té-tranor 2-aminométhyl-15-épi~16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-15-épi-16-méthyl-16-(p-fluorophé-noxy)-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-l5-épi-16-méthyl-16-(m-chlorophé-noxy)-18,19,20-trinor p. -aminomé thy 1-15-é pi-16-méthyl-16-(m-trifluorométhylphénoxy )-18,19,20-trinor Tableau F (page 5) L. M, Exem- ._1 1 pie g s T R^ R^ ~0H F-17 1 O méthyle méthyle méthyle a F-18 11 p- méthyle méthyle méthyle a fluoro F-1.9 11m- méthyle méthyle méthyle a chloro F-20 1 1 m-tri- méthyle méthyle méthyle a fluoro F-21 1 0 méthyle méthyle hydrogène a F-22 11. p- méthyle méthyle hydrogène a fluoro F-23 1 1 m- méthyle méthyle hydrogène a chloro F-24 1 1 m-tri- méthyle méthyle hydrogène a fluoro- méthyle L2 Nom hydrogène hydrogène N hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène méthyle hydrogène, méthyle hydrogène méthyle hydrogène méthyle hydrogène 2-aminométhy1-15-épi-15,16-diméthyl-16-p'hénoxy-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-15-épi-15,16-diméthyl-16-(p-fluorophénoxy)-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-15-épi-15,16-diméthyl-16-(m-chlorophén'oxy )-18,19,20-trinor 2-aminomé thy1-15-épi-15,16-diméthyl-16-(m-trifluoromé thylphé noxy)-18,19,20-trinor 2-mé thylaminomé thyl-15-épi-16-mé thy1-16-phé noxy-18,19,20-trinor 2-mé thylaminomé thy1-15-épi- 16-mé thy 1-^16- (p-fluorophénoxy)-!8,19,20-trinor 2-méthylaminomé thyl-15-épi-16-méthyl-16-(m-chlorophénoxy)-18,19,20-trinor 2-méthylaminométhyl-15- ' épi-16-méthyl-16-(m-tri-f l,uoromé thy lphé noxy ) -18,19,20-trirtor g 3 3 3 3 f 3 3 3 3 Tableau F (page 6) M, s T R, v R_ ~0H L„ 2 £. Nom 0 hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène fluoro 1 m- hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène chloro 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène fluoromé thyle 0 hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 1 p- hydrogène hydrogène méthyle a. hydrogène hydrogène fluoro 1 m- hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène chloro 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène fluoro-méthyle 2-aminomé thyl-15-épi-2 a,2b-d ihomo-16-phé noxy-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhy1-15-épi-2a,2b-dihomo~16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhy1-15-épi-2a,2b-dihomo-l6- (m-chlo-rophénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-15-épi-2a,2b-dihomo-16-(m-trifluorométhy lphénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhy1-15-épi-2a,2b-dihomo-15-méthyl-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhy1-15-épi-2a,2b-dihomo-15-méthyl-16- (p-fluorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhy1-15-épi-2a,2b-dihomo-15-méthyl-16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhy1-15-épi-2a,2b,dihomo-15-méthyl-16- (m-trifluorométhylphénoxy)-!? , 18,19,20-bétxanor 202 2336924 Tableau G H. .H HO G=C% CH2" CH2-(CH2) -CH2-CH2NL2L3 Mi U 9 (T) ■ I1 i1!1 xc—c-ch2 / V HÔ OC H' " H Composés du type 18,19,20-trinor-cis-13-PGF2a 10 HO ^CH2" (CH2)3-(CHa) -ch2-ch2nl2l3 /T' MI LI 9 ]T)t 7 1 !! I! u n y JC— C-CHa-^ HO >C^ H H Composés du type 18,19,20>-trinor-cis-13-PGFla. 15 HO \ H^ .H OC CH: 20 2 ^CH2-(CH2) -cf2-ch2nl2l3 Mi Li Jl)t H jt^ C — C-CHs-V HO C=C \= H H Composés du type 18,19,20-trinor-2,2-diflùoro-cis-13-PGF2a HO 25 CH2-(CH2)3-(CH£)q-CF2-ÇH2NL2L3 Mi Li ,(T)S c—c-ch2 Hd c=c" H H Composés du type 18,19,20-trinor-2,2-difluoro-cis-13-PGFla 30 HO \ HO Hv /H c= c .-( CHa)2 ( CH2 ) CH2 " CH2 NL2 L3 Mi Li 9 /(T), I! H j/~ c—C"CH2 C= c v= H^ "'H 35 Composés du type 2-décarboxy-18,i9,20-trinor-cis-4,5-didéhydro-cis-13-PGFla 203 2336924 HO Tableau G (page 2) ( CH2 ) 2 " 0- CH2 " ( CHa ) n - CH2 " CH2 NL2 L3 » Li .. ^C— H'" ^H Composas du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-5-oxa-cis-13-PGFla 10 HO \ . ACH2 ) 3 - 0- (CHa ) Q- CH2 - ÇHp NL2 L3 Mi Li n H c— C-CHa-*' ■un2i .(T), HO C=C H' H 15 Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-4-oxa-cis-13-PGFla 2C (CH2)4-0-C CHa)a-CHaNLa L3 Mi Li y .(TL il n C—C-CHaA7 ' y HO c=c' \=J H " VH Composés du type 2-décarboxy-18,19,20-trinor-3-oxa-cis-13-PGFla 25 30 Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-PGFla 3 35 Composés du type 3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-PGFla Tableau G (page 3) L, M. Exera- ± ; _± pie g s T ■ R^ Rj- ~0H G-l 1 0 hydrogène hydrogène hydrogène a G-2 1 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a fluoro G-3 11m- hydrogène hydrogène hydrogène a chloro G-4 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène a fluoro-mé thyle G-5 1 0 hydrogène hydrogène méthyle a G-6 X 1 p- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro G-7 11 m- hydrogène hydrogène méthyle a chloro G-8 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro- méthyle ' G-9 1 0 hydrogène hydrogène hydrogène a G-10 1 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a fluoro G-11 1.1 m- hydrogène hydrogène hydrogène a chloro Nom hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène méthyle hydrogène méthyle hydrogène méthyle hydrogène 2-aminométhy1-15-épi-17-phényle 2-aminométhyl-15-épi-17-(p-fluorophényle) 2-aminométhy1-15-épi-17-(m-chlorophényle) 2-aminométhyl-15-épi-17-( m-1 r i f 1 uor oitié t hy lphé ny]e ) 2-aminométhyl-15-épi-l5-mé thy1-17-phényle 2-aminométhyl-15-épi-15-mé thy 1-17- (p-fluôrophé-nyle ) 2-aminométhyl-15-épi-15-méthy1-17-(m-chloro-phé ny le ) 2-aminométhy1-15-épi-15-méthyl-17-(m-trifluoro-phé nyle) 2-mé thylaminométhy1-15-épi-17-phényle 2-méthylaminométhy1-15-épi-17-(p-fluorophényle) 2-méthylaminométhy1-15-épi-17-(m-chlorophényle) ,B (page 4) Exemple g s T M, R, R, ~0H Nom G-12 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène fluoromé thy le G-13 1 O méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène G-14 1 1 p- méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène fluoro G-15 11m- méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène chloro G-16 ,1 1 m-tri- méthyle fluoro-mé thyle G-17 1 O méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène mé thyle mé thyle a hydrogène hydrogène G-18 1 1 p- méthy3e méthyle méthyle a hydrogène hydrogène fluoro G-19 1 1 m- méthyle méthyle . méthyle chloro a hydrogène hydrogène G-20 1 1 m-tri- méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène fluoro-mé thyle G-21 11 p- méthyle méthyle hydrogène a méthyle hydrogène fluoro 2-méthylaminométhyl-15-épi-17-(m-trifluorométhy lphé nyle ) 2-aminomé thyl-15-épi-16,16-diméthyl-17-phényle 2-aminométhy1-15-épi-16,16-diméthyl-17-(p-fluorophé nyle) 2-aminomé thy1-15-épi-16,16-diméthyl-17-(m-chiorophényle) 2-aminomé thyl-15-épi-16,16-diméthyl-17-(m-trifluoromé thylphényle) 2-aminomé thyl-r 15-épi-15,16,16-triméthyl-17-phényle 2-aminométhyl-15-épi-15,16,16-trimé thy1-17-(p-fluorophényle) 2-aminomé thyl-15-épi-15,16,16-triméthyl-17-(m-chlorophényle) 2-aminométhy1-15-épi-15,16,16-triméthyl-(m-trifluoromé thylphényle) 2-mé thylaminomé thy1-15-épi-16,16,diméthyl-17-phényle g i i i 3 3 3 3 3 3 3 Tableau G (page 5) m, R. R 5_ ~0H Nom 1 p- méthyle méthyle hydrogène a fluoro 1 m- méthyle méthyle hydrogène a chloro 1 m-tri- méthyle méthyle hydrogène fluoromé thyle ■hydrogène hydrogène hydrogène O 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène fluoromé thyle hydrogène hydrogène méthyle O a a 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a fluoro 1 m- hydrogène hydrogène hydrogène a chloro 1 p- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro 1 m- hydrogène hydrogène méthyle a chloro méthyle hydrogène méthyle hydrogène méthyle hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène 2-mé thylaminomé thyl-15-épi-16,16-diméthyl-17-(p-fluorophényle) 2-méthylaminomé thy1-15-épi-16,16-diméthyl-17-(m-chlorophényle) 2-mé thylaminomé thyl-15-épi-16,16-diméthyl-17-(m-trifluorométhylphényle) 2-aminomé thy1-15-épi-2 a,2 b-d ihamo-17-phé nyle 2-aminométhyl-15-épi-2 a,2 b-d ihomo-17-(p-f luorophényle) 2-aminomé thyl-15-épi-2a,2b-dihomo-17-(m-chlorophényle) 2-aminomé thyl-15-épi-2a,2b-dihomo-17-(m-tri-fluorométhylphényle) 2-aminométhy1-15-épi-2a,2b-dihomo-15-méthyl-17 -phényle 2-aminométhyl-15-épi-2a,2b-dihomo-15-mé thyl-17- (p-fluorophényle) 2-aminométhy1-15-épi-2a ,2b-dihomo-15-nie thyl- 17- (m-chlorophényle) o en r» Oi m os >o i» Tableau G (page 6) Exemple g s T m, R, R, ~0H G-32 3 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro-mé thyle G-33 1 O fluoro fluoro hydrogène a G-34 11 p- fluoro fluoro hydrogène a fluoro G-35 11m- fluoro fluoro hydrogène a chloro G-36 }. 1 m-tri- fluoro fluoromé thyle G-37 1 0 fluoro fluoro hydrogène a fluoro méthyle a G-38 1 1 p- fluoro fluoro méthyle fluoro a G-3 9 11m- fluoro fluoro méthyle chloro a G-40 1 1 m-tri- fluoro fluoro méthyle fluoro-méthyle a Nom hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-2a,2b- dihomo-15-méthyl-17-(m-trifluorométhyphényle) S hydrogène hydrogène 2~aminométhyl-15-épi-16/16- dif luoro-17-phényle hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-16,16- dif luoro-17-(p-fluorophényle ) hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi- 16,16-difluoro-17-(m-chlorophényle) hydrogène hydrogène 2~aminométhyl-15-épi- 2 16,16-difluoro-17-(m-trifluorométhylphényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi- 15-méthyl-16,16-difluoro-17-phé nyle hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi- 15-méthyl-16,16-difluoro-17-(p-fluorophényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-15- méthyl-16,16-dif li oro-17-(m-chlorophényle) hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi-15- méthyl-l6,16-difluoro-17-(m-trif luorométhylphényle) ro oi lu Tableau G (page 7) Exemple g s T M, R, ~0H Nom G-41 1 O fluoro fluoro G-42 11 p- ■ fluoro fluoro fluoro G-43 11 m- fluoro fluoro chloro G-44 1 1 m-tri- fluoro fluoro fluoro-mé thyle hydrogène a méthyle hydrogène hydrogène a méthyle' hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-mé thylaminomé thyl-15-épi-16,16-difluoro-17 -phé nyle 2-méthylaminomé thyl-15-épi-16,16-difluoro-17-(p-fluorophényle) 2-mé thylaminomé thy1-15-épi-16,16-difluoro-17-(m-chlorophényle) 2-mé thylaminomé thyl-15 -épi-16/16-difluoro-17- (m-fluorométhyl-phényle) 209 2336924 Tableau H m C=C. \ CHa-(CH2)n-CH2-CH2NL2U Mi Ll 9 H il ■C—C., /CH2-CH3 C=C J>C . H" "H H' "H Composés du type 2-décarboxy-cis-13-PGF3a HO . -CH2- (CH2 )3"- (CHa )a-CHè-CHaNLa L3 Mi Li y 10 !î I! ,C— C^ /CH2-CH3 HO ' C=C J>C H ' ^H H" ^H 15 Composés du type 2-décarboxy-cis-13-5,6-dihydro-PGF3a HO 20 HO Hx m C=C -CH?"' CHa-(CHa)CJ-CF2-CH2NL2L3 Mi Li y !.l il -C—Cx ^JCHa-CHg C=C ■ J>C H' H H H Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-cis-13-PGF3a HO 25 CH2-(CHa)3-(CHa) -CF2-CH2NLsL3 Mi Li 9 Il Ll Il S! ,c—c ^ ^ch2-ch3 HO C=C' 0= C H" VH H H 30 Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-cis-13-5,6-dihydro-PGF3a HO H. ,H C= C' (CH2)2 (CH2 )a" CH2~CH2NL2L3 Mi Li a 35 HÔ C= C H" li H c— C C=C "H H ^H Composés du type 2-décarboxy-cis,cis-4,5,17,18-tétradéhydro-cis-13-PGFla -î 10 2336924 Tableau H (page 2) HO HÔ H ( CHa )2 - 0- CH2 - ( CHa ) q- CHa - CHa N La L3 Mi Li Il l! i» c—C. ^£Ha-CH3 C= C c= c ^H H >1 10 15 Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-cis-13-cis-17,18-didéhydro-PGFla (CH2)3"0-(CH2)n-CH2"CH2 N L2 L3 Mi Li 9 Il II /C— C .CHa-CHa C=C C= C ir /"Il H" vH Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-cis-13-cis-17,18-didéhydro-PGFla HO 20 - (CH2 ) 4" 0- (CHa ) - CH2 Nl_2 L3 Mi U 9 Il il HO C=C C—C .CHa-CHa C=C H'" H H' \ H Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-cis-13-cis-17,18-didéhydro-PGFla 25 30 Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-13-cis-17,18-didéhydro-PGFla HO 35 CHa- 0- (CHa) -CH2NL2L3 Mi Li Il II — C XH2-CH3 HO >C H'' H H H Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-13-cis-17,18-didéhydro-PGFla g i i i i i i i i i i i Tableau H (page 3) R3 R4 R5 L2 L3 Nom méthyle hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl~15-épi -16-méthyle méthyle hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminomé thy1-15-épi n diméthyle -15,16- méthyle hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-méthylaminométhy1-mé thyle 15-épi-16~ méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène 2 -aminomé thy 1- 15-épi' diméthyle -16,16— méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-15-épi' triméthyle -15,16,16- méthyle mé thyle hydrogène a méthyle hydrogène 2-mé thylaminomé thyl- ; diméthyle 15-épi-16,16- fluoro hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminomé thyl-15-épi- -16-fluoro fluoro hydrogène méthyle a hydrogène hydrogène 2-aminomé thy 1-15-épi-16-fluoro -15~méthyl- fluoro hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène 2-méthylaminométhyl-: fluoro L5-épi-16- fluoro fluoro hydrogène a hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-15-épi-difluoro -16,16- fluoro fluoro méthyle a hydrogène hydrogêne 2-aminométhy1-15-épi-16,16-difluoro -15-méthyl- ro oi IN CK VO ro Tableau H (page 4) Exemple M, R. R, R. ~0H Nom H-12 H-13 H-14 H-15 H-16 H-20 fluoro fluoro hydrogène 1 1 3 3 hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène méthyle hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène méthyle a méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène a hydrogène hydrogène H-17 3 méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène. H-18 3 méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène H-19 3 fluoro fluoro hydrogène a hydrogène hydrogène fluoro fluoro méthyle a hydrogène hydrogène 2-méthylaminomé thylr15-épi-16,16-difluoro 2-aminométhyl-15-épi 2-aminomé thy1-15-épi-15-m thyle 2-aminométhyl-15-épi-2a,2r-dihomo 2-aminométhyl-15-épi-2a,2b-dihomo-15-méthyle 2-aminométhyl-15-épi-2a,2b-dihomo-16,16-diméthyle 2-aminométhyl-15-épi-2a,2b-dihomo-15,16,16-trimé thyle 2-aminométhyl-lS-épi-^a,2b-dihomo-16,16-difluoro 2-aminomé thyl-15-épi-2a,2b-dihomo-16,16-difluoro t\j H M r» oi oi Os NO ro 213 2336924 Tableau I C—C Il II mi li Composés, du type 2-décarboxy-PGF2a 10 15 20 H\ /h HO t=Cv ^ .'cha'' (ch2)ri-ch2-chanl2l3 Cl 9'nï^~(T) (ch2 )p~c— c—â Hd ' il n wy ml li Composés du type 2-décarboxy-13,14-dihydro-PGF2a HO ch2-(ch2)3-(ch2)g-ch2-ch2nl2l3 JT)S Il il \=/ mi li Composés du type 2-décarboxy-PGFla 25 30 35 HÇ ch2-(ch2)3-(ch2) -ch2-ch2nl2l3 - .(t )s ho { CHa ) a ~ — C ^ Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-dihydro-PGFla HP .H .C=C. ^ vch2- (ch2)ri-ch2-ch2nl2 l3 5(T)s Il il \=J mi li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-PGF2a hô cha c= 214 2336924 Tableau I (page 2) HO V -CHa~ ( CHa ) 3 - ( CHa ) a " CH? - CHa N La L3 Hd II 11 W/ Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-PGFla HN .H HO C=C 10 V^.-CHa'' ^CH2-(CH2)g-CF2-CHaNLaL3 OL -H -(T) V^SOC // HO H X—C- II H Mi Li 15 Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-PGF2a Hv. ^H HO C=C -CHa^ CHa-(CH2)„-CFa-CH2NLaL3 9 ,(T)s HO 'M'T*-* Mi Li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-13,14-dihydro—PGF2a HQ 25 . -CHa ~ ( CHa ) 3 - ( CH2 ) g " C Fa - CHa NLa L3 Mi Li Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-PGFla 30 HO (rw„ 1 CHa " (CHa )3 - (CHa )n" C Fa "CHa NLa L3 s (T), '(CHaJa-Ç —C. \ HO || fi V 35 Mi Ll Composés du type 2-décarboxy-2,2-difluoro-13,14-dihydro-PGFla 215 Tableau I (page 3) 2336924 HO Hd Hs ^ C= C CH2^ ^CH2-(CH2)n-CFa-CH2NL2L3 s CSC-C — C V Il II Mi Li Composés.du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-2,2-difluoro-PGF2a 10 H9 HO CH2-(CH2)3-(CH2) -CF?-CH2NL2 L3 Ml Li 15 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-2,2-difluoro-PGFla 20 Composés du type 2-décarboxy-As-4, 5-didéhydro-PGFla «■k .-H 25 HO \ HO .'(CHa)a' "(CH2)g-CH2-CH2NL2L3 (%,'Tr0 Mi Li 30 Composés du type 2-décarboxy-cis-4,5-didéhydro~13,14-dihydro-PGFla HO \ ( CH2 )2 " 0- CH2 " ( CHa ) - CH2 - CHa NLa La Af ,H .(T) ^ ' s N—^*c=c // Hd H' lFr.fi \; 35 Li Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-pGFla 216 Tableau I ('page 4) 2336924 HO (CHe)a- 0-CHa-(CHa)q"CHa"CHa NLa L3 3 / T l lo Composés du type 2-décarboxy-5-oxa-13,14-dihydro-PGFla 15 Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-cis-4,5-didéhydro-PGFla HO - ( CH2 ) 2 - 0- CHa - ( CHa > hô n u Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-5-oxa-PGFla 25 Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-PGFla - (CHa ) 3 *" 0" (CHa )q" CHa" CHa NLa L3 Mi Li (T), 35 HO Composés du type 2-décarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-PGFla I117 Tableau I (page 5) HO (CHa }4-0-(CHa)g-CH2NL2L3 vk, .H >C=C // HO Hx ^C—C *' IL ï. Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-PGFla 10 H? HO (ch2)4-o-(ch2)-ch2nl2 u 9 (T). (ch2)2-c c Il I! Ml 11 f/ 2336924 15 Composés du type 2-décarboxy-3-oxa-13,14-dihydro-PGFla HO ÀT" ( CH2 ) 3 - 0 - ( ch2 ) a - CH2 - ÇH2 N L2 L.3 . jtj* 20 c - C— C ^ HO il II Mi- Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-4-oxa-PGFla 25 hç \ Hd 1 ^(ch2)4-0-(ch2)a-ch2nl2l3 9 (T)c V-^N.CHC-Ç—c- / ^ mi li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3-oxa-PGFla 30 35 y C^C^ Hd H" C—C- v Il I! \=, mi li Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla 218 2336924 Tableau I (page 6) y^(cH2)a-C-C-- Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor- 10 15 Mt Lx Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla 20 Composés du type 2-décarboxy-3,7-inter-m-phénylène-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-PGFla 25 H9 HÔ CHs c=c-c—C- f! Il W Mx Li -CH3-(CH2)q-CH2 NL2 L3 30 Composés du type 2-décarboxy-13 ,14-didéhydro-3 ,7-inter-m-phény-lène-4,5,6-trinor-PGFla 35 • CSC-C—C I! Il Mi Li Composés du type 2-décarboxy-13,14-didéhydro-3,7-inter-m-phény-lène-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla Tableau I (page 7) M, Exemple g s T R, 1-1 1 0 ~0H L. hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène 1-2 1 1 p- hydrogène hydrogène fluoro • 1-3 11m- hydrogène hydrogène hydrogène chloro 1-4 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène fluoromé thy lé 1-5 ..1 o hydrogène hydrogène méthyle 1-6 1 1 p- hydrogène hydrogène méthyle fluoro 1-7 11m- hydrogène hydrogène méthyle chloro 1-8 1 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle fluoro-méthyle 1-9 1 O hydrogène hydrogène hydrogène Nom a hydrogène ot hydrogène a hydrogène a hydrogène a hydrogène a hydrogène a hydrogène a hydrogène a méthyle hydrogène 2-amino-16-phényl- 17,18,19,20-tétranor hydrogène 2-aminométhyl-16-(p-fluorophényl)-17,18,19,20-tétranor hydrogène 2-aminométhyl-16-(m-chlorophényl)-17,18,19,20-tétranor hydrogène 2-aminométhyl-16-(m- tr'if luorométhylphényl ) -17,18,19,20-tétranor hydrogène 2-aminomé thyl-15-mé thy1-16-phényl-17,18,19,20-té tranor hydrogène 2-aminométhy1-15-méthyl-16- (p-f luorophényl )-17,18,19,20-tétranor hydrogène 2-aminométhyl-15-méthyl-16- (m-chlorophényl)-17,18,19,20-tétranor hydrogène 2-aminométhyl-15-mé thyl-16- (m-trifluorométhy1-phényle ) hydrogène 2-méthylaminoméchyl-16-phényl-17,18,19,20-tétranor . lO h v£) ro U4 U4 CK NO ro g i i i i t i i i i i Tableau I (page 8) M, R, R. R, ™0H Nom 1 p- hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle fluoro-mé thyle 1 m- hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle 1 m-tri-fluoro-mé thyle hydrogène hydrogène hydrogène a méthyle hydrogène hydrogène hydrogène 1 p-fluoro 1 m-chloro 1 m-tri-fluoromé thyle 1 P-fluoro méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène méthyle méthyle hydrogène a hydrogène hydrogène méthyle méthyle hydrogène' a hydrogène hydrogène méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène méthyle méthyle méthyle a hydrogène hydrogène 2-méthylaminométhyl-16- (p-fluorophénylV-17,18;19,20-tétrancr 2-méthylaminométhyl-16- (m-chlorophényl )-17,18,19,20-tétranor 2-mé thylaminomé thyl-16- (m-trifluorométhy1-phényl)-17,18,19,20-tétranor 2-aminomé thy1-16-mé thyl-16-phényl-18,19,20-trinor' ! 2-aminométhyl-16-méthyl-16- (p-f luorophé ny])-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-16-mé thyl-16- (m-chlorophényl)-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-16-méthyl-16- (m-trifluorométhyl-"phényl)-18,19,20-trinor 2-aminométhy1-15,16-dimé thy 1-16-phény 1-18,19,20-trinor 2-aminométhyl-15,16-dimé thyl-16- (p-fluorophényl) -18, 19,20-trinor -tablwu i (p* Exemple g s T R, R, R_ r-OH -Jâ Nom 1-19 11m- méthyle méthyle chloro 1-20 1 1 m-tri- méthyle fluoromé thy le 1-21 1 0 méthyle méthyle méthyle ï-2 2 11 P~ méthyle méthyle fluoro 1-2 3 11m- méthyle méthyle chloro 1-24 1 1 m-tri- méthyle méthyle fluoromé thyle méthyle a méthyle a hydrogène a hydrogène a hydrogène a hydrogène a 1-2 5 3 0 hydrogène hydrogène hydrogène a hydrogène a 1-2 6 3 1 p- hydrogène hydrogène fluoro hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène méthyle hydrogène méthyle hydrogène méthyle hydrogène méthyle hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène 2-aminométhy1-15,16- ' diméthyl-16-(m-chloro-phényl)-18,19,20-trinor 2-aminométhy1-15,16-dimé thy1-16-(m-trifluorométhy lphényl)-18, 19,20-trinor 2-mé t hylaminomé thy1-16-mé thy 1-16--phé ny 1-18,19,20-trinor 2-méthylaminométhy1-16-méthyl-16-(p-fluorophényl) -18, 19,20-trinor 2 -mé thy lami nomé thy 1-16-méthyl-16-(m-chlorophényl )-18,19,20-trinor 2-méthylaminométhy1-16-mé thyl-16-(m-trifluorométhy lphényl) -18,19,20-trinor 2-aminométhy1-2 a,2 b-dihomo-16-phényl-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-2a ,2b-dihomo-16- (p-f luorophé nyl)-17,18,19,20-tétranor Tableau I (page 10 r, Li M. Exem- 1 ___ 1 pl« g S T R_ R, R ~0H 3 - â S... -, ; 1-27 3 1m- hydrogène hydrogène hydrogène a chloro 1-28 3 1 m-tri- hydrogène hydrogène hydrogène a fluoro-méthyle 1-2 9 3 0 hydrogène hydrogène méthyle a 1-30 3 1 p- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro 1-31 3 1m- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro 1-32 3 1 m-tri- hydrogène hydrogène méthyle a fluoro-méthyle Nom hydrogène hydrogène S hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène hydrogène 2-aminométhyl-2a,2b-dihomo-16- (m-chlorophényl) 17,18,19,20-tétranor 2-aminomé thyl-2 a,2b-dihomo-16-(m-trifluorométhylphényl) -17 ,18,19,20 té tranor 2-aminométhyl-2a ,2b-dihomo-15-mé thyl-16-phény1 17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-2a ,2b-dihomo-15-méthyl-16-(p-fluorophényl)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl- 2a,2b-dihomo-15-méthy1-16-(m-chlorophé nyl)-17,18,19,20-tétranor 2-aminométhyl-2a ,2b-dihomo-15-mé thy1-16-(m-trifluorométhylphényl)- 17, 18, 19,20-tétrarior 223 2336924 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un analogue de prostaglandine répondant à la formule : 10 cha-zi-chanlala Y,rr mi u D où J représente 15 ho ce. • 20 25 Rf 30 35 0 0 \ eu 224 2336924 lo 15 où R_ =' hydrogène ou hydroxy; o représente: ou un mélange de et de r R3 R41 R3 R4 > ^3^ R4 R3 R4, 20 et R^ représentent de l'hydrogène , le méthyle ou le radical fluoro , en étant identiques ou différents , à la condition que l'un des R^ et R^ n'est le méthyle que lorsque 1'autre représente de l'hydrogène ou le méthyle , L2 et L3 représentent de l'hydrogène 25 ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou -COOR-^, où R^ est de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone , un cycloal— coyle de 3 à lo atomes de carbone, un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone , le phényle , ou un phényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à 3 atomes de carbone , en étant 30 identiques ou différents , à la condition que l'un des L2 et L3 tout au plus représente -COOR^, représente : /V r5 0h 35 ou \ / r _ oh 225 2336924 où Rg = hydrogène ou méthyle : R^ représente: (1) -(CHJ-CH , 2 m 3 (2) cis-CH=CH-CH2CH3, 5 (T)s (5) (CHa ) j —$ ou 10 (4) -0 Jl a une valeur de O à 3 , m a une valeur de 1 à 5, s est égal à o, 1,2 ou 3 t et/T représente un radical chloro ,•fluoro, trifluorométhyle , alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 3 15 atomes de carbone , les divers T étant identiques ou différents , à la^condition que.deux T.au maximum soient différents d'un alcoyle , représente: 20 (1)•trans-CH=CH-, (2) cis-CH=CH-, (3) -CH2CH2-, ou ' (4) -C=C- et 25 30 représente: (1) cis—CH=CH-CH0-(CH_) -CH -, 2 2 g 2 (2) cis-CH=CH—CH-,- (CH ) -CF-, -2 2 g 2 (3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, (4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2 (5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-, (6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, (7) -(CH2)2-0-(CH2) -CH2-, (8) "(CH2) 3-0- (CH2)g-, ou 35 226 2336924 où a es4: égal à 0,1,2 ou 3, ou de préparation des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharraacologique des analogues précédents, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend : (1) La cétalisation facultative d'un composé de la formule : 10 dans laquelle L^, , R^, Z^ et J^ont la définition donnée précédemment, et Y^ représente trans-CH=Clîrcis-CH=CH-/-CH2CH2~ ou -CH=C(Hal) - , ou Hal représente le radical chloro ou bromo, si et seulement si J) représente un noyau de. cyclopentane contenant du carbonyle: l2) l'amination du produit de réaction de la phase (1), 15 de manière à transformer le fragment -COOH en un fragment -CH2NL2L3; (3) la décétalisation éventuelle du produit de réaction de la phase' (2) , si et seulement si la cétalisation a.été réalisée dans la phase (1) ; (.4) l'application éventuelle au produit de réaction 20, de la phase (3) d'une opération de séparation d'hydracide si et seulement si Y2 représente -CH=C (Hal)-; et (5) l'a neutralisation éventuelle avec l'acide correspondant , si et seulement si on veut préparer le sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique. 25 2. Analogues de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 30 CH2-Z.1 - CH2NL2L3 Yi-C—C-R7 Il îl Mi Li 35 227 2336924 ou 'b reprenant HO / Rf S 0 Vn 0 > ou où r hydrogène ou bydroxy; L,représente: R3 R*, - \ R3 R-i t ou un mélange de^ "3 R-i et de R3 R4 y 228 2336924 où R et R représentent de l'hydrogène, le méthyle ou le radical O q fluoro , tout en étant identiques ou différents , à la condition que l'un des R^ et R^ ne soit le méthyle que lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou le méthyle , et sont de l'hydro-5 gène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone , ou encore -COOR^, où R^ est de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone,* un cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone , le phényle ou unphényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à '3 atomes de carbone , en 10 étant identiques ou différents , à la condition que l'un des L2 et tout au plus représente -COOR^, représente : 15 30 OH ou 20 R5 OH, où R5 = hydrogène ou méthyle; R? représente: 25 (1) -(CH2)m-CH3, (2) cîs-CH=CH-CH2CH3, t,) -(cH2,,^2r(T\ /, ^ (t,« (4) — 0- 35 ou 10 30 35 229 2334924 1_ a une valeur de O à 3 , m a une valeur de 1 à 5, s_ est égal à 0,1 , 2 ou 3 , et ï représente un radical chloro, fluoro, trifluorométhyle , alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone ou alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone , les divers T étant identiques ou différents, à la condition que deux T au maximam soient différents d'un alcoyle , représente: (1) trans-Ctt=CH-, (2) cis~ch= ch-j (5) -ch2ch2-, (4) 15 Z^ représente: (1) cis-CH=CH-ch2-(CH2)g-ch2-, (2) cis-CH=CH-CH2-(ch2)g-CF2-, (3) cis-ch2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, 2Q (4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2, (5) " (CHa)3 - (CHa)g-CF2-, (6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, (7) -(CH2)a-0-(CH2)g-CH2-J 25 (8) -(CH2)3-0-(CH2)g-, (9 *T^rV>0- (CH2)g-J ou ch2-(ch2)g- où g a une valeur de O, 1, 2 ou 3 , ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique des composés ci-dessus. 233**24 230 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que j ) représente: 0. 4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que représente : 10 , /f X 0 / 5. Composé suivant la revendication 2, caractérisé 15 en ce que représente : HO / Ps 0 20 6. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en cereprésente: Y 25 0 7. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que_J^ représente: 0 30 A 8. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce J) représente: 35 0 V HÔ 231 2336924 9. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que représente : hç 1G. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que représente : 10 ^ ho * » 11.Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce 15 qu'elles comprennent au moins un analogue de prostaglandine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, ainsi qu'un support ou véhicule pharmaceutique approprié.