FR 2272654 A1 19751226 FR 7516892 A 19750530 1 2272654 La présente invention concerne de nouveaux 9-cétals dérivés d'acides et d'esters prostanolques. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont tous les antipodes optiques, racémates, diastéréo-isomères, enantiomères, mélanges racémiques et mélanges de diastéréo-5 isomères répondant aux formules générales suivantes : 10 15 20 25 30 35 et R, ?! -C . -R. 0 -0~C-(CH„) , l. n /CH2\ 8 dans lesquelles X est un atome d'oxygène ou de soufre, X' est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est un reste divalent de formules : fl 0 ou OR, .g R4° "9 dans lesquelles R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle et Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec la condition que, lorsque est un groupe alkyle inférieur, R^ doit Être l'hydrogènej R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou alkyle inférieur halôgénéj R^ est un atome d'hydrogène ou de fluor, ou un groupe alkyle inférieur ; R2 est un groupe alkyle en ; 2 2272654 10 15 Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ 5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur halogéné ; R 6 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; Rg est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe alkyle inférieur ; n est un nombre entier compris entre 4 et 8 inclus et t est égal à 0 ou 1. Les groupes alkyle inférieur et alkyle inférieur halogénés appropriés selon l'invention sont ceux qui contiennent jusqu'à 4 atomes de carbone. Les groupes alcanoyle appropriés sont ceux ayant de 2 à 15 atomes de carbone. Les groupes arylalkyle appropriés sont les groupes benzyle, oc-phénéthyle, P-phénéthyle et les analogues, tandis que les halogènes sont illustrés par le fluor, le chlore et le brome. Selon un mode de mise en oeuvre préféré, l'invention concerne tous les antipodes optiques, racémates, diàstéréoisomères, enantiomères, mélanges racémiques et mélanges diàstéréoisomères de formules générales : 20 25 30 35 dans lesqudles R, R^ R2, R3, R5, Rg, R?, Rg, n, t et Y sont tels que définis ci-dessus. 3 2272654 L'invention vise également les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des nouveaux composés dans lesquels R^ est l'hydrogène. Les cations de ces sels comprennent, par exemple, les cations métalliques non toxiques, tels que les ions sodium, potassium, calcium et magnésium, ainsi 5 que les cations dérivés des aminés tels que les cations tri(alkyl inférieur-ammonium, par exemple triéthylammonium, triéthanolammonium, cation de la procaïne et les analogues. Les prostaglandines sont une famille de composés voisins qui ont été obtenus à partir de divers tissus animaux et qui stimulent le muscle 10 lisse, abaissent la pression sanguine artérielle, ont un effet antagoniste sur la mobilisation des acides gras libres induite 11épinéphrine ainsi que d'autres effets pharmacologiques et autopharmacologiques chez les mammifères. Voir Bergstrom et col., J. Biol. Chem., 238, page 355 (1963) ; Horton, Experientia, 21, page 113 (1965) et "The Prostaglandins", volume 1, 15 P.W, Ranwe>ll, Plénum Press, Hew York, 1973 et les références qui y sont citées. Toutes les prostaglandines dites naturelles sont des dérivés de 1'acide prostanoîque de formule ; h 20 (9 8 ■- CH£-CH2—CH2^CH^CH2^GH2--C00H 14 K ^CH2\ ^CH2\ z ch, ch, ch, ' 13Z 15 1 . £ H ■ ch3 25 Les atomes d'hydrogène fixés sur les carbones 8 et 12 sont dans la configuration trans. La substitution du carbone 15 par une fonction oxy crée un nouveau centre asymétrique. Dans les prostaglandines naturelles des mammifères, cet atome de carbone est dans la configuration S et est désigné par A, tandis que la configuration R est désignée par B. 30 C ^ ^ V h oh ho h k ' . B Les prostaglandines naturelles représentent seulement l'un des isomères optiques possibles. Les composés selon l 'invention comprennent tous les 35 isomères optiques possibles. 4 2272654 Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être préparés à partir des acides ou esters 9-oxo-prostanoîques (I) par les techniques habituelles de cétalisation comprenant le traitement de la cétone avec un excès du diol, dithiol, hydroxythiol (II) ou alcool 5 nécessaire en présence d'un catalyseur acide. La préparation de cétals non toxiques peut également s'effectuer par traitement avec l'orthoformiate de trialkyle ou de tria(arylalkyle) approprié en présence d'un catalyseur acide; L'introduction d'un groupe 15-alkyle s'effectue par oxydation de la fonction 15-hydroxy dans le composé III (R^ » H) et traitement ultérieur avec 10 un réactif de Grignard alkylant ou un alkyllithium pour donner le composé (V). La saponification des esters (III) ou (V) par la technique habituelle fournit les acides 15-hydroxy-carboxyliques correspondants. Inversement, il est possible d'estérifier le groupe 15-hydroxy de la manière habituelle, par exemple par traitement avec un anhydride d'acide alcanoîque dans la 15 pyridine, La fonction acide carboxylique peut être estérifiée par traitement avec le diazoalcane approprié ou par d'autres procédés bien connus dans la technique. Le schéma A ci-dessous illustre la formation de certains des nouveaux composés de l'invention. Dans ce schéma, R, R^, R2» Rg» R^» R^, Rg» 20 Ry, Rg, Rg, X, X', n et t sont tels que définis ci-dessus. SCHEMA A 0 n 25 -(CH.) -C-0-R. z n j CH .^8 (I) X, H OR, \r 30 35 H ' H X » H ,(C). (II) C' ! X» i H R 5 2272654 (m) = hydrogène V 0 (CH2)n-S-0-R3 S* (IV) 6 2272654 Les intermédiaires 16-fluoro et 16,16-difluoro-9-oxo décrits ci-dessus sont de nouveaux composés et sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de certains des cétals selon l'invention. De mÊme que les dérivés 9-hydroxy correspondants, ils ont une utilité propre comme 5 inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique, bronchodilatateurs et hypotenseurs et, en conséquence, peuvent être utiles pour le traitement des ulcères peptiques, de 1'hyperacidité gastrique, de l'érosion gastrique, de l'asthme bronchique et de l'hypertension. Ces nouveaux composés optiquement actifs répondent à la formule générale suivante et font partie de 10 l'invention : 15 dans laquelle est tel que défini ci-dessus ; Y' est un reste divalent de formule : 20 °U S"- « 0RH V dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle Inférieur S est un atome d'hydrogène ou de fluor ; n' est un nombre entier compris entre 2 et 5 inclus, et Z est un reste divalent de 25 formule : HO H H OH N / v °U /"'C\ Les nouveaux composés de formule générale ci-dessus peuvent Être préparés par hydrogénation catalytique des dérivés A^°^^-9-oxo, par 30 exemple (V). 7 2272654 10 C02R,3 /~h7 Rh-e 00^3' 't„,:,:H2>n.CH3 (VI) (R* = alkyle inférieur) OH © 15 20 25 30 S (CH^.-CHj (IX) 8 2272654 Dans les réactions ci-dessus, Y', R^, n^ et R^q sont tels que définis ci-dessus ; R'^ est un groupe alkyle en C^-Cp, L'hydrogénation du composé (V) s'effectue de manière habituelle ; le rhodium sur charbon est un catalyseur utile. La saponification du produit (VI) en acide prosténotque (VII) s'effectue ordinairement lorsque Rest un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle. La réduction par le borohydrure de sodium du composé (VI) ou (VII) donne un mélange des dérivés 9a- et 9P-hydroxy (VIII) et (IX) respectivement. Les diols peuvent Être séparés par les procédés habituels de chromatographie sur colonne. Une réduction plus stéréosélective du 9a-alcool (VIII) est possible avec l'hydrure de perhydro-9b-boraphénaly 1—lithium (IX), voir H.G. Btown et W.C. Dickason, Journ. Amer. Chem. Soc. 92 , page 709 (1970), ou par le tris(sec-butyl)borohydrure de lithium. On peut obtenir les divers esters et acides par les méthodes habituelles d'estérification, par exemple par les diazoalcanes, ou de saponification. On peut obtenir les dérivés 15-0-alcanoylés par les techniques habituelles d'acylation du groupe hydroxy, par exemple par traitement avec un chlorure d'acyle dans la pyridine. Les nouveaux composés de l'invention sont ordinairement obtenus sous forme d'huiles ayant des spectres d'absorption caractéristiques. Ils sont relativement solubles dans les solvants organiques courants, tels qu'éthanol, acétate d'éthyle, diméthylformamide, et les analogues. Les sels cationiques des composés quand R^ est l'hydrogène sont en général des solides cristallisés blancs à jaunes ayant des points de fusion et des spectres d'adsorption caractéristiques. Ils sont relativement solubles dans l'eau, le méthanol et l'éthar.ol, mais relativement insolubles dans le benzène, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Les composés selon l'invention peuvent Être isolés et purifiés par des techniques classiques. On peut effectuer l'isolement par exemple par dilution du mélange réactionnel par l'eau, extraction avec un solvant non miscible à l'eau, tel que chlorure de méthylène, acétate d'éthyle, benzène, cyclohexane, éther, toluène et les analogues, chromatographie, absorption sur résines échangeuses d'ions, distillation, ou une combinaison de ces techniques. On peut purifier les composés par les moyens connus dans la technique pour la purification des prostaglandines et des lipides, des acides gras et des esters gras. Par exemple, on peut utiliser efficacement la chromatographie de partition déphasé inverse, la distribution par contre-courant, la chromatographie d'adsorption sur 9 2272654 silicate de magnésium synthétique lavé à l'acide, la chromatographie préparative sur papier et des combinaisons de ces techniques pour purifier.les composés préparés selon l'invention. Les produits racémiques et les intermédiaires selon l'invention 5 peuvent être séparés en leurs constituants optiquement actifs par un certain nombre de procédés de résolution bien connus de la technique. Par exemple, on peut traiter les composés obtenus sous forme d'acides libres avec une base optiquement active telle que cinchonine, quinine, brucine, d- ou 1-a-phényléthylamine et les analogues pour produire les 10 sels diàstéréoisomères que l'on peut séparer par cristallisation. Inversement, on peut estérifier l'acide avec un alcool optiquement actif, par exemple d- ou 1-menthanol, 3-acêtate d'estradiol, etc., et on sépare ensuite les esters diàstéréoisomères. La fonction 15-hydroxy peut également être estérifiée avec un acide optiquement actif, par exemple acide 15 d- ou 1-a-méthoxy-a-trifluorométhylphénylacétique, séparer ensuite les esters diàstéréoisomères résultants par les techniques habituelles de cristallisation fractionnée ou de chromatographie. Dans les cas plus difficiles, il peut être nécessaire d'utiliser une technique de chromatographie en phase liquide à haute vitesse comprenant, si nécessaire, 20 des techniques de recyclage, voir par exemple G, Fallick, American Laboratory, pages 19-27 (AoOt 1973), ainsi que les références citées. On trouvera d'autres renseignements concernant la chromatographie liquide à haute vitesse et les instruments nécessaires pour sa mise en oeuvre dans Waters Associates, Inc., Maple Street, Milford, Massachussets, Etats-25 Unis d'Amérique. Un autre procédé comprend l'estérification de la fonction 15-hydroxy avec un diacide tel que l'acide phtalique, et le traitement de 1'hémiphtalate résultant avec une base optiquement active et séparation des sels diàstéréoisomères ainsi formés par les procédés habituels de cristallisation fractionnée. 30 La résolution des diàstéréoisomères ou des mélanges racémiques selon l'invention peut également s'effectuer par inversion de phase et chromatographie d'adsorption sur un support et absorbant optiquement actif par transformation sélective d'un isomère par voie microbiologique ou enzymatique de manière connue. Ces transformations peuvent Être 35 effectuées par incubation ou perfusion au moyen de techniques bien connues de l'homme de l'art, puis isolement et récupération de l'isomère résistant à la transformation métabolique utilisée. 10 2272654 Les diàstéréoisomères individuels ou les racémates sont également disponibles par préparation à partir des intermédiaires correspondants résolus comme illustré plus en détail dans les exemples ci-après. Egalement, on peut transformer en configuration 5 .opposée des composés dans lesquels le carbone est substitué par un groupe hydroxy et un atome d'hydrogène et se trouve dans la configuration S ou R, par transformation de la fonction hydroxy en méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate ou analogues, traitement avec un nucléophile oxygéné, relativement non basique, par exemple acétate 10 de potassium ou benzoate de sodium, et saponification de l'ester ainsi formé. L'inversion de la configuration a lieu par réaction avec le nucléophile oxygéné qui se déroule comme un déplacement SN^ (inversion de Walden). Cette transformation est illustrée par le schéma ci-dessous ! 0 15 > V -*2S2>3* V H "OH H 0S02-CH3 CH3-C-0 H 0 Certains des nouveaux cétals s£lon l'invention sont également utiles pour la préparation d'autres nouveaux cétals selon l'invention 20 ainsi que des nouveaux composés 9-oxo-15 (alkyl inférieur)-15-hydroxy qui peuvent Être facilement obtenus à partir de ceux-ci par hydrolyse acide du cétal correspondant. La fonction cétal sert alors de groupe de blocage pour' permettre la transformation du groupe 15-hydroxy secondaire en un groupe hydroxy tertiaire par oxydation di 15-alcool 25 puis réaction avec un halogénure d'alkyl-magnésium inférieur. Les composés selon l'invention sont utiles comme bronchodilatateurs pour le traitement de l'asthme et de la bronchite chronique. L'activité bronchodilatatrice est déterminée chez les cobayes au moyen de bronchospasmes provoqués par injections intraveineuses de 5-hydroxy-30 tryptamine, d'histamine ou d'acétylcholine par le procédé de Konaett, voir J. Lulling, P. Lievens, F. El Sayed et J, Prignot, Araneimittel-Fors-chung, _18, page 995 (1968). Le tableau À ci-après illustre l'activité bronchodilatatrice des composés caractéristiques de l'invention vis-à-vis d'un ou plus de 35 trois agents spasmogènes, exprimée par la DEjq, déterminée à partir des résultats obtenus avec trois, doses intraveineuses cumulatives logarithmiques . Il 2272654 TABLEAU A Activité bronchodilatatrice (Essais de Konzett) DE,.^ mg/kg Composé j Agent spasmogène 5-hydroxytry.ptamine histamine acétylcholine acide 1-9,9-éthylènedioxy-15(S)-hydroxy-prostanoîque îcide 1-9,9-(l-méthyl-Sthylènedioxy)-15(S)-lydroxyprostanoîque 2,53 x 10~3 104 x 10"6. 376 x 10"6 50 x 10"6 27,4 x 10"3 644 x 10~^ 10 Le tableau A' ci-dessous indique l'activité bronchodilatatrice pour des composés caractéristiques de l'invention vis-à-vis d'un ou plus de trois agents spasmogènes, Dans cet essai, les composés à essayer sont mis en suspension dans une solution à 10 % de gomme arabique et la suspension est administrée par voie intraduodénale, On étudie alors 15 l'activité du composé pour chaque dose pendant l'heure suivante (voir J, Lulling et col., référence citée ci-dessus). Le pouvoir bronchodilatateur est indiqué par les symboles 0, +, -H-, +-H- ou +-H-+, dans lesquels 0 représente une activité nulle, + une activité minimale et ■++++ l'activité maximale. 20 TABLEAU A' Agent spasmogène Composé Dose intraduodénale, mg/kK 5-hydroxy-tryptamine Histamine Acétylcholine 25 acide l-9,9-(2,2-diméthyi-l,3-propylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoîque 10 -f* + +++ l-9,9-ét!iylènedioxy-15(S)-hydroxy-prostanoate de méthyle 10 4+ -H- 4-4* 30 acide l-9,9-éthylèneoxythia-15-(S)-hydroxy-pro stanotque 10 ++ + ++ acide I-9,9-(l,3-propylène-dioxy-I5(S)-hydroxy-prostanotque 3,2 + M-1- + 35 1-9,9-(1,3-propylènedioxy) -15 -(S)-acétoxy-prostanoate de méthyle 10 ++ + - -H-f 12 2272654 TABLEAU A' (suite) Agent spasmogène 5 Composé Dose intraduodénale, mg/kg 5-hydroxy-tryptamine Histamine Acétyl-choline l-9,9-(l,2-diméthyléthylène-3loxy)-15(S)-acé toxy-prostanoate de méthyle 10 -H- 44- ++ > 10 l-9,9-(l-chlorométhyl-Sthylènedioxy)-15(S)-acétoxy-prostanoate de méthyle 10 ■H' 4 ++ - acide 1-9,9-(l,2-diméthyl-éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-arostanotque 10 44- 4 444- 15 acide l-9,9-(l-chlorométhyl-é thylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoîque 10 3,2 •H-++ H-++ 44- +f ++ 20 1-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)» L5(S)-acétoxy-prostanoate de néthyle 10 + ++ +f Les nouveaux cétals selon l'invention présentent également une activité bronchodilatatrice lorsqu'on les administre par aérosol à des chiens chez lesquels la bronchoconstriction a été induite par administration de pilocarpine. Dans cet essai, l'acide l-9,9-éthylènedioxy-15(S)-hydroxy-25 prostanoïque, cétal caractéristique de l'invention, présente des avantages importants par rapport à la cétone correspondante, l'acide l-9,9-oxo~15(S)~ hydroxy-prostanotque. Ainsi, à une concentration d'aérosol de 0,032 % à laquelle l'activité de la cétone est très faible, l'activité du cétal est totalement présente, ce qui indique que le cétal est au moins dix fois 30 plus puissant que la cétone. Chez l'homme, le cétal en aérosol ne provoque pas de toux, alors que c'est le cas de la cétone. Ceci est très important) puisque la toux est l'un des effets secondaires nuisibles indiqués dans la littérature lorsqu'on administre des prostaglandines en aérosol chez l'homme. Voir Y, Kawakami et col. European Journal Clinical Pharmacology, 35 6, page 127 (1973) ; M.F. Cuthbert, Brit. Med. Journ. page 723 (20 décembre 1969) ; H. Herxheimer et I. Roetscher, European Journal Clinical Pharmacology, 3, page 123 (1971). BAD ORIGINAL 13 2272654 Les composés selon l'invention sont également utiles comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique d'acide et de la formation d'ulcère peptique et peuvent être utilisés pour le traitement de l'hyperacidité gastrique,"de l'érosiai gastrique et de l'ulcère peptique. 5 L'inhibition de la sécrétion acide gastrique basale peut être déterminée par le mode opératoire suivant. — On fait jeûner des rates Sprague-Dawley pesant 140-160 g dans des cages individuelles pendant 18-24 h. On anesthésie légèrement les rates à l'éther et on arrache leurs dents de devant pour éviter 10 la destruction de la canule en matière plastique. On trace ensuite une incision médiane et on expose l'estomac et le duodénum. On introduit un tube de polyvinylé à olive dans le fundus de l'estomac et on le fixe avec une ligne de suture en bourse en utilisant du 4-0 Mersilèné. On administre ensuite le composé à la rate par injection 15 dans le duodénum (1,0 ml par 100 g de poids du corps). Après administration de la dose, on ferme la paroi abdominale et la peau au moyen d'agrafes métalliques. On replace la rate dans une cage contenant une fente longitudinale pour que le tube de polyvinylé puisse pendre librement. Un tube collecteur de matière plastique de 8 ml est fixé à la canule et pend librement au-dessous 20 de la cage. On jette l'échantillon des 30 premières minutes et l'on prend cet instant comme zéro. On attache à nouveau le tube et on prélève les échantillons au bout de 60 et de 120 mn. Les échantillons sont dénommés A et B dans le tableau B ci-après. On place ensuite les échantillons horaires dans une centrifugeuse de 15 ml et on centrifuge 25 pendant 5 & 10 mn. On enregistre ensuite le volume total et le volume de dépôt, le volume de liquide surnageant étant pris comme volume de sécrétion. On prélève ensuite une partie aliquote de 1 ml ou moins et on la place dans un bêcher de 50 ml contenant 10 ml d'eau distillée. On titre ensuite cet échantillon au moyen de NaOH 0,01 N à pH 7,0 au 30 moyen d'un pHmètre Beckman Zeromatic. On enregistre le volume, l'acidité titrable (milliéquivalent/1) et le débit total d'acide (milliéquivalent/h). On détermine le pourcentage d'inhibition par comparaison avec le témoin approprié. On utilise des groupes de trois rates pour l'essai préliminaire et des groupes de six rates pour les évaluations dosé-réponse. 35 Tous les composés sont administrés dans un véhicule consistant en 0,5 % de Méthocel, 0,4 % de Tween 80, et du sérum physiologique à un volume constant de 1 ml/100 g de poids du corps de la rate. On disperse les échantillons par traitement aux ultrasons. On calcule le pourcentage d'inhibition sur la base d'un témoin concurrent du véhicule. 14 2272654 Le tableau B ci-dessous indique l'effet sur 3e débit total d'acide après 120 mn d'une dose de 10 mg/kg de cétals caractéristiques de l'invention. On donne à titre comparatif le résultat obtenu avec le dérivé 9-oxo correspondant, l'acide l-9-oxo~15(S)-hydroxy-prostanoîque, 5 On notera que celui-ci est beaucoup, moins puissant que les cétals, TABLEAU B Inhibition du débit total d'acide chez la rate dans la fistule gastrique aigus 10 Composé (10 mg/kg par voie intraduodénale) Inhibition, % du débit total d'acide après 120 mn acide l-9-oxo-15(S)-hydroxy-prostanoîque (dose 12,5 mg/kg) 27 acide 1-9,9-éthylènedioxy-15(S)-hydroxy-prostanoïque 63 15 acide 1-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoîque 61 acide l-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)~15(S)~ hydroxy-prostanoîque 57 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-acétoxy-prostanoate de méthyle 74 20 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-acétoxy-prostanoate de méthyle 26 acide 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoîque 99 25 l-9,9-propylènedioxy-15(S)-acétoxyprosténoate de méthyle 60 Acide 1-9,9-(2,2-diméthyl-l,3-propylènedioxy)-15(S)-xy droxy-prosténoîque 32 1-9,9-(2,2-diméthy1-1,3-propylènedioxy)-15(S)-acétoxy-prosténoate de méthyle 27 30 acide 1-9,9-é thylèneoxythia-15(S)-hydroxypro stanpîque 39 l-9,9-éthylènedithia-15(S)-acétoxy-prostanoate de méthyle 32 1-9,9-éthylènedioxy-15(S)-acétoxy-prostanoate de méthyle 100 (DE5q « 3,0 mg/kg) 35 L'évaluation de la réponse à la dose dans l'essai de la fistule gastrique aiguë chez la rate illustre en outre l'avantage accentué des nouveaux cétals selon l'invention comme inhibiteurs de sécrétion acide gastrique par rapport au dérivé 9-oxo correspondant. Ceci est illustré par le tableau C ci-après dans lequel les cétals sont jusqu'à 17 fois 40 plus puissants que la cétone. TABLEAU C Inhibition du débit total d'acide chez la rate dans l'essai de la fistule gastrique aiguB DE^q (mg/kg, voie intraduodénale) Essai avec iléon ligaturé Composé après 1 h (A) après 2 h (B) Dose intraduodénale (mg/kg) Accroissement de poids de l'intestin, (g) acide l-9-oxo-15(S)-hydroxy-prostanoîque 18 >25 10,0 5,0 1,02 0,1 acide lr-9,9-éthylèned ioxy-15(S) -hydroxy-prostanoîque 1 2,3 10,0 5,0 0,46 0,03 acide 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy-15(S)-hydroxy-prostanoîque /LQ 8 10,0 20,0 0,65 -0,4 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S )- acétoxy-prostanoate de méthyle 7 7 10,0 20,0 0,2 0,87 acide 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy) 15(S)-hydroxy-prostanoîque 6 6 10,0 20,0 0,33 -0,26 1-9,9-{1,3-propylènedioxy)-15(S)-acétoxy-prostanoate de méthyle 6 6 1-9,9-éthylènedioxy-I5(S)-acétoxy-prostanoate de méthyle 3,0 IV» i\> -4 r» o* i/i -s* 16 2272654 Une considération importante dans 1'utilisation des substances du type prostaglandine pour l'inhibition de la sécrétion acide gastrique et le traitement des ulcères, etc., est qu'elles ne provoquent pas en môme temps de diarrhée, un phénomène couramment observé dans 1'administration des prostaglandines. Il est donc inattendu et nouveau que, d'une manière générale, les composés de l'invention ne provoquent pas de diarrhée à des doses auxquelles ils sont efficaces comme inhibiteurs de sécrétion acide gastrique. Une mesure du potentiel d'induction de la diarrhée est obtenue dans l'essai sur l'iléon ligaturé chez la rate, qui est décrit ci-dessous. On fait: jeûner des rates Sprague-Dawley (Charles River Laboratories) pesant moins de 100 g dans des cages individuelles pendant au moins 18 h. On les anesthésie ensuite à l'éther et on trace une incision médiane. On expose le duodénum et on injecte le médicament à essayer ou le témoin par voie intraduodénale. On expose ensuite la jonction iléocaecale et on ligature l'iléon terminal en utilisant un fil de soie 3-0 tout près de la jonction. On ferme ensuite l'incision en utilisant des agrafes. On replace les rates dans les cages individuelles, sans aliment ni eau pendant 4 h. Après cette durée, on sacrifie les rates et on retire soigneusement l'estomac et l'intestin grêle et on les sépare du mésentère qui y adhère. On pèse ensuite la portion de boyau retirée à 0,1 g près. Les composés provoquant la diarrhée comme les prostaglandines, la toxine du choléra, etc. provoquent une augmentation du poids de l'intestin ligaturé. Cette augmentation par rapport au témoin est indiquée dans le tableau C ci-dessus en accroissement de poids en g après standardisation des poids de boyau en g/100 g de poids du corps de la rate. Lorsqu'on les compare dans cet essai à des doses efficaces inhibant la sécrétion acide gastrique, déterminées par l'essai à la fistule aiguë chez la rate, les nouveaux cétals du tableau C ne provoquent pas la diarrhée, tandis que la cétone correspondante provoque la diarrhée à 10 mg/kg, dose qui est sensiblement inférieure à sa pour l'inhibition de la sécrétion acide gastrique, voir tableau C. On peut également observer l'inhibition de la sécrétion acide gastrique dans un essai où l'on stimule la sécrétion acide par la technique bien connue dite "Shay-rat", qui est mise en oeuvre de la manière suivante. On fait jeûner des rats (mâles, de souche CFE) pendant 48 h (en leur donnant de l'.eau à volonté) pour permettre l'évacuation du contenu mt) original 17 2272654 4e l'estomac. Le matin de l'expérience, sous anesthésie à l'éther, on rase la région abdominale et l'on trace une incision médiane de 2,5-3,8 cm avec un scapel. Au moyen d'une pince hémostatique courbe fermée, on retire le duodénum. Lorsque le duodénum est en vue, on 5 se sert des doigts pour tirer l'estomac par l'ouverture, on manipule ensuite doucement l'estomac avec les doigts pour le débarrasser de l'air et de la matière résiduelle que l'on repousse par le pylore. On effectue des sutures de 12,7 cm sous la jonction du duodénopylorique. On forme une ligature à la jonction avec l'un des fils. La seconde 10 ligature est également formée, mais pas serrée. On injecte le composé à essayer ou le véhicule, ordinairement 1 mg/100 g de poids du corps, dans le duodénum aussi près que possible de la première ligature. Après injection, on serre la seconde ligature sous le point d'injection pour réduire les fuites. On replace l'estomac 15 par l'ouverture dans la cavité abdominale, on lave la zone de l'incision avec du sérum physiologique et l'on referme l'incision avec de-s agrafes "autoclijf1 (de temps en temps, au lieu d'une injection intraduodénale, les animaux reçoivent la dose par voie orale ou sous-cutanée. Dans ce dernier cas, l'administration de la dose a lieu 30 à 60 mn avant 20 l'opération). Trois heures après, on décapite les rats et t>n les saigne en veillant à ce que le sang ne coule pas dans l'oesophage, On expose la cavité abdominale en découpant avec des ciseaux et on pince l'oesophage près de l'estomac au moyen d'une pince hémostatique, on retire 25 l'estomac en coupant au-dessus de la pince hémostatique (l'oesophage est coupé) et entre les deux sutures. On retire le tissu étranger, on lave l'estomac avec du sérum physiologique et on le tamponne sur de la gaze. On trace soigneusement une fente dans l'estomac que l'on maintient au-dessus d'un entonnoir et l'on recueille son contenu dans 30 un tube à centrifuger. On coupe ensuite l'estomac le long du bord externe et on le retourne. On utilise 2 ml d'eau distillée pour entraîner par lavage le contenu de l'estomac dans le tube à centrifuger correspondant. On centrifuge ensuite pendant 10 mn le contenu et l'eau de lavage de l'estomac dans une centrifugeuse International n° 2 35 (ajustée à 30). On recueille le liquide surnageant, on mesure et on-note le volume, on ajoute deux gouttes d'un indicateur à la phtaléine du phénol (à 1 % dans l'éthanol à 95 %) et l'on titre la solution 18 2272654 par NaOH 0,02 N (ou par NaOH 0,04 N lorsque l'on rencontre des contenus de l'estomac de grand volume) à pH 8 (enraison de la coloration habituelle du contenu de l'estomac, on n'utilise la phtaléine du phénol que pour permettre 1'indication visuelle de l'approche du point final) et l'on 5 calcule la quantité d'acide présent, On considère comme actifs les composés provoquant une inhibition de 20 7. ou plus de la sécrétion acide gastrique. Dans une mise en oeuvre caractéristique, et simplement à titre d'illustration, on indique les résultats obtenus avec cet essai avec un composé caractéristique de 10 l'invention, dans le tableau D ci-dessous. TABLEAU D Dose intraduodénale, Pourcentage Composé mg/kg du poids du d'inhibition corps 15 açide 9,9-éthylènedioxy-15 100 56 hydroxy'-prostanoïque Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1.- 20 Préparation de la 2-carbalcoxy(méthyl/éthyl)~2~(4-carbéthoxybutyl)-cyclo-pentane-l-one A une solution agitée de l'énolate de sodium du cyclopentanone-carboxylate dans le diméthoxyéthane, préparée à partir de 187 g (1,248 mole) de 2-cyclopentanonecarboxylate (mélange d'esters de méthyle et d'éthyle), 25 52,4 g (1,248 mole) d'hydrure de sodium (57,2 % dans l'huile minérale) et 1,6 1 de diméthoxyéthane, on ajoute goutte à goutte 309 g (1,212 mole) de 5-iodovalérate d'éthyle. On agite le mélange de réaction et on chauffe au reflux pendant 18h. On refroidit le mélange et on filtre. On élimine le solvant du filtrat par évaporation et on verse ie résidu dans l'acide 30 chlorhydrique dilué et on extrait par l'éther. On lave les extraits combinés à l'eau et à l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une huile, On distille l'huile sous pression réduite pour obtenir 274 g d'une huile jaune clair, E. 140-143°C/0,17 mntfig. 19 2272654 ■Exemple 2.- * Préparation de la 2-(4-carboxybutyl)-cyclopentane-l-one On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange agité de 274 g de 2 -carbalcoxy-(mélange d'esters de méthyle et d'éthyle)-2-(4-carbéthoxybutyl) 5 cyclopèntane-l-one (exemple 1), 600 ml d'acide chlorhydrique à 20 7. et 325 ml d'acide acétique. La dissolution a lieu en environ 30 mn. On refroidit la solution et on dilue par l'eau et on extrait par l'éther. On lave les extraits combinés par l'eau salée et on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On évapore deux fois le résidu avec du toluène 10 pour obtenir 144 g d'une huile. Exemple 3.- Préparation de la 2-(4-carbéthoxybutyl)-cyclopentane-l-one On chauffe au reflux pendant 18 h une solution agitée de 124 g (0,673 mole) de 2-(4-carhoxybutyl)-cyelopentane-l-one (exemple 2), 800 ml 15 d'éthanol et l g d'acide p-toluènesulfonique raonohydraté» On évapore le solvant et on dissout le résidu dans l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau salée, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau salée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On distille l'huile sous pression réduite pour obtenir 149 g 20 d'une huile incolore, E, 106-109°C/0,23 moHg. Exemple 4.- Préparation de la 2-carbalcoxy(méthyl/éthyl)-2-(3-carbéthoxypropyl)-eyclopentane-l-one De la même manière que décrit à l'exemple 1, le traitement du 25 2-cyclopentanonecarboxylate (mélange d'esters de méthyle et d'éthyle) avec l'hydrure de sodium dans le diméthoxyéthane, puis avec le 4-iodobutyrate d'éthyle^ donne une huile jaune, E. 136-137°C/0,16 mmfîg. Exemple 5.- Préparation de la 2-(3-carboxypropyl)-cyclopentane-l-one 30 De la mfime manière que décrit à l'exemple 2, le traitement de la 2-carbalcoxy(méthyl/éthyl)-2-(3-carbéthoxypropyl)-cyclopentane-l-one (exemple 4) avec un mélange d'acide chlorhydrique à 20 % et d'acide acétique donne une huile jaune. Exemple 6.- 35 Préparation de la 2-(3-carbéthoxypropyl)-cyclopentane-l-one De la même manière que décrit à l'exemple 3, le traitement de la 2-(3-carboxypropyl)-cyclopentane-l-one (exemple 5) avec l'acide 20 2272654 p-toluènesulfonlque monohydraté dans l'éthanol donne une huile incolore, E, 93°Ç 0,10 mmHg. Exemple 7.- Préparation des 2-(6-carbéthoxyhexyl)-l-cyclopentanone-2~carboxylates 5 d'éthyle et d méthyle Comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir le 2-cyclopentanone-carboxylate d'éthyle/méthyle avec le 7-bromoheptanoate d'éthyle pour donner le produit recherché, E, 147°C/0,09 mmHg, Exemple 8.- 10 Préparation de la 2-(6-carboxyhexyl)-cyclopentane-l-one De la manière décrite à l'exemple 2, on hydrolyse le 2-(6-carbéthoxyhexyl)-l-cyclopentanone-2-carboxylate d'éthyle/méthyle (exemple 7) pour donner le produit recherché, E, 143°C/0,05 mmHg. Exemple 9.- 15 Préparation de la 2-(6-carbéthoxvhexyl)-cyclopentane-l-one De la manière décrite à l'exemple 3, on estérifie la 2-(6-carboxyhexyl)-cyclopentane-l-one (exemple 8) pour donner le produit recherché, E. 110°C/0,03 mmHg. Exemple 10.- 20 Préparation du l-acgtoxy-2-(6-carbéthoxyhexyl)-l-cyclopentène On chauffe à l'ébullition sous reflux partiel une solution agitée de 100 g de 2-(6-carbéthoxyhexyl)-cyclopentane-l-one (exemple 9) dans 250 ml d'anhydride acétique contenant 0,940 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, en laissant passer le distillât à 118°C ou moins 25 (c'est-à-dire l'acide acétique) dans une colonne de Vigreux munie d'un condenseur pour recueillir le distillât. Après 16 h, pendant lesquelles on ajoute de l'anhydride acétique par portions, pour maintenir le niveau du solvant à au moins 100 ml, on refroidit la solution et on la verse soigneusement dans un mélange froid agité 30 de 400 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 250 ml d'hexane. On agite le mélange résultant pendant encore 30 mn en ajoutant périodiquement du bicarbonate de sodium solide pour assurer que la solution soit basique. On sépare la couche d'hexane et on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de 35 magnésium anhydre et on amène à siccité. La distillation de l'huile résiduelle donne 102 g (87 %) d'une huile jaune pâle, E. ll8°C/0,07 mmHg. 21 2272654 Exemple 11,- Préparation du l-acétoxy-2-(3-carbéthoxypropvl-l-cyclopentfene De la manière décrite à l'exemple 10, le traitement de la 2-(3-carbéthoxypropyl)-cyclopentane-l-one (exemple 6) par l'anhydride 5 acétique et l'acide p-toluënesulfonique monohydraté donne une huile jaune, E. 98-103°C/0,33 mmHg. Exemple 12.- Préparation du l-acétoxy-2-(4-carbéthoxybutyl)-l-cyclopentène De la manière décrite à l'exemple 10, le traitement de la 10 2-(4-carbéthoxybutyl)-cyclopentane-l-one (exemple 3) par l'anhydride acétique et l'acide p-toluènesulfonique monohydraté donne une huile jaune pâle, E. 109-110°C/0,37 mmHg. Exemple 13.- Préparation de la 2-(6-carbéthoxyhexyl)-2-cyclopentène-l-one 15 A un mélange rapidement agité de 50 g de l-acétoxy~2-(6- carbéthoxyhexyl)-1-cyclopentène (exemple 10) dans 150 ml de chloroforme, 200 ml d'eau et I878 g de carbonate de calcium, refroidi au bain de glace, on ajoute goutte à goutte en environ 30 mn une solution de 30 g de brome dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. Après agitation pendant 20 encore 45 mn, on sépare la couche chloroformique et on la lave successivement avec une solution diluée de thiosulfate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on amène à siccité sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 50 ml de N,N-diméthyl-25 formamide et on l'ajoute à un mélange de 33 g de bromure de lithium et 32 g de carbonate de lithium dans 375 ml de N,N-diméthylformamide préalablement séché par chauffage au reflux avec 375 ml de benzène sous un. appareil Dean-Stark puis distillation du benzène. On agite le mélange à la température de reflux pendant 30 mn puis on refroidit et on le verse 30 dans 850 ml d'eau glacée. On acidifie (soigneusement) le mélange résultant par l'acide chlorhydrique 4 N et on extrait trois fois par l'éther. On lave les extraits éthérés combinés avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on amène à siccité sous pression réduite pour obtenir 41,5 g d'une huile 35 ambrée. Pour transformer l'isomère éventuel en le produit désiré, on traite 41,5 g de la substance ci-dessus avec 0,500 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 450 ml d'alcool absolu à la température de 22 2272654 reflux pendant 18 h. On amène la solution à siccité sous pression réduite. On dissout la gomme résultante dans l'éther et on lave avec une sa lution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on amène à siccité 5 - sous pression réduite. On distille l'huile résiduelle pour obtenir 30,2 g MeOïï du produit, E, 118°C/0,05 mmHg, spectre U.V ^•max 229 m^u (£ = 9950), spectre I.R ^max 5,75, 5,85, 6,15 et 8,45 ^u ; la chromatographie en phase vapeur montre que le produit a une pureté de 99 % et contient 1 % de 2-(6-carbéthoxyhexyl)-cyclopentane-l-one, 10 On peut purifier ce produit par le mode opératoire suivant. On agite à la température ambiante pendant 18 h un mélange de 120 g de 2-(6-carbéthoxyhexyl)-2-cyclopenténone, contenant environ 5 % de l'analogue saturé et 7,67 g (10 moles %) de p-carboxyphénylhydrazine dans 400 ml d'éthanol absolu et ensuite on chauffe au reflux pendant 1 h. 15 On refroidit le mélange, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans 150 ml de chloroforme et on fait passer la solution sur une colonne de 450 g d'oxyde d'aluminium produit par la société Merck, On évapore le filtrat pour obtenir une huile incolore contenant moins de 0,5 % de 1'-impureté saturée. 20 Exemple 14.- Préparation de la 2~(3-carbéthoxypropyl)-2-cyclopentène-l-one De la manière décrite à l'exemple 13, la bromuration du 1-acétoxy-2-(3-carbéthoxypropyl)-l-cyclopentène (exemple 11), suivie de déshydrobromuration par le bromure de lithium et le carbonate de lithium, 25 fournit le composé ci-dessus. Exemple 15.- Préparation de la 2-(4-carbéthoxybutyl)-2-cyclopentène-l-one De la manière décrite à l'exemple 13, le traitement du 1-acétoxy-2-(4~çarbéthoxybutyl)-l~cyclopentène (exemple 12) par le brome, suivi 30 du traitement du produit bromé avec un mélange de bromure de lithium et de carbonate de lithium dans le N,N-dlméthylformamide, fournit le composé ci-dessua. Le traitement de ce produit avec la p-carboxyphénylhydraalne par le procédé de l'exemple 13 donne un-produit contenant moins de 0,5 7. de la cétone saturée correspondante, 35 Exemple 16.- Préparatlon du l~roéthoximino~2-(6-carbéthoxyhexyl)-2-cyclopentène A un mélange de 35,97 g (0,151 mole) de 2-(6~carbéthoxyhexyl)-2-cyclopenténone (exemple 13) et 15,0 g (0,180 mole), de chlorhydrate de 23 2272654 O-méthylhydroxylamine dans 300 ml d'éthanol absolu,on ajoute 25 ml de pyridine et on agité la solution résultante pendant 20 h à la température ambiante. On évapore le solvant et on distribue le résidu entre l'eau et l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau et 5 à la saumure saturée, on sèche sur Na2S0^ et on évapore le solvant pour obtenir une huile. La distillation donne 38,7 g d'une huile incolore, E, 115-118°C/0,075 mmHgj spectre I.R (pellicule) : 1740, 1627, 1053 et 890 cm"S spectre U.V 243 myu (g « 13000); spectre de RMN S (CDClg) 3,89. Exemple 17.- 10 Préparation du l-méthoximino-2-(7-hydroxyheptvl)-2-cyclopentène À une solution refroidie par la glace de 34,10 g (0,128 mole) de 1 -méthoximino-2 0j»»carbéthoxyhexyl)-2-cyclopentène (exemple 16) dans 200 ml de benzène sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 225 ml à une solution de 25 % d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans 15 l'hexane. On agite la solution résultante pendant 2 h à 0-5°C, on la verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué et on sature la phase aqueuse par du chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on la lave à la saumure saturée, on sèche sur ^£§0^ et on évapore pour obtenir une huile. On dissout cette dernière dans 100 ml 20 d'hexane chaud et on refroidit pur obtenir 24,3 g de cristaux, F. 62-64°C} spectre I.R (KBr) 3260, 1630, 1059 et 893 cm"1; spectre U.V ^•max 243.mp ( è 14200)j spectre de RMN (CDCl^) S 2,37. Exemple 18.- grépara tion du 1-méthoximino-2-(7-p-toluènesulfonyloxyheptyl)-2-cycIopentène 25 A une solution de 5,00 g (0,0222 mole) de l-méthoximino-2- (7-hydroxyheptyl)-2-cyclopentène (exemple 17) dans 50 ml de pyridine anhydre à 0°C, on ajoute 8,45 g (0,0444 mole) de chlorure de p-toluène-sulfonyle et on refroidit la solution résultante à 5°C pendant une nuit. On distribue le mélange, entre 300 ml d'eau glacée et d'éther 30 éthylique. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique glacé 1:1, de l'eau froide et de la saumure saturée froide, on sèche sur l^SO^/î^COg et on évapore sous pression réduite à la température ambiante pour obtenir une huile. On dissout cette dernière dans 600 ml d'hexane, on traite avec 0,5 g de Darco, on filtre et on évapore pour 35 obtenir 7,7 g d'une huile incolore. Spectre I.R (pellicule ); 1600, 1192, 1182, 1053, 890 cm"1; spectre 228 et 243 mji . 24 2272654 Exemple 19.- Préparation du L-méthoximino-2-(8,8;-dicarboxyOctyl)-2-cyclopentène A une solution alcoolique de sodiomalonate de diéthyle, préparée à partir de 0,847 g (0,0368 atome-gramme) de sodium, 100 ml 5 d'éthanol absolu et 7,05 g (0,0440 mole) de malonate de diéthyle, on ajoute 7,7 g de tosylate de l'exemple 18 et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h en atmosphère d'azote. On distribue le mélange entre l'acide chlorhydrique dilué froid et l'éther éthylique et on lave la phase organique à l'eau et à la saumure saturée, on sèche sur Na2S0^ 10 et on évapore pour obtenir une huile. On chasse l'excès de malonate de diéthyle par distillation sous pression réduite pour obtenir 6,45 g d'une huile jaunâtre. Spectre I.R (pellicule) 1755, 1728, 1625, 1054 et 890 cm"1 Exemple 20.- 15 Préparation du l-méthoximino-2-(8,8-dicarboxyoctyle)-2-cyclopentène On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange de 6,45 g du diester de l'exemple 19 et 6,72 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml de méthanol aqueux 1:1, on refroidit et on distribue le mélange entre l'eau et l'éther éthylique. On acidifie la phaseaqueuse par l'acide 20 chlorhydrique, on l'extrait par l'éther et on lave la phase organique à l'eau et à la saumure saturée et on sèche sur NajSO^ et on évapore pour obtenir un solide. On recristallise le solide dans le benzène pour obtenir 4,15 g de cristaux marron, F, 135-137°C (dégagement de COg). Exemple 21.- 25 Préparation de l-méthoximino-2-(8-carboxyoctyl)-2-cyclopentène On chauffe au reflux pendant 1 h 30 mn une solution de 3,926 g (0,0126 mole) du diacide de l'exemple 20 dans 20 ml de xylène, on refroidit et on évapore pour obtenir un solide marron, Spectre IR (KBr) 1720, 1618, 1179, 1050 et 986 cm"1, 30 Exemple 22.- Préparation de la 2-(8-carboxvoctyl)-2-cyclopentène-l-one On chauffe au reflux l'acide méthoxime de l'exemple 21 pendant 5 h avec 55 ml d'acétone et 20 ml d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit le mélange, on évapore le solvant et on distribue le résidu entre l'eau 35 et l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau et à la saumure saturée, on sèche sur Na2S0^ et on évapore pour obtenir un solide marron. Spectre I.R (KBr) 1745 et 1665 cm"1. Spectre U.V 228 nya (t » 12600). 25 2272654 Exemple 23.- Préparation de la 2-(8-carbéthoxyoctyi)-2-cyclopentène-l-one On estérifie par la méthode de Fischer l'acide cétone de l'exemple 22 avec 100 ml d'éthanol absolu, 100 ml de benzène et 20 mg 5 d'acide p-toluènesulfonique pendant 6 h, on refroidit et on évapore le solvant. On dissout l'huile résultante dans un mélange benzène-éther 3:1 et on fait passer la solution sur une colonne de 100 g de Florisil, On évapore le filtrat et on distille le résidu pour obtenir 2,97 g d'une huile incolore, E. 137-139°C/Q,05 mmHg. 10 Exemple 24.- Préparation du l-méthoximino-2-(5-cyanopentyl)-2-cyclopentène On chauffe à 65-70°C pendant 3 h un mélange de 2,75 g (0,01 mole) de 1-méthoximino-2-(5-méthanesuIfonyloxypénty1)-2-cyclo~ pentène (exemple 34) et 1,47 g (0,03 mole de cyanure de sodium dans 15 20 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. On verse le mélange de réaction refroidi dans l'eau et on extrait par l'éther éthylique. On lave la phase organique par l'eau et par une solution salée saturée, on sèche sur Na2^°4 et on évapore pour obtenir 1,89 g d'une huile jaune clair. Exemple 25.- 20 Préparation du 1-méthoximino-2-(5-carboxypenty1)-2-cyclopentène On chauffe au reflux pendant 48 h un mélange de 1,89 g (0,0092 mole) de l-méthoximino-2-(5-cyanopentyl)~2-cyclopentène (exemple 24) et 1 g (0,025 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'éthanol aqueux 1:1, on refroidit et on distribue le mélange entre 25 l'eau et l'éther éthylique. On acidifie la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique, on extrait par l'éther éthylique et on lave la phase organique à l'eau et avec une solution saline saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore pour obtenir 1,86 g d'une huile jaune. Exemple 26.- 30 Préparation de la 2-(5-carboxypentyl)-2-cyclopenfërtone On chauffe au reflux pendant 5 h une solution de 1,86 g (0,00825 mole) de l-méthoximino-2-(5-carboxypentyl)-2-cyclopentène (exemple 25 dans 44 ml d'acétone et 13,1 mi d'acide chlorhydrique 2N. On évapore partiellement le solvant et il précipite un solide que l'on 35 recueille. On extrait le résidu par l'éther éthylique et on lave la phase organique avec une solution saline saturée. On sèche sur MgSO^ et on évapore pour obtenir un supplément de solide, On-recristaIH.Be 26 2272654 le solide combiné dans un mélange éther-éther de pétrole (30-60°C) pour obtenir une substance cristallisée, F. 70-72°C, Exemple 27.- Préparation de la 2-(5-carbëthoxypentyl)-2-cyclopenténone 5 On chauffe aureflux pendant 18 h une solution de 1,309 g (0,00668 mole) de 2-(5-carboxypentyl)-2-cyclopenténone (exemple 26) et 90 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 150 ml d'éthanol.- On évapore le solvant et on dissout le résidu dans l'éther. On lave la phase organique par l'eau, par une solution de bicarbonate de sodium et par une solution saline saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore pourobtenir 1,371 g d'une huile jaune clair. Exemple 28.- Préparatjon de la 2~(5-acétoxypentyl)-2-carbométhoxy/carbéthoxy-cyclopentanone On chauffe au reflux pendant 18 h sous atmosphère d'azote un mélange de sodiocyclopentanonecarboxylate, préparé à partir de 1200 g (8,0 moles) de cyclopentanonecarboxylate (esters de méthyle et d'éthyle) et 200 g (8,3 moles) d'hydrure de sodium exempt d'huile minérale dans 10 1 de 1,2-diméthoxyéthane, 1320 g (8,0 moles) d'acétate de 5-chloro-l-amyle (M.E, Synerholm, Journ. Amer. Chem. Soc., 69, page 2681 (1947), et 1200 g (8,0 moles) d'iodure de sodium. On refroidit le mélange, on le concentre jusqu'à 4 l et on le distribue entre l'acide chlorhydrique dilué et l'éther éthylique. On lave la phase organique par l'eau et par la saumure saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore pour obtenir 1920 g d'une huile. Exemple 29.- Préparation de la 2-(5-hydroxy/acétoxypentvl)-cyclopentanone On chauffe au reflux pendant 18 h un mélange de 4500 g (16,2 moles) de 2~(5-acétoxypentyl)~2-carbométhoxy/earboéthoxy-cyclopentanone (exemple 28), 2,2 1 d'acide acétique cristallisable, i litre d'acide chlorhydrique concentré et 1 litre d'eau, on refroidit et on distribue le mélange entre la saumure saturée et le benzène. On lave la phase organique par la saumure saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore sous vide pour obtenir 3155 g d'une huile. Exemple 30.- Préparation du l-acétoxv-2-(5-acétoxypentyl)-1-eyclopentène On chauffe au reflux une solution de 400 g (2,04 moles) d'un mélange de 2-(5-hydroxypentyl)-cyclopentanone et de 2-(5-acétoxy- 27 2272654 penty1j-cyclopentanone (exemple 29) et 4,0 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 1 litre d'anhydride acétique de manière à maintenir une distillation continue de l'acide acétique produit par la réaction à travers une colonne de fractionnement garnie en hélice. On poursuit la 5 réaction avec addition d'anhydride acétique pour maintenir un volume constant jusqu'à ce que la conversion totale des matières premières en produit final soit évidente. On refroidit le mélange etcn le distribue entre 2 1 d'hexane et 3 1 d'eau froide contenant du bicarbonate de sodium solide, pour, maintenir à pH neutre. On lave la phase organique avec de 10 la saumure saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore- pour obtenir 452 g d'une huile. Exemple 31.- Préparation de la 2-(5-acétoxypentyl)-2-cyclopenténone A un mélange bien agité de 405 g (4,05 moles) de carbonate 15 de calcium, 3 1 d'eau et 2,5 1 de chloroforme refroidi à 5°C, on ajoute simultanément 1016 g (4,0 moles) de l-acétoxy-2-(5-acétoxypentyl)-l-cyclo-pentène (exemple 30) et une solution de 648 g (4,05 moles) de brome dans 500 ml de tétrachlorure de carbone de manière à maintenir la température au-dessous de 10°C. On agite le mélange pendant 30 mn après l'addition 20 des réactifs et on sépare ensuite les phases. On lave la phase organique avec une solution à 2 % de thiosulfate de sodium avec de l'eau et avec une saumure saturée, on sèche sur MgSÛ^ et on évapore sous vide pour obtenir une huile. On ajoute immédiatement l'huile à une bouillie au reflux de 500 g (5,0 moles) de carbonate de calcium dans 2,5 1 de N,N-25 diméthylacétamide sous atmosphère d'azote et on chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 30 mn. On refroidit le mélange, on filtre et on le distribue entre l'eau et l'éther éthylique. On lave laphase organique par l'eau et par la saumure saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore pour obtenir 757 g d'une huile, E. 116-118°C/0,25 mmHg. 30 Exemple 32.- Préparation du l-méthoximino-2-(5-acétoxypentyl)-2-cyclopentène De la manière décrite à l'exemple 16, on traite la 2—(5— acétoxypentyl)-2-cyclopentanone (exemple 31) par le chlorhydrate de 0-méthylhydroxylamine dans la pyridine et l'éthanol, pour obtenir le 35 composé recherché, E. 101-103°C/0,20 mmHg. 28 2272654 Exemple 33.- Préparation du l-méthoximino-2-(5-hydroxypentyl)-2-cyclopentène On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 74 g (0,22 mole) de l-méthoximino-2-(5-acétoxypentyl)-2-cycloperitène 5 (exemple 32) et 56 g (1,0 mole) d'hydroxyde de potassium dans 300 ml de méthanol aqueux 1:1 et ensuite on refroidit le mélange. On élimine partiellement le solvant sous vide et on distribue le résidu entre la saumure saturée et l'éther éthylique. On lave la phase organique par la saumure saturée et on sèche sur MgSO^ et on évapore pour obtenir une 10 huile qui cristallise, F. 35-36°C. Exemple 34.- Préparation du l-méthoximino-2-(5-méthanesulfonyloxypentyl)-2-cyclopentène A une solution froide de 9,85 g (0,05 mole) de l-méthoximino-2-(5-hydroxypentyl)-2-cyclopentène (exemple 33) et 7,6 g (0,075 mole) de 15 triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène à -10°C, on ajoute 6,3 g (0,055 mole) de chlorure de méthanesulfonyle de manière à maintenir une température de -10 à 0°C. On agite ensuite le mélange pendant 15 mn et ensuite on le verse dans l'eau glacée. On lave la phase organique par l'acide chlorhydrique à 10 % froid, par une solution de bicarbonate 20 de sodium saturée froide et par une sautrçure saturée froide, on sèche sur MgSO^ et on évapore pour obtenir un solide, F, 78-80°C. Exemple 35.- Préparatlon du l-méthoximlno-2-(6,6-dicarbéthoxyhexyl)-2-cyclopentène A une suspension de sodiomalonate de diéthyle dans le 25 1,2-diméthoxyéthane, préparée à partir de 248 g (1,55 mole) de malonate de diéthyle et 17,2 g (0,95 mole) d'hydrure de sodium exempt d'huile minérale dans 1 litre de 1,2-diméthoxyéthane sous atmosphère d'azote, on ajoute 170 g (0,62 mole) de l-méthoximino-2-(5-méthanesulfonyloxy-pentyl)-2-cyclopentène (exemple 34) dans 1,5 1 de 1,2-diméthoxyéthane 30 et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. On refroidit le mélange on filtre et on évapore le solvant. On distribue le résidu entre l'acide chlorhydrique dilué froid et l'éther, et on lave la phase organique avec la saumure saturée, on sèche sur MgSO^ et on évapore pour séparer le solvant et l'excès de malonate de diéthyle, pour obtenir 209 g d'une huile. 35 Exemple 36.- Préparation du l-méthoximino-2-(6.6-dicarboxyhexyl)-2-cyclôpentène De la manière décrite à l'exemple 20, on traite le l-méthoximino" -2-(6,6-dicarbéthoxyhexyl)-2-cyclopentène par l'hydroxyde de potassium dans le méthanol aqueux 1:1 et ensuite par l'acide chlorhydrique pour 29 2272654 obtenir le composé désiré sous forme de cristaux dans 1'éther éthylique, F. 110-115°C. Exemple 37.- Préparation du l-méthoximino-2-(6-carboxyhexvl)-2-cyclopentène 5 Ori chauffe au reflux pendant 2 h une solution de 141 g (0,50 mole) de l-méthoximino-2-(^6-dicarboxyhexyl)-2-cyclopentène dans 500 raid'éther diméthylique d'éthylèneglyco1, on refroidit et on évapore pour obtenir une huile. Cette dernière recristallise dans l'hexane en donnant 92 g d'un solide, F. 70-72°C. 10 Exemple 38.- Préparation de la 2-(6-carboxyhexy1)-2-cyclopenténone De la manière décrite- à l'exemple 22, le traitement du l-méthoximino-2-(6^carboxyhexyl)-2-cyclopentène (exemple 37) avec l'acétone et l'acide chlorhydrique 2 N au reflux donne le composé recherché. 15 „ Exemple 39.- - Préparation de la 2-(6-carbéthoxyhexyl)-2-cyelopenténone L'estérification selon Fischer de la 2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopenténone (exemple 38) dé la manière décrite à l'exemple 23 donne le composé recherché, 20 Exemple 40.- Préparation du 2-(7-cyanoheptyl)-l-méthoximino-2-cyclopentène Le traitement du l-méthoximino-2-(7-p-toluènesulfonyloxy-heptyl)-2-cyclopentène (exemple 18) avec le cyanure de sodium de la manière décrite à l'exemple 24 fournit le composé recherché. 25 Exemple 41.- Préparation du 2-(7-carboxyheptyl)-l-méthoximlno-2-cyclopentfene L'hydrolyse alcaline du 2-(7-cyanoheptyl)-l-raéthoximino-2-cyclopentène (exemple 40) par le procédé de l'exemple 25 fournit le composé recherché, 30 Exemple 42.- Préparation de la 2-(7-carboxyheptyl)-2-cvclopentène-l-one L'hydrolyse de la méthoxime de l'exemple 41 avec l'acide chlorhydrique dans l'acétone par le procédé de l'exemple 26 fournit le composé recherché. 35 Exemple 43.- Préparation de la 2-(7-carbéthoxyheptvl)-2-cvclopentène-l-one L'estérification selon Fischer de l'acide carboxylique de l'exemple 42 par le procédé de l'exemple 27 fournit le composé recherché. 2272654 30 Exemple 44.- Préparation de la 2-(6-carbo-n-butoxvhexyl)-2-cyclopeHtène-I-one On laisse reposer à la température ambiante dans un flacon bouché pendant environ 24 h une solution de 50 g de 2-(6-carboxyhexyl)-2-eyclopentène-l-one (Bagli et col. Tetrahedron Letters, n" 5, page 465 (1966)) dans 1400 ml de n-butanol contenant 2,7 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On amène la solution à siccité. On reprend le résidu dans l'éther et en lave la solution éthérée plusieurs fois avec une solution saline. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on amène à siccité pour obtenir l'ester butylique recherché. Exemples 45 à 47.- Le traitement de la 2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopentène-l-çne par le mode opératoire de l'exemple 44 avec l'alcool approprié fournit les esters indiqués dans le tableau I ci-après. Exemple 48.- Préparation du 3-(tertiobutoxy)-l-iodooctane Dans une solution de 16,7 g de l-iodo-3-octanol (Shriner et col., J. Org. Chem. 4, page 103 (1939)) dans 250 ml de chlorure de méthylène, on fait barboter de 1'isobutylène à un débit rapide jusqu'à ce que la solution soit saturée. On refroidit la solution et on ajoute 2 ml d'acide sulfurique concentré. On bouche le flacon et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 3 jours. Après avoir versé la solution dans 300 ml de solution à 5 % de carbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la lave à la saumure, on sèche sur MgSO^ anhydre et on évapore à siccité. La distillation donne 13,9 g (68 %) du produit: recherché, E. 59°C/0,08 ramHg. 31 2272654 Exemple 49.- Préparation du l5-(tert-butoxy)-9-oxo-prostanoate d'éthyle. Aune solution de Grignard préparée à partir de 5,05 g de magnésium et 65,8 g de 3-(tert-butoxy)-l-iodooctane dans 150 ml 5 d'éther éthylique, sous atmosphère d'azote, on ajoute 4,0 g d'un complexe iodure de-cuivre-tri-n-butylphosphine puis on ajoute goutte à goutte 49 g de 2-(6-carbéthoxyhexyl)cyclopenta~2-ène-l-one/Hardegger et col., Helv. Chim. Acta 50, 2501 (19675 / et on agite le mélange résultant pendant 18 h. On ajoute 110 ml d'une solution saturée en chlorure d'ammonium puis 100 ml 10 d'eau et 100 ml d'éther éthylique. On filtre le magnésium n'ayant pas réagi. On lave la couche éthérée successivement par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on amène à siccité pour obtenir une huile. Par distillation sous 0,05 mmHg (bain à 100-185°C), on obtient 45,4 g 15 d'une substance contenant le produit de départ n'ayant pas réagi et 30 g (rendement 85% par rapport au produit de départ non récupéré, voir ci-après) d'un résidu contenant le produit désiré. On soumet cette substance à une chromatographie sur gel de silice. On élue le produit à l'éther éthylique et on obtient 25,2 g (71% par rapport au produit de départ non récupéré) 20 d'un sirop. Ce sirop ne présente pas d'absorption importante dans l'ultra- KBr /** violet; X " 5,74, 7,20, 7,35, 8,35u, spectre de RMN quadruplet 2H,J 4,09 max / (groupe 0CH2 de l'ester), singulet large 1H 3,57 (proton carbinolique).multiplets à recouvrement 5H 2,0-2,4 (protons proches du groupe C^O), triplet 3H 1,22 (groupe CHg du groupe éthyle), singulet 9H 1,17 (groupes CH^ formant 25 le groupe t-butyle) et triplet 3H 0,9 (groupe méthyle terminal); spectre de masse m/e 424. Exemple 50.- Préparation du l5-hydroxy-9-oxoprostanoate d'éthyle. - On agite dans un bain de glace, pendant 1 h, une solution 30 de 25 g de 15-(tert-butoxy)-9-oxoprostanoate d'éthyle (exemple 19) dans 100 ml d'acide trifluoroacétique puis on verse cette solution dans 500 ml d'eau glacée et on extrait plusieurs fois au chloroforme. On lave les extraits dans le chloroforme réunis par une solution saturée en bicarbonate de sodium et une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur Bulfate 35 de magnésium anhydre et on amène à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans 200 ml d'hydroxyde d'ammonium IN dans de l'éthanol, on maintient à température ambiante pendant 15 mn puis on amène à siccité. On sissout l'huile résiduelle dans du chloroforme et on lave par de l'acide chlorhydrique IN, et par une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche et on 32 2272654 amène à siccité pour obtenir 21,7 g (100%) de produit sous forme d'un sirop jaune. Ce sirop ne présente pratiquement pas d'absorption dans l'ultraviolet; 2,90, 5,75, 8,45u; spectre de RMN quadruplet 2H luaA f J 4,13 (groupe 0CH2 de l'ester), singulet large lH 3,63 (proton carbino-5 lique), triplet 3H (groupe CH3 de l'ester) et triplet 3H déformé 0,92 (groupe méthyle terminal); spectre de masse m/e 368. Exemple 51.- Préparation de l'acide 15-hvdroxy-9-oxoprostanoique. On agite à 50°C pendant 1 h puis à température ambiante 10 pendant 18 h une suspension de 15 g de 15-hydroxy-9-oxoprostanoate d'éthyle (exemple 50) dans 230 ml de méthanol aqueux (1:1) contenant 6,45 g d'hydroxyde de potassium. On acidifie la solution résultante par de l'acide chlorhydrique IN, on sature au chlorure de sodium et on extrait plusieurs fois à l'éther éthylique. On lave les extraits dans l'éther réunis deux fois par une solu- 15 tion saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on amène à siccité pour obtenir 13,1 g (94%) de produit sous forme d'une huile. Il n'y a pratiquement pas d'absorption dans l'ultra- . violet; fa il5 0° (1,0% dans CHClJ; \KBr 2,80-3,70 (large), 5,75, 5,87u; — D 3 max / spectre RMN singulet 2H C6,65 (protons hydroxy et carboxy), singulet 20 large 1H 3,63 (proton carbinolique) et triplet déformé 3H 0,93 (groupe méthyle terminal); spectre de masse m/e 340. Exemple 52.- Préparation du l-15(S)-acétoxv-9-oxo-prostanoate de méthyle. On hydrogène à l'aide d'un catalyseur de charbon rhodié 25 à 5% une solution de 2,5 g de l5(S)-acétoxy-9-oxo-5-ciSjlO,l3-trans~prosta-triénoate de méthyle ]_ W.P, Schneider, R.D, Hamilton, L.E. Rhuland, Jour, Amer.Chem. Soc., _94, 2122 (1972)_/ dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le catalyseur puis on évapore le solvant pour obtenir 2,26 g du composé du titre sous forme d'une huile; X max 5,80 (groupes carbonyle). 30 Exemple 53.- Préparation du l-l5(S)-hydroxy-9-oxo-prostanoate de méthyle. On agite à température ambiante, pendant 72 h, puis on concentre pratiquement à siccité, sous pression réduite, une solution de 2,26 g de 15(S)-acétoxy-9-oxo-prostanoate de méthyle (exemple 52) dans 35 300 ml d'alcool absolu contenant 790 mg de carbonate de potassium. On extrait à l'éther le mélange résultant. On lave les extraits réunis par une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium 33 2272654 anhydre et on amène à siccité pour obtenir 1,83 g d'une huile. En purifiant par chromatographie sur gel de silice, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile; X max 2,95 (groupe hydroxy), 5,74^i (groupes carbonyle) ; J_cl_/^ -23° (0,2% dans CHCI3). 5 Exemple 54.- Préparation de l'acide l-15(S)-hydroxy-9-oxo-prostanotque. On agite à température ambiante pendant 18 h une solution de 930 mg de l5(S)-hydroxy-9-oxo-prostanoate de méthyle (exemple 53) dans 16 ml d'un mélange méthanol-eau (1:1) contenait 410 mg d'hydroxyde de 10 potassium. On acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique IN et on extrait à l'éther. On lave l'extrait dans l'éther par une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore à siccité sous vide pour obtenir 797 mg d'une huile visqueuse; X max 2,94-4,00 (large) (groupes hydroxy et carboxy), 5,80 (groupe carbonyl-15 cétonique) et 5,87y (groupe carbonyle acide); J_ -23° (0,6% dans GHCl^), Exemple 55.- Préparation du 9-éthylènedioxy-15-hydroxy-prostanoate d'éthyle. On agite à la température de reflux pendant 18 h une solution de 3,4 g de 15-hydroxy-9-oxo-prostanoate d'éthyle (exemple 50) dans 85 ml 20 de benzène contenant 30 mg de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 2 mi d'éthylèneglycol. On sépare à l'aide d'un piège de Dean-Stark l'eau formée. On lave la solution refroidie par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité sous pression réduite pour 25 obtenir 3,78 g (99%) d'une huile; X max 2,93 (groupe hydroxy) et 5,77 (groupe carbonyl-ester). Exemple 56.- Préparation du 9-éthvlènedioxv-15-oxo-prostanoate d'éthyle. On traite par 5,5 g de trioxyde de chrome anhydre une solution 30 de 8,7 g de pyridine anhydre dans 140 ml de chlorure de méthylène anhydre, agitée dans un bain d'eau de ville. Or agite à température ambiante pendant 15 mn la suspension rouge foncé résultante. On ajoute, en une fois, à cette suspension, une solution de 3,78 g de 9-éthylènedioxy-l5-hydroxy-prostanoate d'éthyle (exemple 55) dans 15 ml de chlorure de méthylène. Il se forme 35 immédiatement un dépôt noir goudronneux. Après avoir agité pendant 15 mn à température ambiante, on décante la solution de chlorure de méthylène pour séparer le dépôt goudronneux que l'on triture avec plusieurs portions d'éther. 34 2272654 On lave les phases organiques réunies par de l'hydroxyde de sodium aqueux à 5%, de l'eau, de l'acide chlorhydrique aqueux à 5% refroidi dans de la glace, une solution saturée en bicarbonate de sodium et une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on 5 amène à siccité pour obtenir 3,29 g (88%) d'une huile visqueuse; X max 5,78 et 5,86^i (groupes carbonyle). Exemple 57.- Préparation du 9-éthylènedioxy-15-hydroxy-15-méthyl-prostanoate d'éthyle. A une solution de Grignard préparée à partir de 207 mg de 10 magnésium et 1,3 g d'iodure de méthyle dans 10 ml d'éther, sous-atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 1,77 g de 9-éthylènedioxy-15-oxo-prosta-noate d'éthyle (exemple 56) dans 10 ml d'éther et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 18 h. On ajoute 20 ml de chlorure d'ammonium saturé puis 10 ml d'eau et 50 ml d'éther. On lave la solution 15 éthérée par une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on amène à siccité pour obtenir 1,77 g (94%) d'une huile visqueuse; X max 2,94 (groupe hydroxy) et 5,77ji (groupe carbonyle). Exemple 58.- Préparation de l'acide 9-éthylènedioxy-15-hydroxy-15-méthyl-prostanolque. 20 .On agite à température ambiante pendant 18 h une solution de 1,33 g de 9-éthylènedioxy-l5-hydroxy-15 méthyl-prostanoate d'éthyle (exemple 57) dans 20 ml d'un mélange méthanol-eau (1:1) contenant 500 mg d'hydroxyde de potassium. On neutralise la solution par du phosphate mono-sodique aqueux à 30% et on extrait à l'éther. On lave l'extrait dans l'éther 25 par une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on amène à siccité pour obtenir 1,23 g (99%) d'une huile visqueuse; X max 2,94-4,00 (large) (groupes hydroxy et carboxy) et 5,85^i (groupe carbonyle acide). Exemple 59,-30 Préparation du 3-(tert-butoxy)-l-iodohexane. On agite à la température de reflux pendant 18 h un mélange de 23,4 g de l-chloro-3-hexanol / Fourneau, et col,, Bull. Soc. Chem. France, 25, 367 C19X9) / dans 300 ml de 2-butanone contenant 30 g d'iodure de sodium, On filtre la solution refroidie et on amène la liqueur mère à siccité. Par 35 distillation du résidu, on obtient 32,9 s (84%) de l-iodo-3-hexanol bouillant à 105°C (10 mm Hg), En traitant ce produit dans 500 ml de chlorure de méthylène contenant 4 ml d'acide eulfurique concentré, par de 1'isobutylène selon le 35 2272654- procédé décrit dans l'exemple 48, on obtient 27 g de substance brute. Par chromatographie sur Florisil on obtient 16 g de produit; X max 7,22 et 7,37 (groupe tert-butyle). Exemples 60-78.- 5 Par traitement des divers esters de cyclopenténone indiqués dans le tableau II par les iodures de 3-t-butoxyalkyl-magnésium, également indiqués dans ce tableau, en présence d'un complexe d'iodure cuivreux et de tributylphosphine, comme décrit dans l'exemple 49 ci-dessus, on obtient les 15 -t ert-butoxy)-9-oxo-pr os tanoate s indiqués dans le tableau. 10 Exemples 79-97.- En traitant les divers 15-tert-butoxy-prostanoates du tableau III ci-après par de l'acide trifluoroacétique comme indiqué dans l'exemple 50 ci-dessus, on obtient les 15-hydroxy-prostanoates correspondants indiqués dans le tableau. 15 Exemple 98.- Préparation de l'acide 1-20-éthy1-15(S)-hydroxy—9-oxo-5-cis,10,13-trans- prostatriénoique. On maintient à température ambiante pendant 70 h une solution d'acide l-20-éthyl-9-oxo-lla,l5(S)-bis-(tétrahydropyranne-2-yloxy)-5-cis-20 13-trans-prostadiéno±que / brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 2 150 361_/ dans du tétrahydrofuranne contenant de l'acide chlorhydrique à 1,5N. On traite la solution par du.chlorure de sodium saturé et on extrait plusieurs fois à l'éther. On lave les extraits réunis par de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on amène à siccité pour obtenir 25 le composé du titre. Exemple 99.- Préparation du l-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prosta- triénoate de méthyle. . ; - On ajoute une solution éthérée contenant un excès molaire 30 de diazométhane à une solution d'acide l-15(S)hydroxy-16(R)méthyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriéno±que J_ M. Hayashi et col., Jour. Org. Chem., 38, 1250 (1973)_/ dans de l'éther (ou de l'acétone). Au bout de 2 à 4 h, on évapore avec soin la solution sous pression réduite et on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé du 35 titre. Exemple 100.- Préparation du trans-15-hydroxy-9-oxo-prostanoate de méthyle. Comme indiqué dans l'exemple 99, on traite de l'acide trans- 36 2272654 l5-hydroxy-9-oxo-prostano±que _/~Bagli, J.F. et col., Tetrahedron Letters, n° 35, 3329 (1973)_/ par du diazométhane pour obtenir le composé du titre. Exemples 101-106.- Par traitement d'une solution éthérée des divers acides 5 prostatriénoîquesindiqués dans le tableau V ci-après par du diazométhane éthéré, selon le procédé usuel, on obtient les prostatriénoates de méthyle correspondants indiqués dans le tableau. Exemples 107-112.- Par hydrogénation des divers prosténoates de méthyle 10 indiqués dans le tableau VI ci-après, en utilisant comme catalyseur du charbon rhodié à 5%, dans de l'acétate d'éthyle, comme décrit dans l'exemple'52 ci-dessus, on obtient les prostanoates de méthyle indiqués dans le tableau. Exemples 113-272.- Par traitement des divers 9-oxo-prostanoates indiqués dans 15 le tableau VII ci-après à l'aide du réactif mentionné, selon le procédé décrit dans l'exemple 55 ci-dessus, on obtient les divers cétals indiqués dans le tableau. Exemples 273-291.- Par traitement des divers 15-hydroxy-prostanoate-cétals 20 du tableau VIII ci-après par du trioxyde de chrome, comme indiqué dans l'exemple 56 ci-dessus, on obtient les 15-oxo-prostanoate-cétals correspondants indiqués dans le tableau. Exemples 292-310.- Par traitement des divers 15-oxo-prostanoate-cétals du 25 tableau IX ci-après par de l'iodure de méthylmagnésium, comme indiqué dans l'exemple 57, on obtient les 15-hydroxy-15-méthyl-prostanoate-cétals correspondants indiqués dans le tableau. Exemples 311-430.- Par saponification des divers prostanoate-cétals du tableau X 30 ci-après, comme indiqué dans l'exemple 58 ci-dessus, on obtient les cétal-acides prostano±ques indiqués dans le tableau. Exemples 431-449.- Par saponification des divers 15-hydroxy-15-méthyl-prostanoate-cétals du tableau XI ci-après, selon le procédé de l'exemple 58 ci-dessus, 35 on obtient les cétal-acides prostanoiques correspondants indiqués dans le tableau. 2272654 Exemple 450.- Préparation de l'acide 1-15(S)-acétoxy-9,9-(éthvlènedioxy)prostanotque. On traite une solution de 1 g d'acide l-9,9-(éthylènedioxy)-l5(S)-hydroxy-prostano±que (exemple 324) dans 10 ml de pyridine (réactif) 5 par 1 ml d'anhydride acétique à température ambiante pendant 15 h. On dilue à l'eau, on extrait au chloroforme et on évapore à-siccité les extraits dans le chloroforme pour obtenir une substance huileuse. Par traitement de cette huile avec du méthanol aqueux à température ambiante pendant 18 h, puis évaporation, on obtient 950 mg de produit sous forme d'une huile. 10 Exemples 451-571.- Par traitement des divers cétal-acides 15-hydroxy-prosta-notques indiqués dans le tableau XII ci-après à l'aide du réactif mentionné, selon le procédé décrit dans l'exemple 450 ci-dessus, on obtient les esters indiqués dans le tableau. 15 Exemples 572-734.- Par traitement des divers cétal-acides prostanotques indiqués dans le tableau XIII ci-après à l'aide des diazoalcanes mentionnés, selon le procédé décrit dans l'exemple 99, on obtient les esters indiqués dans ce tableau. - 38 2272654 Exemple 735.- Préparation du l-9,9-(éthylènedioxy)-15-oxo-prostanoate de méthyle. A un mélange de 14,5 g de complexe trioxyde de chrome/'pyridine dans 110 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 5 sous agitation 4,82 g de 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxyprostanoate de méthyle (exemple 134) dans 17 ml de chlorure de méthylène. Le mélange brun foncé résultant est agité à la température-ambiante durant 18 h. On filtre le mélange et on évapore la liqueur mère à sec .Le résidu est repris dans de l'éther et est lavé successivement par de 1'hydroxyde 10 de sodium à 5 % refroidi à la glace, une solution de chlorure de sodium à saturation, une solution de phosphate monosodique à 30 %, et de l'eau, et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre avant d'évaporer à sec sous pression réduite. On obtient 4,17 g (98 %) du produit qui se présente sous la forme d'une huile ; Xmax 5,71, 5,82^u (groupes carbonyle). 15 Exemple 736.- "Préparation du 1-9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthyl~prostanoate de méthyle. ' A une solution de Orignard préparée à partir de 363 mg (2 équivalents) de magnésium et 2~16 g (2 équivalents) d'iodure de 20 méthyle dans 10 ml d'éther, sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g de l-9,9-(éthylènedioxy)-15-oxo-prostanoate de méthyle (exemple 735) dans 15 ml d'éther. On agite le mélange résultant à la température ambiante durant 18 h. On ajoute 20 ml de chlorure d'ammonium à saturation, puis 15 ml d'eau et 50 ml d'éther. La solution à 25 l'éther est lavée par une solution de chlorure de sodium à saturation, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et est évaporée à sec. On obtient 3,04 g d'une huile visqueuse. On effectue une chromatographie de ce produit sur 75 g de Florisil. On effectue une élution du produit par du benzène, et on obtient 880 mg de produit. Une autre élution de la colonne 30 par de l'éther à 10 % dans le benzène conduit à 1,3 g d'alcool 1-1,1-diméthyl-15-méthyl-15-hydroxy-9,9-éthylènedioxy-prostanylique. Exemple 737.- Préparation de l'acide l-9,9-(éthylènedioxy)-l5-hydroxy-15-méthyl-prostano'ique. 35 Le traitement, du 1-9,9-(éthylènedioxy)-X5-hydroxy-15- méthyl-prostanoate de méthyle (exemple 736) par de 1'hydroxyde de 39 2272654 potassium, comme dans l'exemple 58, conduit au composé souhaité. Exemples 738 à 744.- Le traitement des différents cétal-hydroxyprostanoates du tableau XIV ci-après par le complexe trioxyde de chrome/pyridine 5 comme dans-l'exemple 735 ci-dessus, conduit aux cétal-15-oxo-prostanoates indiqués dans le tableau. Exemples 745 à 751.- , Le traitement des différents cétal-15-oxo-prostanoates du tableau XV ci-après par de 1'iodure de méthylmagnésium comme dans 10 l'exemple 736 conduit aux cétal-15-hydroxy-15-méthyl-prostanoates rassem- ' blés dans le tableau. Les produits sont obtenus sous forme d'un mélange des composés 15(S) et 15(R). Exemples 752 à 759.- Une saponification des différents cétal-15-hydroxy-15-15 méthyl-prostanoates du tableau XVI ci-après, comme dans l'exemple 58, conduit aux acides cétal-15-hydroxy-15-méthyl-prostanoïques rassemblés dans le tableau. Exemples 760 à 763.- Comme dans l'exemple 99, le traitement des différents 20 acides prostatriénoïques rassemblés dans le tableau XVII ci-après par du diazométhane dans l'éther conduit aux prosta-triénoates de méthyle correspondants, rassemblés dans le tableau. Exemples 764 à 767.- Une hydrogénation des différents prostanoates de 25 méthyle du tableau XVIII ci-après, avec utilisation de charbon rhodié à 5 % en tant que catalyseur, dans l'acétate d'éthyle, de la manière décrite dans l'exemple 52 ci-dessus, conduit aux prostanoates de méthyle du tableau. Exemples 768-787.-30 Le traitement des différents 9-oxo-prostanoates du tableau XIX ci-après par le réactif indiqué, par la technique décrite dans l'exemple 55 ci-dessus, conduit aux cétals rassemblés dans le tableau. Exemples 788 à 807.-35 La saponification des différents cétal-prostanoates du tableau XX ci-après comme dans l'exemple 58 ci-dessus, conduit aux acides cétal-prostanoïques du tableau. 40 2272654 Exemples 808 à 814.- Le traitement des différents acides prostatriénoïques du tableau XXI ci-après, par les diazoalcanes indiqués, comme dans l'exemple 99 ci-dessus, conduit aux esters rassemblés dans le tableau. Exemples 815 à 821.- L'hydrogénation des différents prostatriénoates du tableau XXII ci-après, comme dans l'exemple 52 ci-dessus, conduit aux prostanoates du tableau. Exemples 822 à 825.- La saponification des différents prostanoates de méthyle du tableau XXII bis ci-après, comme dans l'exemple 58 ci-dessus, conduit aux acides prostanoïques rassemblés dans le tableau. Exemple 826.- Préparation de l'acide l-9a,15(S)-dihydroxy-16-fluoro-prostanoïque. A une solution de 435 mg d'acide l-16-fluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-prostanoïque (exemple 822) dans 4,5 ml de tétrahydrofuranne, agitée au bain de glace sous atmosphère"d'argon, on ajoute goutte à goutte 3,7 ml de perhydro-9b-boraphénalylhydure de lithium 0,76 M. Après 40 mn à 0°C, on ajoute 1,62 ml d'hydroxyde de sodium 3N, puis 1,62 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. On ajoute de l'éther, et on acidifie la solution résultante par de l'acide chlorhydrique 2N. La couche à l'éther est lavée plusieurs fois par une solution de chlorure de sodium à saturation, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et évaporée à sec, ce qui permet d'obtenir le produit souhaité sous forme d'une huile. Exemples 827 à 829.- Le traitement du dérivé 9-oxo mentionné dans le tableau XxiII ci-après par du perhydro-9b-boraphénalyl-hydrure de lithium, par le procédé décrit dans l'exemple 826, conduit aux dérivés 93,15-dihydroxy rassemblés dans le tableau XXIII ci-après. Exemples 830 à 836.- Un traitement des différents acides prostanoïques du tableau XXIV ci-après, par les diazoalcanes indiqués, de la manière t décrite dans l'exemple 99 ci-dessus, conduit aux esters énumérés dans ledit tableau. Exemple 837.- Préparation de l'acide l-9°t,15(S)-dihydroxy-16-fluoro-prostanoïque, et de l'acide 1-9P115(S)-dihydroxy-16-fluoro-prostano!Cque. . A une solution agitée, refroidie à la glace, de 360 mg d'acide 1-16-fluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-prostanoïque (exemple 822) 41 2272654 dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 409 mg de borohydrure de sodium, par petites fractions, durant 1 mn. Le mélange est protégé de l'humidité, et est agité à 0°C durant 5 mn, et à la température ambiante durant 6 h. On évapore l'éthanol à la température ambiante et on traite le résidu 5 par de l'éther,puis par de l'acide chlorhydrique dilué, tout en refroidissant au bain de glace. On sépare la phase organique, on la lave par de l'eau, et par une solution de chlorure de sodium à saturation. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et est évaporée à sec, ce qui permet d'obtenir un mélange des composés 9a- et 9P-hydroxy, 10 qu'on sépare par chromatographie sur gel de silice lavé à l'acide. Exemples 838 à 840.* Le traitement des dérivés 9-oxo du tableau XXV ci-après par du borohydrure de sodium selon l'exemple 837 conduit aux dérivés 9-hydroxy rassemblés dans ledit tableau. Chacun de ces dérivés correspond 15 à un mélange des composés 9«- et 9P-hydroxy, ces deux éléments étant séparés par chromatographie sur gel de silice lavé à l'acide. Exemple 841.- Préparation du l-15(S)-acétoxy-9,9-diéthoxy-prostanoate de méthyle. Une solution de 3 g de l-15(S)-acétoxy-9-oxo-prostanoate 20 de méthyle (exemple 52) dans 20 ml d'éthanol absolu contenant 3 ml d'orthofonniate de triéthyle et 30 mg d'acide p-toluènesulfonique est maintenue à la température ambiante durant 18 h. Après une addition d'éther, la solution est lavée par une solution de carbonate de sodium à 5 %, une solution de chlorure de sodium à saturation, et est séchée 25 . sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec et on obtient 3,5 g du produit souhaité. Exemple 842.- Préparatlon du l-15(S)-acétoxy-9,9-bi3(benzyloxy)-prostanoate de méthyle. Une solution de 2 g de l-15(S)-acétoxy-9-oxo-prostanoate 30 de méthyle (exemple 52) et 25 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 65 ml d'alcool bensylique est agitée à 100°C durant 6 h. La solution est concenr-trée, presque h sec, sous pression réduite. On dilue le résidu par de l'éther, et on lave la solution résultante par une solution de carbonate de sodium à 5 %, et une solution de chlorure de sodium à saturation, 35 avant de sécher sur du sulfate de sodium anhydre et d'évaporer à sec pour obtenir 2,5 g de produit. 42 2272654 Exemple 843.- Préparation de l'acide 1-9.9-bls(benzyloxy)-15(S)-hydroxy-prostanoîque. Comme dans l'exemple 58, le traitement du 1-15(S)-acétoxy-9,9-bis(benzyloxy)-prostanoate de méthyle (exemple 842) par de 1*hydroxyde de potassium dans du méthanol aqueux conduit au produit souhaité, sous forme d'une huile. TABLEAU I Exemple Alcool Ester produit 45 46 47 Alcool isopropylique Méthanol 1-Hydroxy-n-décane 2-(6-carboisQpropoxyhexyl)-2-cyclopentène-l-one 2-(6-carbométhoxyhexyl)-2-cyclopentène-l-one 2-(6-carbo-n-dêcyloxyheayl)-2-cyclopentène-l-one N N «M rvï o. en »• T4BLEAP II Exemple Cyclopenténone de départ, exemple Réactif de Grignard 15-{tert-butoxy)-9-oxo-prostanoates obtenus 60 13 lodure de 3-t-butoxyhexyl-raagnésium 9-oxo-15-t-butoxy-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 61 14 n 9-oxo-15-t-butoxy-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoate d'éthyle 62 15 ii / 9-oxo-15-t-butoxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle 63 23 i« 9-oxo-15-t-butoxy~7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoate d1éthyle 64 27 tt 9-oxo-15-t-butoxy-7,19,20-trinor-prostanoate d'éthyle 65 43 ti 9-oxo-15-t-butoxy-7a-homo-l9,20- • dinor-prostanoate d'éthyle 66 44 »t 9-oxo-l5-t-butoxy-19,20-dinor-prostanoate de butyle 67 45 it 9-oxo-15-t-butoxy-19,20-dinor-prostanoate d'isopropyle 68 46 il 9-oxo-15-t-butoxy-19,20-dinor-prostanoate de méthyle 69 ; 47 il 9-oxo-15-t-butoxy-19,20-dinor-prostanoate de décylè TABLEAU II (suite) Exemple Cyclopenténone de départ, exemple Réactif de Grignard 15-' (tert-butoxy)-9-oxo-prostanoatea obtenus 70 14 lodure de 3-t-butoxyoctyl-magnésium 9-oxo-l5-t-butoxy-5,6,7-trinor-prostanoate d'éthyle 71 15 9-oxo-15-t-rbutoxy-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle 72 23 n 9-oxo-15-t-butoxy-7a,7b-bishorao-prostanoate d'éthyle 73 27 h 9-oxo-15-t-butoxy~7-nor-prostanoate d1éthyle 74 43 n 9-oxo-15-t-butoxy-7 a-homo-pro s tanoa te d'éthyle 75 44 n 9-oxo-15-t-butoxy-prostanoate de butyle 76 45 n 9-oxo-15-t-butoxyprostanoate d'isopropyle 77 46 9-oxo-15-t-butoxy-prostanoate de méthyle 78 47 i n 9-oxo-15-t-butoxy-prostanoate de décyle 4> Ul N» N "Ni M O* Ul TABLEAU III Exemple 15-tert-butoxyprostanoates de départ, exemple ! « |. 15-hydroxy-9-oxo-prostanoates obtenus 79 52 9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 80 53 9-oxo-15-hydroxy-5,6,7,195 20-pentanor-prostanoate d'éthyle 81 54 9-oxo-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle 82 55 9-oxo-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 83 56 9-oxo-15-hydroxy-7,19,20-trinor-prostanoate d'éthyle 84 57 9-oxo-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 85 58 9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de butyle 86 59 9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d'isopropyle 87 60 9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de méthyle 88 61 9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de décyle 89 62 9-oxo-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prostanoate d'éthyle 90 63 9-oxo-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle 91 64 9-oxo-15-hydroxy-7a, 7b-bishomo-prostanoate d1 éthyle 92 65 9-oxo-15-hydroxy-7-nor-pros tanoa te d'éthyle 93 66 9-oxo-15-hydroxy-7a-homo-prostanoate d1éthyle 94 67 9-oxo-15-hydroxy-prostanoate de butyle 95 68 9-oxo-15-hydroxy-prostanoate d'isopropyle 96 69 9-oxo-15-hydroxy-prostanoate de méthyle î 97 70 ! 9-oxo-15-hydroxy-prostanoate de décyle j 47 2272654 TABLEAU V Exemple Acide proatatriéaotque de départ Prostatriénoate de méthyle obtenu 101 Acides : 15(S)-hydroxy-16- (R ) -méthy1-9-oxo-5-cis,10,13- trans-prostatriénoique 1 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthy1-9-oxo-5-cis,10,13-trans-pros-tatriénoate de méthyle 102 15(S)-hydroxy-16-(S)-méthyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans -prostatriénotque 1 1-15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoate de méthyle , 103 15(R)-hydroxy-16-(S)-mé thyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoique 1 1-15(R)-hydroxy-16(S)-méthy1-9-oxo-5-cis,10,13-trans-pros- ' tatriénoate de méthyle 104 15 (R )-hydroxy-16-(R)-méthyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénotque * 1-15(R)-hydroxy-16 (R)-méthy1-9-oxo-5-cis,10,13-trans-pros-tatriénoate de méthyle 105 15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoique * 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoate de méthyle 106 1-20-éthyl-15(S)-hydroxy-9«oxo-5-cis,10,13-trans prostatriénotque (Exemple 98) l-20-éthyl-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cie,10,13-trans-prostatriénoate de méthyle 1 * M, Hayashi et col., jour, Org. Chem., 38, 1250 (1973), ^ Brevet belge n° 782 822 48 2272654 TABLEAU VI Exemple Prosténoate de méthyle de l'exemple Prostanoate de méthyle obtenu 107 101 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthy1-9-oxo-prostanoate de méthyle 108 102 1-15(S)-hydroxy-16(S)-méthy1-9-oxo-prostanoate de méthyle 109 " 103 1-15(R)-hydroxy-16(S)-méthyl-9-oxo-prostanoate de méthyle 110 104 l-15(R)-hydroxy-16(R)-méthyl-9-oxo-prostanoate de méthyle 111 105 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9- oxo-prostanoate de méthyle 112 106 1 -20 -é thy 1 -15 (S ) -hy dr oxy -9 -oxo -prostanoate dè méthyle 112A dl-l5-hydroxy-9-oxo-13-trans-prosténoate de méthyle * dl-15-hydroxy-9-oxo-prostanoate de méthyle 112B dl-15-épi-hydroxy-9-oxo-13-trans-prosté-noate de méthyle 1 dl-l5-épi-hydroxy-9-oxo-prosta-noate de méthyle 1 K.P. Bernady et M.J. Welss, Prostaglandins, 3, 505 (1973) TABLEAU VII Exemple 9-oxo-prastanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 113 79 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 114 80 E thy1èneglycol 1 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoate d'éthyle 115 81 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle 116 82 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20 dinor-prostanoate d'éthyle 117 83 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7,19,20-trinor-prostanoate d'éthyle 118 84 Ethylèneglycol 9,9-(é thylènedi oxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinor prostanoate d'éthyle 119 85 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de butyle 120 86 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d1isopropyle 121 87 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prosta-noate de méthyle 122 88 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-l9,20-dinor-prostanoate de décyle 123 89 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prosta-noate d'éthyle TABLEAU VII (suite 1) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 124 90 E thylèneglycol 9,9-(é thy1ènedioxy)-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle 125 91 Ethylèneglycol 9,9-(é thylènedi oxy)-15-hydroxy-7a,7b-bi s homo-prostanoate d'éthyle 126 92 Ethylèneglycol 9,9-(é thylènedioxy)-15-hydroxy-7-nor-pros tanoa te d'éthyle 127 93 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-prostanoate d'éthyle 128 94 ■ Ethylèneglycol 9,9-(êthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate de butyle 129 95 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate d'isopropyle 130 96 Ethylèneglycol 9,9-(éthy1ènedi oxy)-15-hydroxy-prostanoate de méthyle 131 97 Ethylèneglycol 9,9-(é thylènedioxy)-15-hyèroxy-pr os tanoate de décyle 132 50 Ethylèneglycol 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate d'éthyle 133 1-15(8.) -hydroxy- 9-oxo prostanoate de méthyle (R.L. Spraggins, U. of Oklahoma, Dissertation abs. 31, 3934B (1971)) ! Ethylèneglycol I I t j 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(R)-hydroxyprostanoate de méthyle emp: 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 TABLEAU VII (suite 2) 9-oxo-prostanoates de départ > exemple Agent cétalisant Frostanoate-cétais obtenus 53 101 102 103 104 105 106 100 79 80 81 Ethylèneglycol Ethylèneglycol Ethylèneglycol E thylèneglycol Ethylèneglycol Ethylèneglycol Ethylèneglycol Ethylèneglycol 1,2-propanediol 1,2-propanediol 1,2-propanediol 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de méthyle 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-mé thy1-prostanoate de méthyle 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-méthy1-prostanoate de méthyle l-9,9~(éthylènedioxy)-15(R)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate de méthyle 1-9,9-(é thylènedi oxy)-15(R)-hydroxy-16(R)-mé thy1-prostanoate de méthyle 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate de méthyle l-20-éthyl~9,9- ( é thylènedi oxy)-15(S)-hyd roxy-prostanoate de méthyle trans-9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxyprostanoate de méthyle 15-hydroxy~9,9-(1-méthyléthylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 15-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-5,6,7,19,20-pentanor-prostaaoate d'éthyle 15-hydroxy-9,9-(1-méthylé thylènedioxy)-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle TABLEAQ VII (suite 3) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ , exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 145 82 1,2-propanediol 15-hydroxy-9,9-(1-méthylëthylènedioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoate d1éthyle 146 83 1,2-propanediol 15-hydroxy-9,9-(1-mé thy1é thy1ènedioxy)-7,19,20-trinor-prostanoate d'éthyle 147 84 1,2-propanediol 15-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 148 53 1,2-propanediol 1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-mé thyléthy1ènedioxy)-prostanoate de méthyle 149 101 1,2-propanediol 1-15(S)-hydroxy-16(R)-mé thyl-9,9-(1-mé thylé thylènedioxy)-prostanoate de méthyle 150 102 1,2-propanediol 1 151 105 1,2-propanediol ■1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9j 9-(l-méthyléthylène-dioxy)-prostanoate de méthyle 152 85 2,3-butanediol 9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de butyle 153 86 2,3-butanediol 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d'isopropyle 154 87 2,3-b utanediol 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor- prostanoate de méthyle 155 88 2,3-butanediol 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de décyle 156 i j 89 2,3-butanediol 9,9-(1,2-dimé thylé thylènedioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prostanoate d'éthyle U1 N> IN» N -«0 ro o* m TABLEAU VII (suite 4) Exemple 9-oxo-prostanoa tes de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 157 90 2,3-butanediol 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle 158 53 2,3-butanediol 1-9,9-(1,2-dimé thylé thylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de méthyle 159 101 2,3-butanediol l-9,9~(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(E)-méthyl-prostanoate de méthyle 160 102 2,3-butanediol l-9,9-(l,2-dimé thyléthylènedi oxy)-15(S)hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate de méthyle 161 105 2,3-butanediol l-9,9-(l,2-dimé thyléthylènedi oxy)-15(S)-hydroxy-16,16~diméthyl-prostanoate de méthyle 162 91 l-chloro-2,3-propanediol 9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-prostanoate d'éthyle 163 92 l-chloro-2,3-propanediol 9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy-7-nor-prostanoate d'éthyle 164 93 l-chloro-2,3-propanediol. 9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-prostanoate d'éthyle 165 94 l-chloro-2,3-propanediol 9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate de butyle 166 95 l-chloro-2,3-propanediol 9,9-(l-chlororaéthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate d'isopropyle 167 96 l-chloro-2,3-propanediol 9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate de méthyle empl 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 TABLEAU VII (suite 5) 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 97 53 101 102 105 79 80 81 82 83 84 l-chloro-2,3-propanediol l-chloro-2,3-propanediol l-chloro-2,3-propanediol l-chloro-2,3-propanediol l-chloro-2,3-propanediol 1,3-propane-diol 1,3-propane-diol 1,3-propane-diol 1,3-propane-diol 1,3-pîopane-diol 1,3-propane-diol 9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy~ prostanoate de décyle 1-9,9-(l-chloromëthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de méthyle 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16 (R)-méthylprostanoate de méthyle 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate de méthyle 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate de méthyle 15-hydroxy-9,9-* (propylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy>5,6,7,19,20-pentanor-prostanoate d'éthyle 16-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-pros tanoate d1é thyle 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7,19,20-trinor-prostanoate d'éthyle 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 6) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 179 85 1,3-propanedi ol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate de butyle 180 86 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate d'isopropyle 181 87 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate de méthyle 182 88 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxyH9,20-dinor-prostanoate de décyle 183 89 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-5,6,7-trinor-prostanoate d'éthyle 184 90 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle 185 91 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propy1ènedioxy)-7a,7b-b1shomo-prostanoate d'éthyle 186 92 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7-nor-pros tanoa te d'éthyle 187 93 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7a-homo-prostanoàte d'éthyle 188 94 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de butyle 189 95 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate d'isopropyle U1 U1 ro K» "M IM CS en •t» TABLEAU VII (suite 7) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ , exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 190 96 1,3-propanediol 15-hydr oxy-9,9-(propylènedi oxy)- prostanoate de méthyle 191 97 1,3-propanediol 15^hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de décyle 192 50 1,3-propanediol 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate d'éthyle 193 l-15-(R)-hydroxy-9~ oxo-prostanoate de méthyle 1,3-propanediol 1-15(R)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-pros tanoate de méthyle 194 53 1,3-propanediol l-15-(S)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de méthyle 195 101 1,3-propanediol 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9-(propylènedi oxy) -prostanoate de méthyle 196 102 1,3-propanediol l-15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de méthyle 197 103 1,3-propanediol 1-15(R)-hydroxy-16(S)-méthyl-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de méthyle 198 t 104 1,3-propanediol l-15-(R)-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9-(propylènedioxy)~ prostanoate de méthyle i 199 l 105 1,3-propanediol 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de méthyle ! 200 i I 106 1,3-propanediol 1-20-é thyl-15(S)-hydroxy-9,9-(propylènedi oxy)-prostanoate de méthyle TABLEAU VII (suite 8) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 201 100 1,3-propanediol trans-15-hydroxy-9,9-(propylènedi oxy)-pros ta-noate de méthyle 202 79 2,2-dimëthyl-l,j 3-propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 203 81 2,2-diméthyl-l,3-propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle 204 88 2.2-dimé thyl- 1.3-propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de décyle 205 89 2,2-diméthyl-l,3 propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prostanoate d'éthyle 206 90 2,2-dimé thyl-1,3 propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15~hydroxy-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle 207 91 2,2-dimé thyl-1,3-, propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-7a, 7b-bishomo-prostanoate d'éthyle 208 92 2,2-dimé thyl-1,3-propanediol 9,9-(2,2-dimé thy1propylènedi oxy)-15-hydroxy-7-nor-prostanoate d'éthyle 209 93 2,2-diméthy1-1,3-propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-prostanoate d'éthyle 210 94 , 2,2-diméthyl-l,3-propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate de butyle 211 97 2,2-dimé thyl-1,3-propanediol 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate de décyle TABLEAU VII (suite 9) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 212 53 2£ -dimé thy 1 -1, 3 -propanediol l-9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15(Sj-hydroxy-prostanoate de méthyle 213 101 2,2-diméthyl-1,3-propanediol 1-9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15(S ) -hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate de méthyle 214 105 2,2-diméthyl-l,3-propanediol 1-9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15(S)--hydroxy-16,16-diméthyl-pros tanoate de méthyle 215 79 1,2-éthanedithiol 9,9-(é thylènedi thia)-15-hydroxy-l9,20-dinor-prostanoate d'éthyle 216 80 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoate d'éthyle 217 81 1,2-éthanedithiol 9,9- (éthylènedithia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle 218 82 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 219 83 1,2-éthanedi thiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7,19,20-trinor-prostanoate d'éthyle 220 84 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 221 85 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-l9,20-dinor-prostanoate de butyle 222 86 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithla)-15-hydroxy-l9,20-dinor-prostanoate d'isopropyle TABLEAU VII (suite 10) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 223 87 1,2-éthanedithiol 9» 9- (éthyl ènedi thiaH5-hydroxy~l 9,20-dinor-prostanoate de méthyle 224 88 1,2-éthanedi thiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de décyle 225 89 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prostanoate d'éthyle 226 90 1,2-éthanedi thiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-6,7-dinor-pros-tanoate d'éthyle 227 91 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7à,7b-bishomo-prostanoate d'éthyle 228 92 1,2-étha nedi thiol 9,9-(éthylènedi thia)-15-hydroxy-7-nor-pros tanoate d'éthyle 229 93 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7a-homo-prostanoate d'éthyle 230 94 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-prostanoate de butyle 231 95 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-prostanoate d'isopropyle 232 96 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylônedithia)-l5-hydroxy-prostanoate de méthyle 233 97 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-prostanoate de décyle t-n vO PO r» -M ro o* t in m TABLEAU VII (suite 11) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agènt cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 234 50 1,2-éthanedithiol 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-prostanoate . d'éthyle 235 1-15(R)-hydroxy-9-oxo-pros tanoate de méthyle 1,2-éthanedithiol l-9,9-(éthylènedithia)-15(R)-hydroxypros-tanoate de méthyle 236 53 1,2-éthanedithiol 1-9,9-(éthylènedithia)-l5(S)-hydroxy-prostanoate de méthyle 237 101 1,2-éthanedithiol 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16-(R)-méthyl-prostanoate de méthyle 238 102 1,2-éthanedithiol 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate de méthyle 239 103 1,2-éthanedithiol 1-9,9-(éthylènedithia)-15(R)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate de méthyle 240 104 1,2-éthanedithiol 1-9,9-(éthylènedi thia)-15(R)-hydroxy-16(R)-mé thyl prostanoate de méthyle 241 105 1,2-éthanedithiol 1-9,9-(é thylènedi thia)-15(S)-hydroxy-16,16-dimé thy1-prostanoate de méthyle 242 106 1,2-é thanedi thiol 1-20-éthyl-(9j 9-éthylènedithia)-15-hydroxy-pros-tanoate de méthyle 243 100 1,2-éthanedithiol trans-9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-prostanoate de méthyle 244 79 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 12) Exemple 9-oxo-prostanoates de de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 245 80 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanor->prostanoate d'éthyle 246 81 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle 247 82 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 248 83 2-mercaptoéthanol 9,9-(é thylèneoxythia)-15-hydroxy-7,19,20-trinor-prostanoate d'éthyle 249 84 2-mercap toéthano1 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 250 85 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de butyle 251 86 2-mercap toé thano1 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d'isopropyle 252 87 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-l9,20-dinor-prostanoate de méthyle 253 88 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de décyle 254 89 2-mercaptoéthanol 9,9-(é thy1ène oxy thia)-15-hydroxy-5,6,7 ~ tr i nor r prostanoate d'éthyle 255 90 2-mercap toéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle TABLEAU VII (suite 13) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 256 91 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a, 7b-bishomo-prostanoate d'éthyle 257 92 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7-nor-pros-tanoate d'éthyle 258 93 2-mercaptoéthanol 9,9-(é thylèneoxy thia)-15-hydroxy-7a-homo-prostanoate d'éthyle 259 94 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-prostanoate de butyle 260 95 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-pros tanoa te d'isopropyle 261 96 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15~hydroxy-prostanoate de méthyle 262 97 2-mercaptoéthanol 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-prostanoate ■ de décyle 263 50 2-mercaptoéthanol 9,9-(é thy1èneoxythia)-15-hydroxy-prostanoate d'éthyle 264 1-15(R)-hydroxy-9-oxo-prostanoate de méthyle 2-mercaptoéthanol 1-9, 9-(éthylèneoxythia)-15(R)-hydroxyprostanoate de méthyle 265 53 2-mercaptoéthanol 1-9,9-(é thylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-pros tanoa te de méthyle 266 1 101 2-mercaptoéthanol 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(£&-hydroxy-16(R)-méthyl prostanoate de méthyle TABLEAU VII (suite 14) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 267 102 2-mercaptoéthanol 1-9,9-4£ thylèneoxy thia)-15 (S)-hydroxy-16 (S )-méthyl-prostanoate de méthyle 268 103 2-mercaptoéthanol 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(R)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate de méthyle 269 104 2-mercaptoéthanol l-9,9-(éthylèneoxythia)-l5(R)-hydroxy-16(R)-mé thyIprostanoate de méthyle 270 105 2-mercaptoéthanol 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate de méthyle 271 106 2-mercaptoéthanol 20-éthyl-9,9-(é thylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-prostanoate de méthyle 272 100 2-mercaptoéthanol trans-9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-prostanoate de méthyle 272A 112A éthylèneglycol dl-9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxyprostanoate de méthyle 272B 112A 1,2-propanediol dl-15-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-prostanoate de méthyle 272C 112A l-chloro-2,3-propanediol dl-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy-ptostanoate de méthyle 27233 112A 2,3-butanediol dl-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate de méthyle 272E — 112A 1,3-propanediol dl-15-hydroxy~9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de méthyle TABLEAU VII (suite 15) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ, exemple Agent cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 272F 112B éthylèneglycol dl-9,9-(éthylènedioxy)-15-épi-hydroxy-prostanoate de méthyle 272G 112B 1,2-propanediol dl-15-épi-hydroxy-9,9-(1-méthylé thylènedioxy)-prostanoate de méthyle 272H 112B l-chloro-2,3-propanediol dl-9,9-(l-chioroniéthyléthylènedioxy)-15-épi-hydroxy-pros tanoate de méthyle 2721 112B 2,3-butanediol dl-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-épi-hydroxy-prostanoate de méthyle | 272J 112B 1,3-propanediol dl-15-épi-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de méthyle 65 2272654 TABLEAU VIII Exemple Produit de départ : cétal-15-hydroxyprostanoates de l'exemple Produit obtenu : cétal-15-oxo-prostanoates 273 113 9,9-(éthylènedioxy)-15-oxo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 274 114 9,9-(éthylènedioxy)-15-oxo-5,6,7, 19,20-p entanor-prostanoate d'éthyle 275 115 9,9-(éthylènedioxy)-l5-oxo-6,7, 19,20-tétranor-pros tanoate d'éthyle 276 145 9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-15-oxo-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 277 146 9,9-(l-®éthyléthylènedioxy)-15-oxo-7,19,20-trinor-prostanoate d'éthyle 278 147 9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-15-oxo-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 279 152 9,9—(1j2-diméthyléthylènedioxy)-lSoxo-19,20-dinor-pros tanoate de butyle 280 180 15-oxo-9,9-(propylènedioxy)- j 19,20-dinor-prostanoate [ d'isopropyle 281 181 l5-oxo-9,$-(propylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate de méthyle 282 182 15-0x0-9,9-(propylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate de j décyle j 283 205 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-j 15-oxo-5,6,7-trinor-prostanoate j d'éthyle j i " - j 66 2272654 TABLEAU VIII (suite) Exemple Produit de départ : cétal-15-hydroxyprostanoates de l'exemple Produit obtenu : cétal-15-oxo-prostanoates 284 206 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-oxo-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle 285 227 9,9-(éthylènedithia)-15-oxo-7a ,7b-bishomo-prostanoate d'éthyle 286 228 9s9-(éthylènedithia)-15-oxo-7-nor-prostanoate d'éthyle 287 258 9,9-(éthylèneoxythia)-15~oxo-7a-homo-prostanoate d'éthyle 288 259 9,9-(éthylèneoxythia)-15-oxo-prostanoate de butyle 289 260 9j 9-(éthylèneoxythia)-15-oxo-prostanoate d'isopropyle 290 261 9,9-(éthylèneoxythia)-15-oxo-prostanoate de méthyle 291 262 9,9-(éthylèneoxythia)-15-oxo-prostanoate de décyle 67 2272654 TABLEAU IX Exemple Produit de départ : cétal-15-oxo-pro s tanoates de l'exemple Produit obtenu : cétal-15-hydroxy-15-méthyl- prostanoates 292 273 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-l5-méthyl~l9,20-dinor-prostanoate d'éthyle 293 274 9,9-(éthyIènedioxy)-l5-hydroxy-15-méthyl-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoate d'éthyle 294 275 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-*l5-méthyl-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'éthyle 295 276 15-hydroxy-15-méthyl-9,9-(l-méthyl-éthylènedioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 296 277 l5-hydroxy-15-méthy1-9,9-(l-mé-thyléthylènedioxy)-7,19,20-tri-nor-prostanoate d'éthyle 297 278 15-hydroxy-l5-méthyl-9,9-Cl-mé-thyléthylènedioxy)-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'éthyle 298 279 9,9-(1,2-dim êthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthyl-19,20-dinor-prostanoate de butyle 299 280 15-hydroxy-15-méthyl-9,9-(pro-pylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate d'isopropyle 300 281 l5-hydroxy-15-méthyl-9,9-Cpro-pylènedioxy)-19,20-dinor-pro stanoate de méthyle 301 282 15-hydroxy-15-méthy1-9,9-Cpro-pylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoate de décyle 302 283 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthy1-5,6,7-tri-nor-prostanoate d'éthyle 68 2272654 TABLEAU IX (suite) Exemple Produit de départ : cétal-15-oxo-prostanoates de l'exemple Produit obtenu : cétal-l5-hydroxy-l5-méthyl-prostanoates 303 284 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-l5-méthyl-6,7-dinor-prostanoate d'éthyle 304 285 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-15-méthy1-7a,7b-bishomo-pros-tanoate d'éthyle 305 286 9,9-(éthylènedithia)-l5-hydroxy-l5-méthyl-7-nor-prostanoate d'éthyle 306 287 9j9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-15-méthy1-7 a-homo-pros tanoa te d'éthyle 307 288 9j9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-15-méthyl-prostanoate de butyle 308 289 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-15-méthyl-prostanoate d'isopropyle 309 290 9S 9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-15-méthyl-prostanoate de méthyle 310 291 9,9-(éthylèneoxythia)-l5-hydroxy-15-méthyl-prostanoate de décyle 69 2272654 TABLEAU X Exemple Cétal-prostanoate de départ de l'exemple 1 Produit obtenu : cétal-acide prostanoîque Acides : 311 113 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-pros tanoîque 312 114 9,9-Céthylènedioxy)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanor-pros tanoîque 313 115 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoîque 314 116 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoîque 315 117 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7,19,20-trinor-prostanoîque 316 118 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7 a-homo-19,20-dinor-pros tanoîque 317 123" 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prostanoîqoe 318 124 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanoîque 319 125 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydrDxy-7a,7b-bishomo-prostanoîque 320 126 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7-nor-prostanoîque 321 127 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-prostanoîque 322 132 9 j 9-(éthylèned ioxy)-15-hydroxy-prostanoîque 323 133 1-9,9-(éthylènedioxy)~15(R)-hydroxy-pro s tanoîque 324 134 l-9,9-(êthylènedioxy)-l5(S)- -hydroxy-prostanoîque 325 135 1-9,9-Céthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoîque 2272654 TABLEAU X (suite 1) Exemple Cétal-prostanoate de départ de l'exemple Produit obtenu : -cétal-aeide prostanoîque Acides ; 326 136 l-9,9-(éthylènedioxy)-l5(S)-hy droxy -16 (S)-méthy1-pros tanoîque 327 137 l-9,9-(éthylènedioxy)-15(R)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoîque 328 138 1-9 j 9-(éthylènedioxy)-15(R)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoîque 329 139 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(s)-hydroxy-16,16-diméthyl-pros- . tanoîque 330 140 l-20-éthyl-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoîque 331 ' 141 trans-9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoîque 332 142 15-hydroxy-9,9-(1-méthyléthylènedioxy) -19,20-dinor-prostanoîque 333 143 15-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy) -5,6,7,19,20-pentanor-prostanoîque 334 144 15-hydroxy-9,9-(1-méthy1éthylènedioxy) -6,7,19,20-tétranor-pros-tanoîque 335 145 15-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy )-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-pros tanoîque 336 146 15-hydroxy-9,9-(l- méthyléthylènedioxy) -7,19,20-trinor-prosta-noîgue 337 147 15-hydroxy-9,9-C1-méthylé thylènedioxy)-7a-homo-19,20-dinor-prostanoîque 338 148 1-15(S)-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy ) -prostanoîque 71 2272654 TABLEAU X (suite 2) Exemple Cétal-pcostanoate de départ de l'exemple Produit obtenu : cétal-acide prostanoîque Acides : 339 149 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-prostanoîque 340 150 1-15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-prostanoîque 341 151 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9,9-(1-méthyléthylènedioxy)-prostanoîque 342 152 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoîque 343 156 9,9-(1j 2-diméthyléthylènedioxy)-l5-hydroxy-5,6,7-trinor-prosta-noîque 344 157 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanoîque 345 158 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(s)-hydroxy-prostanoîque 346 159 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-pros tanoîque . 347 160 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-méthy1-prostanoîque 348 161 1-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoîque 349 162 9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy) -15 -hydroxy -7a, 7b -bishomo-prostanoîque 350 163 9,9-(l-chlorométhyléthylène- dloxy)-15-hydroxy-7-nor-prosta- noîque 72 2272654 TABLEAU X (suite 3) Exemple Cétal-prostanoate de départ de l'exemple Produit obtenu : cétal-acide prostanoîque Acides : 351 164 9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy ) - 15 -hy dr oxy -7 a -homo -pr o s -tanoîque 352 165 9,9-(l-chlorométhyléthylène-dioxy)-15-hydroxy-prostanoîque 353 169 l-9j9-(l-chlorométhyléthylènedioxy) -15 (S) -hydroxy -pros tanoîque 354 170 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy ) -15 (S) -hydroxy-16(R)-méthyl-prostanolque 355 171 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy) -15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanolquè 356 172 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy) -15(S)-hydroxy-16,16-di-méthyl-prostanolque 357 173 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-19,20-dinor-prostanolque 358 174 15-hy droxy-9,9-(propylèned ioxy)-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoîque 359 175 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-6,7,19,20-tétranor-prostanoîque 360 176 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanolque 361 177 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7,19,20-trinor-prostanoîque 362 178 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7a-homo-19,20-dinor-prostanoîque 363 183 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-5,6,7-trinor-prostanoîque 364 184 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-6,7-dinor-prostanolque 73 2272654 TABLEAU X (suite 4) Exemple Cétal-prostanoate de départ de l'exemple . Produit obtenu : cétal-acide prostanoîque Acides : 365 185 l5-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7a,7b-bishomo-prostanoîque 366 _ 186 l5-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7-nor-prostanoîque 367 187 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7 a-homo-prostanoîque 368 188 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoîque 369 193 j 1-15(R)-hydroxy-9,9-(propylène- | dioxy)-pro stanolque | 370 194 l-l5(S)-hydroxy-9,9-(propylène~ d ioxy)-pr o stanoîque 371 195 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9-(propylènedioxy)-prostanoîque 372 196 1-15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-99 9-(propylènedioxy)-prostanoîque 373 • 197 . 1-15(R)-hydroxy-16(S)-méthy1-9,9-Cpropylènedioxy)-prostanoîque 374 198 1-15(R)-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9~(propylènedioxy)-pros-tanoîque r 375 199 1 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy1- [ 9,9-(propylènedioxy)-prosta- ) noîque 376 200 l-20-éthyl-15(S)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoîque 377 201 trans-15-hydroxy-9,9-(propy lènedioxy) -prostanoîque 378 202 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy) -15 -hydroxy ,20-dinor-pro s tanoîque 74 2272654 TABLEAU X (suite 5) Exemple Cétal-prostanoate de départ de l'exemple Produit obtenu : cétal-acide prostanoîque Acides : 379 203 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanolque 380 205 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)- 15-hydroxy-5,6,7-trinor-pros- tanoîque 381 206 9,9 - ( 2,2-diméthyIprOpylènedi oxy)-15-hydroxy-6,7-dinor-prosta-nolque 382 207 9,9-(2,2-diraéthyIpropylènedioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-pros- j tanoîque 383 208 9,9-(2,2-d iméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-7-nor-prostanoîque 384 209 9,9~(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-prostanolque 385 210 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoîque 386 212 9,9-(2,2-diméthyIpropylène dioxy)~ 15(S)-hydroxy-pro s tanoîque ' 387 213 l~9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy) -15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-pro stanoîque 388 214 1-9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy) -15 (S) -hydroxy-16, 16-di-méthyl-prostanoîque 389 215 9,9~(éthylènedithia)-15-hydroxy-19,20-dinor-pros tanoîque 390 216 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy- 5,6,7,19,20-pentanor-prosta- nolque 391 217 9,9-(éthylènedlthia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-pros tanoîque 75 2272654 TABLEAU X (suite 6) Exemple Cétal-prostanoate de départ de l'exemple Produit obtenu : cétal-acide prostanoîque Acides : i 392 218 9,9-(éthylëneditïiia) -15-hydroxy- 7a,7b-bishomo-l9,20-dinor-pros- tanolque 393 219 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7,19,20-trinor-prostanoîque 394 220 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7 a-homo-19,20-dinor-pros tanoîque 395 225 9,9-(éthylënedithia)-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prostanolque 396 226 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanolque 397 227 9,9- 398 228 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7-nor-prostanoîque 399 229 9,9-(éthylënedithia)-15-hydroxy-7 a-hoiao-pro s tanoîque 400 230 9,9-(éthylënedithia)-15-hydroxy-prostanoîque 401 235 1-9,9-(éthylënedithia)-15(R)-hydroxy-prostanoîque 402 236 l-9,9-(éthylènedlthia)-l5(S)~ hydroxy-pro s tanoîque 403 237 1-9,9-(éthylënedithia)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoîque 404 238 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S) -hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoîque 405 239 1-9,9-(éthylènedithia)-15(R)-hydroxy-16(S)-méthyl-prosta-noîque 76 2272654 TABLEAU X (suite 7) Exemple Cétalrprostanoate de départ de l'exemple Produit obtenu : cétal-acide prostanoîque Acides : 406 240 l-9,9-(éthylènedithia)-15(R)-hydroxy~16(R)-méthyl-prostanoîque 407 241 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prosta-nolque 408 242 l-20-éthyl-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-prostanoîque 409 243 trans-9,9-(éthylënedithia)-15-hydroxy—pro stanotque 410 244 9,9-(éthylèneoxythia)-lS-hydroxy-19 , 20-dinor-prostanoîque 411 245 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoîque 412 246 9,9»(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoïque 413 247 9,9-(éthylèneoxythia)-l5-hydroxy~ 7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prosta-noique 414 248 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7,19s20-trinor-prostanoîque 415 249 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7 a-homo-19,20-dinor-pro s tan olque 416 254 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prostanoîque 417 255 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-6,7-dinor-pros tanoîque 418 256 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-prostanoîque 419 257 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7-nor-prostanoîque 420 258 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a-homo-prostanoîque 77 2272654 TABLEAU X (suite 8) Exemple Cétal-prostanoate de départ de l'exemple Produit obtenu : j cétal-acide prostanoîque | Acides : ! 421 259 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-prostanoîque 422 264 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(R)-hydroxy-pros tanoîque 423 265 1-9j 9-(éthylèneoxythia)-15(S)- hydroxy-prostanoîque ! j 424 266 f 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoîque 425 267 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16(s)-méthyl-prostanoîque 426 268 1 -9,9-(éthylèneoxythia)-15(R) -hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoîque 427 269 1-9,9-(éthylèneoxythia)~15(R)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoîque 428 270 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prosta-noîque 429 271 l-20-éthyl-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-prostanoîque 430 272 trans-9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy -prostanoîque 430A 272A dl-9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-prostanoîque : 430B 272B dl-15-hydroxy-9,9-(1-méthyléthylènedioxy) -prostanoîque 430C 272C dl-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy) -15-hydroxy-pro stanotque 430D 272D dl-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy) -15-hydroxy-prostanoîque 2272654 TABLEAU X (suite 9) Exemple Cétal-prostanoate de départ de l'exemple ...... — n Produit obtenu : cétal-aeide prostanoîque - Acides : : 430E 27 2E dl-15-hydroxy-9j 9-(propylènedioxy) -pro stanoîque 430F 272F dl-9,9-(éthylènedioxy)-15-épi-hydroxy-prostanoîque 430G 27 2G dl-15-épi-hydroxy-9,9-(1-méthyléthy lènedioxy) -prostanoîque 430H 27 2H dl-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy) -15-épi-hydroxy-prosta-nolque 4301 2721 dl-9,9~(1,2-diméthyléthylènedioxy) -15-épi-hydroxy-prosta-noîque 430J 27 2J dl-15-épi-hydroxy-9,9-(propylènedioxy ) -prostanoîque 79 2272654 TABLEAU XI Exemple Produit de départ : cétal-l5-hydrûxy-15- méthyl-prostanoates Produit obtenu : cétal-acide 15-hydroxy-15-méthyl-prostanoîque Acides : 431 292 9,9-(éthylènedioxy)-l5-hydroxy-l5-méthyl-19,20-dinor-prostanoîque 432 293 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthyl-5,6,7,19,ZO-pentanor-prostanoîque 433 294 9a 9-Céthylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthyl-6,7,19,20-tétranor-prostanoîque 434 295 15-hydroxy-15-méthy1-9,9-(l-mé-thyléthylènedioxy)-7 a, 7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoîque 435 296 15-hydroxy-15-méthyl-9,9-(l-méthyléthylènedioxy) -7,19,20-trinor-prostanoîque 436 297 15-hydroxy-15-méthyl-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-7 a-homo-19 ,20-dinor-prostanoîque 437 298 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthyl-19,20-dinor-prostanoîque 438 299 15-hydroxy-15-méthyl-9,9-(pro-pylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoîque 439 300 15-hydroxy-15-méthyl-9,9-(pro-pylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoîque 440 301 15-hydroxy-15-méthyl-9,9-(pro-pylènedioxy)-19,20-dinor-pros-tanolque 441 302 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthyl~5,6,7-trinor-prostanoîque 442 303 9,9-(2,2-diméthyIpropylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthyl-6,7-dinor-prostanoîque 80 2272654 TABLEAU XI (suite) Exemple Produit de départ : cétal- 15-hydroxy-15-méthyl-prostarioates Produit obtenu : cétal-acide 15-hydroxy-15-méthyl-prostanoîque Acides : 443 304 9,9-(éthylënedithia)-l5-hydroxy-l5-méthyl-7a,7b-bishomo-prostanoîque 444 305 9,9-(éthy^ènedithia)-15~hydroxy-15~méthyl-7-nor-prostanoîque 445 306 9,9-(éthylënedithia)-15-hydroxy-15-méthyl-7a-homo-prostanoîque 446 307 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy~ 15-méthy1-p ro s tanoîqu e 447 308 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-15-méthyl-prostanoîque 448 309 9,9-(éthylëneoxythia)-l5-hydroxy-15-méthyl-prostanoîque 449 310 9,9-(éthylëneoxy thia)-15-hydroxy-15-méthyl-pros tanoîque TABUËAU XXI Exemple 15-ol de départ de l'exemple Agent d'acylation Produit • Acides : 451 311 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-l9,20-dinor-prostanoîque 452 313 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-6,7,19,20-tétranor-prostanoîque 453 314 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinor-prostanoîque 454 316 \ Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-19,20-dinor-pros tanoîque 455 319 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-7a,7b-bishomo-prostanoîque 456 320 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-7-nor-prostanotque 457 321 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-7a-homo-prostanoîque 458 325 Anhydride acétique 1Jl5(S)-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-16(R)-méthyl-prostanoîque 459 329 Anhydride acétique l-15(S)-acétoxy-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-diméthyl-prostanoîque 460 332 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(1-méthyléthylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoîque 461 343 Anhydride acétique ■ 15-acétoxy-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-5,6,7-trinor-prostanoîque : 462 350 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-7-nor-prostanoîque 463 353 Anhydride acétique 1-15(S)-acétoxy-9,9-(l-chlorométhylènedioxy)-prostanoîque j 464 356 Anhydride acétique l-15(S)-acétoxy-(l-chlorométhylènedioxy)-16,16-diméthyl- ! prostanoîque j 465 361 Anhydride acétique 15-acétoxy~9,9-(propylèriedioxy)-7,19,20-trinor-prostanoîque j | 466 365 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(propylènedioxy)-7a,7b-bishomo-prostanoîque 467 370 Anhydride acétique 1-15(S)-acétoxy-9,9~(propylènedioxy)-prostanoîque 1 468 1 375 Anhydride acétique 1-15(S)-acétoxy-16,16-diméthyl-9,9-(propylènedioxy)-prostanoîque TABLEAU XII (suite 1) Exemple 15-ol de dëpart de l'exemple Agent d'acy|.ation Produit Acides : 469 381 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy) -6,7-dinor-prostanoîque 470 391 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylènedithia)-6,7,19,20-tétranor-prostanoîque 471 416 Anhydride acétique 15-acétoxy-9,9-(éthylèneoxythia)-5,6,7-trinor-prostanoîque 472 402 ^Anhydride acétique 1-15(S)-acétoxy-9,9-(éthylènedithia)-prostanoîque 473 403 Anhydride acétique 1-15(S)-acétoxy-9,9-(éthylènedithia)-16 474 407 Anhydride acétique 1-15(S)-acétoxy-9,9-(éthylënedithia)-16,16-dimêthyl-prostanoîque 475 423 Anhydride acétique 1-15(S)-acétoxy-9,9-(éthylèneoxythia)-prostanoîque 476 424 Anhydride acétique l-15(S)-acétoxy-9,9(éthylènèoxythia)-16(R)-méthyl-prostanoîque 477 428 Anhydride acétique 1-15 (S ) -acétoxy-9,9-( éthylèneoxythia ) -16,16-diméthy 1-prostanoîque 478 313 Anhydride propionique 9,9-(éthylènedioxy)-15-propionyloxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoîque î 479 | 325 Anhydride propionique' 1-9,9-(éthylènedioxy)-16(R)-méthyl prostanoîque S 480 ! | 333 j Anhydride propionique. 9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-15-propionyloxy~5,6,7,19,20- pentanor-prostanoîque j 481 \ i 344 | Anhydride propionique 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-propionyloxy-6,7-dinor- prostanoîque S 482 | i 349 } i Anhydride propionique 9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15-propionyloxy-7a,7b- : bishomo-prostanoîque TABLEAU XIX (suite 2) Exemple 15-oi de départ de l'exemple Agent d'acylation Produit Acides : 483 353 Anhydride propionique 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-propionyloxy- prostanoîque 484 356 Anhydride propionique l-(l-chlorométhylènedioxy)-16,16-diméthyl-15(S)-propiony1-oxyprostanoîque 485 361 Anhydride propionique 15-propionyloxy-9,9-(propylènedioxy)-7,19,20-trinor- prostanotque 486 362 Anhydride propionique 15-propionyloxy-9,9-(propylènedioxy)-7a-homo-19,20-dinor-prostanoîque 487 363 Anhydride propionique 15-propionyloxy-9,9-(propylènedioxy)-5,6,7-trinor-prostanoïque 488 370 Anhydride propionique 1-15(S-)propionyloxy-9,9-(propylènedioxy)-pro stanoîque 489 375 Anhydride propionique 1-16,l6-diméthyl-l5(S)-propionyloxy-9,9-(propylènedioxy)~ prostanoîque 490 381 Anhydride propionique 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-propionyloxy-6,7-dinor-prostanoîque 491 397 Anhydride propionique 9,9-(éthylënedithia)-15-propionyloxy-7a,7b-bishomoprostanoîque 492 402 Anhydride propionique 1-9,9-(éthylënedithia)-15(S)-proplonyloxy-pro stanoîque 493 403 Anhydride propionique 1-9,9-(éthylènedithia)-16(R)-mé thy1-15(S)-propionyloxy-prostanoïque 494 407 Anhydride propionique 1-9,9-(éthylënedithia)-16,l6-dimëthyl-15(S)-propionyloxy-prostanoîque 495 419 Anhydride propionique 9,9-(êthylèneoxythia)-15-propionyloxy-7-nor-prostanoîque 496 420 Anhydride propionique 9,9-(éthylèneoxythia)-15-propionyloxy-7a-horao-proatanoïque TABLEAU XII (suite 3) Exemple 15-ol de départ de l'exemple Agent d'acylation Produi t Acides : 497 423 Anhydride propionique 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-propionyloxy-prostanoîque 498 424 Anhydride propionique 1-9,9-(éthylèneoxythia )-16(R) -méthy 1-15 (S) -propionyl-prostanoîque 499 428 Anhydride propionique l-9,9-(éthylèneoxythia)-16,16-diméthyl-15(S)-propionyl-oxy-prostanoîque 500 311 Anhydride butyrique 15-butyryloxy-9,9-(éthylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoîque 501 325 Anhydride butyrique 1-15(S)-butyryloxy-9,9-(éthylènedioxy-16(R)-méthyl-prostanoîque 502 329 Anhydride butyrique 1-15(S)-butyryloxy-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-diméthyl-prostanoîque 503 334 Anhydride butyrique 15-butyryloxy-9,9-(1-méthyléthylènedioxy)-6,7,19,20-tétranor-prostanoîque 504 342 Anhydride butyrique 15-butyryloxy-9,9-Çl,2-diméthyléthylènedioxy)-19,20-dinor-prostanoîque 505 353 Anhydride i butyrique l-15(S)-butyryloxy-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-prostanoîque 506 356 Anhydride ! butyrique 1-15(S)-bu tyryloxy-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-16,16-diméthyl-prostanoîque 507 364 ; Anhydride butyrique 15-butyryloxy-9,9-(propylènedioxy)-6,7-dinor-prostanoîque 508 370 Anhydride butyrique 1-15(S) -butyryloxy-9,9-(propylènedioxy)-pro s tanoîquç 509 $75 | Anhydride butyrique 1-15(S)-butyryloxy-16,16-diméthyl-9,9-(propylènedioxy)-prostanoîque 510 382 Anhydride butyrique 15-butyryloxy-9,9-(2,2-dimëthyIpropylènedioxy)-7a,7b-bishomo-prostanoîque 00 •p- N I» - -si ro 0\ ui 4»» TABLEAU XIX (suite 4) Exemple 15-ol de déparc de 1'exemple Agent d'acylation Produit i Acides : 511 394 Anhydride butyrique 15-butyryloxy-9,9-(éthylènedithia)-7a-homo-19,20-dinor- prostanoîque 512 402 Anhydride butyrique l-15(S)-butyryloxy-9,9-(éthylènedithia)-prostanoîque > 513 403 Anhydride butyrique 1-15(S)-butyryloxy-9,9-(éthylënedithia)-16(R)-méthyl-prostanoîque 514 407 Anhydride butyrique l-l5(S)-butyryloxy-9,9-(éthylènedithla)-16,16-diméthyl-prostanoîque 515 419 Anhydride butyrique 15-butyryloxy-9,9-(éthylèneoxythia)-?-nor-prostanoîque 516 423 Anhydride butyrique 1-15(S)-butyryloxy-9,9-(&thylèneoxythia)-pros tanoîque 517 424 Anhydride butyrique 1-15(S)-butyryloxy-9,9~(éthylèneoxythia)-16(R)-méthyl-prostanoîque 518 428 Anhydride butyrique 1-15(S)-butyryloxy-9,9-(éthylèneoxythia)-16,16-diméthy1-prostanoîque 519 315 Anhydride valériquè 9,9-(éthylènedioxy)-15-valéryloxy-7,19,20-trinor-prostanoîque 520 325 Anhydride va lérique l-9,9-(ëthylènedioxy)-16(R)-méthyl-15(S)-valéryloxy-prostanoîque 521, 329 Anhydride valériquè 1-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-diméthyl-15(S)-valéryloxy-prostanoîque l 522 351 Anhydride valériquè 9,9-(l-chlorométhylêthylènedioxy)-15-valéryloxy-7a-homo-prostanoîque 523 353 Anhydride valériquè 1-9,9~(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-valéryloxy-prostanoîque 524 356 Anhydride valériquè l-(l-chloromé thyléthylènedioxy)-16,l6-diméthyl-15(S)-valéryloxy-prostanoîque TABLEAU XII (suite 5) Exemple 15-ol de départ de l'exemple / Agent d'acylation 1 Produit • Acides : 525 366 Anhydride valériquè 9,9-(propylènedioxy)-15-valéryloxy~7-nor-prostanoîque x 526 370 Anhydride valériquè 1-9,9-(propylènedioxy)-15(S)-valéryloxy-prostanoîque 527 375 Anhydride valériquè 1-16,16-diméthyl-9,9-(propylènedioxy)-15(S)-valéryloxy-prostanoîque 528 390 Anhydride valériquè 9,9-(éthylènedithia)-15-valéryloxy-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoîque 529 402 Anhydride valériquè 1-9,9(éthylènedithia)-15(S)-valéryloxy-prostanoîque 530 403 Anhydride valériquè 1-9,9-(éthylènedithia)-16(R)-méthy1-15(S)-valéryloxy-prostanoîque 531 407 Anhydride valériquè l-9,9-(éthylènedithia)-16,16-dimêthyl-15(S)-valéryloxy -prostanoîque 532 414 Anhydride valériquè 9,9-(éthylèneoxythia)-l5-valéryloxy-7,19,20-trinor-prostanoîque 533 423 Anhydride valériquè 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-valéryloxy-pros tanoîque 534 424 Anhydride valériquè 1-9,9-(éthylèneoxythia) -rl6(R)-méthyl-15(S)-valéryloxy-prostaàoîque 535 428 Anhydride valériquè 1-9,9-(éthylèneoxythia)-16È16-diméthyl-15(S)-valéryloxy-prostanoîque 536 316 Anhydride octanoîque 9,9-(éthylènedioxy)-15-octanoyloxy-7a-homo-19,20-dinor-prostanoîque 537 325 Anhydride octanoîque 1-9,9-(éthylènedioxy)-16(R)-méthyI-15(S)-octanoyloxy-prostanoîque J TABLEAU XII (suite 6) Exemple 15-ol de départ de l'exemple Agent d'acylation Produit Acides : 1 538 329 Anhydride octanotque 1-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-diméthyl-15(S)-octanoyloxyr prostanoîque 539 335 Anhydride octanotque 9,9-(1-méthyléthylènedioxy)-15-octanoyloxy-7a,7b-bishomo~ 19,20-dinor-prostanoîque 540 343 Anhydride octanotque 9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15-octanoyioxy-5,6,7-trinor-prostanoîque 541 352 Anhydride octanotque 9,9-(l-chiorométhyléthylènedioxy)-15-octanoyloxy-prostanotque 542 353 Anhydride octanoîque 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-octanoyloxy-prostanoîque 543 356 Anhydride octanotque l-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-16,16-diméthyl-15(S)-octanoyl-oxy-prostanoîque 544 367 Anhydride octanoîque 15-octanoyloxy«*9,9-(propy lènedioxy) -7a-homo~prostanoîque 545 370 Anhydride octanotque 1-15(S)-octanoyloxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoîque 546 375 Anhydride octanoîque 1-16,16-diméthyl-15(S)-octanoyloxy-9,9-(propylènedioxy)- prostanoîque 547 393 Anhydride octanoîque 9,9-(éthylènedithia)-15~octanoyloxy-7,19,20-trinor-prostanoîque 548 402 Anhydride octanoîque 1-15(S)-acétoxy-9,9-(éthylènedithia)-prostanoîque 549 403 Anhydride octanotque 1-9,9~(éthylènedithia)-16(R)-méthyl-15(S)-octanoyloxy-prostanotque , 550 407 Anhydride octanoîque 1-9,9-(éthylënedithia)-16,l6-diraéthyl-ï.5(S)-octanoyloxy-prostanoîque 551 417 Anhydride octanoîque 9,9-(éthylèneoxythia)-15-octanoyloxy-6,7-dinor-prostanoîque TABLEAU XII (suite 7) Exemple 15-ol de départ de l'exemple Agent d'acylation Produit Acides : 552 423 Anhydride octanotque 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-octanoyloxy-pros tanoîque 553 424 Anhydride octanoîque 1-9,9-(éthylèneoxythia-16(R)-tnéthyl-15(S)-octanoyloxy-prostanoîque 554 428 Anhydride octanotque 1-9,9-(éthylèneoxythia)-16,16-diméthyl-15(S)~oct;anoyl-oxyprostanoîque 555 314 Anhydride décânotque 15-décanoy loxy-9,9-(éthylènedioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinor -prostanoîque 556 325 Anhydride décânotque l-15(S)-décanoyloxy-9,9~(éthylènedioxy)-16(R)-méthyl-pros tanoîque 557 329 Anhydride décânotque l-15(S)-décanoyloxy-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-diméthyl-prostanoîque 558 350 Anhydride décânotque 9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15-décanoyloxy-7-nor-prostanoîque 559 353 Anhydride dêcanoîque 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-dëcanoyloxy-prostanoîque 560 356 Anhydride dêcanoîque l-(l-chloromê thyléthylènedioxy)-15(S)-16,16-diméthyl-prostanoîque 561 365 Anhydride dêcanoîque 15-décanoyloxy-9,9-(propylènedioxy)-7a,7b-bishomopro stanoîque 562 | 370 Anhydride dêcanoîque 1-15(S)-dêcanoyloxy-9,9-(propylènedioxy)-pros tanoîque 563 | 375 t Anhydride dêcanoîque \ l-15(S)-dêcanoyloxy-16,16-diméthyl-9,9-(propylènedioxy)-i prostanoîque TABLEAU XII (suite 8) Exemple 15-ol de départ de l'exemple Agent d'acylation Produit - Acides 564 395 Anhydride décânotque 15-décanoyloxy-9,9-(éthylënedithia)-5,6,7-trinor-prostanoîque 565 402 Anhydride décânotque 1-15(S)-décanoyloxy-9, 9 - (éthylènedi thia)-pro s tanoî que 566 403 Aphydride décânotque 1-15(S)-décanoyloxy-9,9-(éthylënedithia)-16(R)-mé thy1-prostanoîque 567 407 Anhydride décânotque l-l5(S)-décanoyloxy-9,9-(éthylènedithia)-16,16-diméthyl-prostanoîque 568 415 Anhydride décânotque 15-décanoyloxy-9,9-(éthylèneoxythia)-7a-homo-19,20-dinor-prostanoîque 569 423 Anhydride décânotque 1-15(S)-décanoyloxy-9,9-(éthylèneoxythia)-prostanoîque 570 424 Anhydride décânotque l-l5(S)-décanoyloxy-9,9-(éthylèneoxythia)-16(R)-méthyl-pros tanoîque 571 428 Anhydride décânotque 1-15(S)-décanoyloxy-9,9-(éthylèneoxythia)-16,16-dimé thy1-prostanoîque ro i» ■m N Oi Ul TABLEAU XIII Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 572 311 Diazométhane 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de méthyle 573 333 Diazométhane 15-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-5,6,7,-19,20-pentanor-prostanoate de méthyle 574 343 Diazométhane 9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinor-prostanoate de méthyle 575 349 Diazométhane 9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15~hydroxy-7a,7b-bishomo-prostanoate de méthyle 576 360 Diazométhane 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7 a,7b-b is-homo-19,20-dinor-prostanoate de méthyle 577 394 Diazométhane 9,9-(éthy lënedithia)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate de méthyle 578 ! 419 Diazométhane 9,9-(éthy lèneoxythia)-l5-hydroxv-7-nor -prostanoate de méthyle 579 323 Diazoéthane 1-9,9-(éthy lènedioxy ) -15 (R ) -hydr oxy-pro stanoate d'éthyle 580 324 Diazoéthane 1-9,9-(éthy lènedioxy)-15 (S)-hydroxy-prostanoate d'éthyle 581 326 Diazoéthane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate d'éthyle TABLEAU XIII (suite 1) Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 582 329 Diazoéthane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate d'éthyle 583 330 Diazoéthane 1-20-éthy 1-9,9 - (é thy lènèd ioxy ) -15 (S )-hy dr oxy-prostanoate d'éthyle 584 338 Diazoéthane 1t-1 5 (S ) -hydroxy -9,9 - ( 1 -mé thy lé thy lèned ioxy ) -prostanoate d'éthyle 585 339 Diazoéthane 1-15 (S) -hydroxy-16 (R)-méthyl-9,9-(-1-méthyté thylènedioxy )prostanoate d'éthyle 586 341 Diazoéthane 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy1-9,9-(1-méthyléthy lènedioxy )-prostanoate d'éthyle 587 345 Diazoéthane 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'éthyle 588 346 Diazoéthane 1-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate d'éthyle 589 348 Diazoéthane 1-9,9-(1,2-dlméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16, 16-diméthyl-prostanoate d'éthyle 590 353 ■ Diazoéthane 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy- prostanoate d'éthyle 591 ■ 354 Diazoéthane l-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-l5(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate d'éthyle 592 356 Diazoéthane 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate d'éthyle VO >-» I» IV "NI PO Ov un -6» TABLEAU XIII (suite 2) Exemple J J Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 593 370 Diazoéthane 1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylèned ioxy)-prostanoate d'éthyle 594 371 Diazoéthane 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthy1-9,9-(propylènedioxy )-prostanoate d'éthyle 595 375 Diazoéthane 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9,9-propylène-dioxy)-prostanoate d'éthyle 596 402 Diazoéthane 1-9,9-(é thylènedithia)-15(S)-hydroxy-prosta-noate d'éthyle 597 403 Diazoéthane 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16 (R ) -méthy1-prostanoate d'éthyle 598 407 Diazoéthane 1-9,9-(éthyIènedithia)-15(S)-hydroxy-16,16- diméthy1-prostanoate d'éthyle 599 423 Diazoéthane 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'éthyle 600 424 Diazoéthane 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate d'éthyle 601 428 Diazoéthane 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate d'éthyle 602 i i 316 Diazobutane 9,9-(é thylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-l9,20-dinor-prostanoate de butyle TABLEAU XIII (suite 3) Exemple Acide-cétal de départ de 1'exemple Diazoalcane Produit 603 323 Diazobutane 1-9,9-(éthylènedioxy)-l5-(R)-hydroxy-prostanoate de butyle 604 324 Diazobutane 1-9,9-(éthylènedioxy)-l5(S)-hydroxy-prostanoate de butyle 605 326 Diazobutane l-9,9-(éthylènediaxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-méthy1-prostanoate de butyle 606 329 Diazobutane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate de butyle 607 330 Diazobutane l-20-éthyl-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de butyle 608 338 Diazobutane 1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-mé thylé thylènedioxy)-prostanoate de butyle 609 339 Diazobutane 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9-(1-méthyl-éthylènedioxy)-prostanoate de butyle 610 341 Diazobutane 1-15(S)-hydroxy-16,16-dimé thyl-9,9-(l-méthy1-éthylènedioxy)-prostanoate de butyle ' 611 345 Diazobutane 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de butyle 612 346 Diazobutane 1-9,9-(l,2-dimé thylé thylène d ioxy)-15(S)-hyd roxy ~ 16(R)-méthy1-prostanoate de butyle empl 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 TABLEAU XIII (suite 4) Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 348 352 353 354 356 363 364 370 371 375 Diazobutane Diazobutane Diazobutane Diazobutane Diazobutane Diazobutane Diazobutane Diazobutane Diazobutane Diazobutane 1-9,9-(1> 2-d iméthylé thylèned ioxy )-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy1-prostanoate de butyle 9,9-(1-chloromé thy léthy lènedioxy)-15-hydroxy-prostanoate de butyle 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de butyle 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate de butyle 1-9,9-(1 -chloromé thy lé thy lènedi oxy ) -15 (S)-hydr oxy -16,16-diméthy 1-prostanoate de butyle 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-5,6,7-trinôr-prostanoate de butyle 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-6,7-dinor-prostanoate de butyle 1-15 (S)-hydroxy-9,9-(propy lènedioxy )-prostanoate de butyle 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthy1-9,9-(propylènedioxy) -prostanoate de butyle 1-15 (S)-hydroxy-16,16-diméthy1-9,9-(propylènedioxy) -prostanoate de butyle \ TABLEAU XIII (suite 5) Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 623 J 382 Diazobutane 9,9-(2,2-diméthylpropylènedioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bis-horao-prostanoate de butyle 624 390 Diazobutane 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoate de butyle 625 397 Diazobutane 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7a,7b-bis-homo-prostanoate,de butyle 626 402 i Diazobutane l-9,9-(ëthylènedithia)-l5(S)-hydroxy-prosta-noate de butyle 627 403 Diazobutane 1-9,9-(éthy lènedithia)-15 (S)-hydiroxy-16 (R)-méthyl-prostanoate de butyle 628 407 Diazobutane 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy 1-prostanoate de butyle 629 415 Diazobutane 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a-homo-l9,20-dinor-prostanoate de butyle 630 420 Diazobutane 9,9-(é thylèneoxy thia)-15-hydroxy-7 a-horao -prostanoate de butyle 631 423 Diazobutane 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-prostanoate de butyle 632 424 Diazobutane 1-9,9-(éthylèneoxythia)-l5(S)-hydroxy-16(R)-méthy 1-prostanoate de butyle vo UT ro ro -Ni ro ov ut Exeinp 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 TABLEAU XIII (suite 6) Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 428 320 323 324 326 329 330 337 338 339 Diazobutane Diazohexane Diazohexane Diazohexane Diazohexane Diazohexane Diazohexane Diazohexane Diazohexane Diazohexane 1-9,9- (éthy lèneoxythia) -15 (S) -hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate de butyle 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydr oxy-7 -nor -p r o s t a-noate d'hexyle 1-9,9-(é thylènedioxy ) -15 (R) -hydr oxy-prostanoate d'hexyle 1-9,9- (éthy lènedioxy ) -15 (S ) -hydroxy-prostanoate d'hexyle 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(S) -méthyl-prostanoate d'hexyle 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16- ' diméthy1-prostanoate d'hexyle 1-20-éthy1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'hexyle 15-hydroxy-9,9-(1-mé thylé thy1ènedioxy)-7 a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'hexyle 1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-méthyléthylènedioxy)-prostanoate d'hexyle 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9-(l-méthyléthylènedioxy) -prostanoate d'hexyle « ro ro -vl ro Ov ui TABLEAU XIII (suite 7) Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane i Produit 643 341 Diazohexane 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy1-9,9-(l-méthyléthylènedioxy) -prostanoate d'hexyle 644 344 Diazohexane 9,9-(1,2-diméthylé thylènedioxy)-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanoate d'hexyle 645 345 Diazohexane 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'hexyle 646 346 Diazohexane 1-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthy1-prostanoate d'hexyle 647 348 Diazohexane l-9,9-(l,2-d iméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydr oxy-16,16-diméthyl-prostanoate d'hexyle 648 351\ Diazohexane 9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-prostanoate d'hexyle / 649 353 Diazohexane 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'hexyle 650 354 Diazohexane 1-9,9-(l-chl6rométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-l6(R)-méthyl-prostanoate d'hexyle 651 356 Diazohexane 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate d'hexyle 652 361 Diazohexane 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7,19,20-trinor-prostanoate d'hexyle vo ■vl IM r» •M IM Ov Ul / TABLEAU XIII (suite 8) Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 653 370 Diazohexane 1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-pro stanoate d'hexyle i 654 371 Diazohexane 1-15(S)-hydroxy-16 (R)-méthyl-9,9-(propy lènedioxy) -prostanoate d'hexyle 655 375 Diazohexane 1-15(S) -hydroxy-16,16-dimé thy1-9,9-(propylène -dioxy)-prostanoate d'hexyle 656 389 Diazohexane 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostahoate d'hexyle 657 402 Diazohexane 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-prosta-noate d'hexyle 658 403 Diazohexane 9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16(R)-œéthyl-prostanoate d'hexyle 659 407 Diazohexane 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy 1-prostanoate d'hexyle 660 418 Diazohexane 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bis-honto-prostanoate d'hexyle 661 423 Diazohexane 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'hexyle 662 424 Diazohexane 1-9,9-(êthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthy1-prostanoate d'hexyle TABLEAU XIII (suite 9) » : Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 663 428 Diazohexane 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy 1-prostanoate d'hexyle 664 311 Diazooctane 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate d'octyle 665 313 Diazooctane 9,9-(éthylènedioxy)~15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoate d'octyle 666 316 Diazooctane 9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate d'octyle 667 319 Diazooctane 9,9-(éthylènedioxy)-7a,7f>-hishomo-prostanoate d'octyle 1 , ' ■ 668 323 Diazooctane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(R)-hydroxy-prostanoate d'octyle 669 324 Diazooctane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'octyle 670 326 Diazooctane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(S>mêthy1-prostanoate d'octyle 671 329 Diazooctane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate d'octyle | 672 i 330 Diazooctane l-20-éthyl-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'octyle TABLEAU XIII (suite 10) t Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 673 338 Diazooctane 1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-mé thyléthylènedioxy)-prostanoate d'octyle 674 339 Diazooctane 1-15(S)-hydroxy-16(R)-mëthyl-9,9-(1-méthyl-éthylènedioxy)-prostanoate d'octyle 675 341 Diazooctane 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9,9-(l-méthyléthylènedioxy ) -prostanoate d'octyle 676 345 Diazooctane 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'octyle 677 346 Diazooctane 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthy1-prostanoate d'octyle 678 348 Diazooctane 1-9,9-(1,2-diméthy léthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate d'octyle 679 350 Diazooctane 9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15-hydroxy-7-nor prostanoate d'octyle 680 353 Diazooctane 1-9,9-(1-chloromé thyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'octyle 681 354 Diazooctane 1-9,9-(1-chloromé thy léthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthy1-prostanoate d'octyle 682 i ! i 356 Diazooctane 1-9,9-(1-chloromé thyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate d'octyle Exem] 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 TABLEAU XIII (suite 11) Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 361 365 370 371 375 394 397 ( 402 404 407 Diazooctane Diazooctane Diazooctane Diazooctane Diazooctane Diazooctane Diazooctane Diazooctane Diazooctane Diazooctane 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7, 19,20-trinor-prostanoate d'octyle 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7a,7b-bishomo-prostanoate d'octyle 1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate d'octyle 1-15(S 5-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate d'octyle 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-9,9-(propylènedioxy) -prostanoate d'octyle 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7a-homo-19,20- dinor-prostanoate d'octyle \ 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7 a,7b-bishomo-prostanoate d'octyle 1-93 9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-prostanoate d'octyle 1-9,9-(éthylènedithia)^15 (S )-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate d'octyle 1-9, 9 en 4* / TABLEAU XIII (suite 12) Exemple j Acide-cétal de départ de l'exemple T i Diazoalcane j Produit 693 \ 412 Diazooctane 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tétra-nor-prostanoate d'octyle 694 419 Diazooctane i 9,9-(éthylèneoxythia)-7-nor-prostanoate d'octyle 695 423 Diazooctane 1-9,9- (éthylèneoxythia) -15 (S) -hydroxy-prosta-noate d'octyle 696 424 Diazooctane 9,9-(éthylèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16(R ) -méthyl-prostanoate d'octyle 697 428 Diazooctane 1-9,9-(éthy lèneoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy lprostanoate d'octyle 698 313 Diazodécane 9,9-(éthylènedioxjd-15-hydroxy-6,7,19,20-tétranor-prostanoate de décyle 699 316 Diazodécane 9,9- (éthylènedioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinor-prostanoate de décyle 700 319 Diazodécane 9,9-(éthylènedioxy)-l5-hydroxy-7a, 7b-bishomo-prostanoate de décyle 701 323 Diazodécane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(R)-hydroxy-prostanoate de décyle 702 324 Diazodécane 1-^9,9- (éthylènedioxy ) -15 (S ) -hydroxy-pros tanoate de décyle O N> r\» IV N ru o* -ui -B* TABLEAD XIII (suite 13) 1 Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 703 326 Diazodécane l-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-méthyl-prostanoate de décyle 704 329 Diazodécane 1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16- diméthy 1-prostanoate de décyle 705 330 Diazodécane 1-20-éthy1-9,9-(éthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de décyle 706 338 Diazodécane 1-15(S)-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-prostanoate de décyle 707 339 Diazodécane 1 -15 (S )-hy dr oxy-16 (R )-mé thy 1-9,9 - ( 1-mé thy lé thy-lènedioxy)-prostanoate de décyle 708 341 Diazodécane 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy1-9,9-(1-mëthy1-éthylènedioxy)-prostanoate de décyle 709 345 Diazodécane l-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de décyle 710 346 Diazodécane 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy) -15 (S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate de décyle 1 711 348 Diazodécane 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16, 16-diméthyl-prostanoate de décyle 712 353 Diazodécane 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-prostanoate de décyle TABLEAU XIII (suite 14) Exemple Acide-cétal de départ de l'exemple Diazoalcane Produit 713 354 Diazodécane 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate de décyle 714 356 Diazodécane 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate de décyle 715 359 Diazodécane 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-6,7,19,20-tétranor-prostanoate de décyle 716 366 Diazodécane 15-hydroxy-9,9- (propylènedioxy)-7-nor-prostanoate de décyle 717 367 Diazodécane 15-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-7a-homo-prostanoate de décyle 718 370 Diazodécane 1-15(S)-hydroxy-(9,9-propylènedioxy)-prosta-noate de décyle 719 371 Diazodécane 1-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-9,9-(propylènedioxy) -prostanoate de décyle 720 375 Diazodécane 1-15(S)-hydroxy-16,16-diméthy 1-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de décyle 721 381 Diazodécane 9,9-(2,2-dimé thylpropylènedioxy)-15-hydroxy-6,7-dinor-prostanoate de décyle 722 390 Diazodécane 9,9-(é thylènedith ia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanor-prostanoate de décyle TABLEAU XIII (suite 15) Exemple Acide-cétal de départ de 1'exemple Diazoalcane Produit 723 i 393 Diazodécane 9,9-(éthylènedithia)-l5-hydroxy-7,19,20-trinor-prostanoate de déçyle 724 396 Diazodécane 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-6,7-dlnor-prostanoate de décyle 725 399 Diazodécane 9,9-(éthylènedithia)-15-hydroxy-7a-hotno-prosta-noate de décyle 726 402 Diazodécane 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy -prostanoate de décyle 727 403 Diazodécane 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate de décyle 728 407 Diazodécane 1-9,9-(éthylènedithia)-15(S)-hydroxy-16,16-diméthyl-prostanoate de décyle 1 729 410 Diazodécane 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinor-prostanoate de décyle 730 ! 413 Diazodécane 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bis-homo-19,20-dinor-prostanoate de décyle 731 418 Diazodécane 9,9-(éthylèneoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bis-homo-prostanoate de décyle ro o* ' Ul 4* TABLEAU XIII (suite 16) Exemple Acide-cétal de départ de 1'exemple Diazoalcane Produit 732 423 Diazodécane \ 1-9,9-(éthylèneoxythia)-15 (S)-hydroxy-prostanoate de décyle 733 424 Diazodécane 1-9,9-(é thylèneoxy thia)-15(S)-hydroxy-16(R)-méthyl-prostanoate de décyle 734 428 Diazodécane 1-9,9-(éthy lèneoxy thia)-15 (S)-hydroxy-16,16-diméthy 1-prostanoate de décyle f 107 2272654 TABLEAU XIV Exemple Produit de départ; cétal-15-hydroxypros-tanoates de l'exemple r Produit obtenu : cétal-15-oxoprostaûoates 738 140 l-20-éthyl-9,9-(éthylène-dioxy)-15-ôxoprostanoate de méthyle 739 141 trans-9,9-(éthylènedioxy)-15-oxoprostanoate de méthyle 740 148 1-9,9-(1-méthy1-éthylènedioxy)-15-oxoprostanoate de méthyle 741 194 l-15-oxo-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de méthyle 742 200 l-20-ëthyl-15-oxo-9,9-(propylènedioxy) -pros tanoa te de méthyle 743 201 trans-15-oxo-9^-(propylènedioxy) -pros tanoa te de méthyle 744 212 1-9,9~(2,2-diméthylpropylène-dioxy)-15-oxoprostanoate de méthyle 108 2272654 TABLEAU XV Exemple Produit de départ : cétal-15-oxoprostanoates de l'exemple Produit obtenu : cétal-15-hydroxy-l5-méthyl~ prostanoates 745 738 1-2 0-éûiyl -9,9-(éthylènedioxy) -15-hydroxy-15-méthylprostanoate de méthyle 746 739 trans-9,9-(éthylènedioxy)-15-hydroxy-15-méthylprostanoate de méthyle 747 740 l-15~hydroxy-15-méthyl-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-prostanoate de méthyle 748 741 l-15-hydroxy-15-méthyl~9,9-(pro-pylènedioxy)prostanoate de méthyle 749 742 l-20-éthyl-15-hydroxy-15-méthyl~ 9,9-Cpropylènedioxy)-prostanoate de méthyle 750 743 trans-(15-hydroxy-15-méthyl-9, 9-(propylènedioxy)prostanoate de méthyle 751 744 1-9,9—(2,2-diméthylpropylène-d ioxy)-15-hydr oxy-15-mé thy1-prostanoate de méthyle 109 2272654 TABLEAU XVI Exemple Produit de départ : cétal-l5-hydroxy~15-méthyl-prostanoate de l'exemple Produit obtenu : cétal-acide-15-hydroxy-15-méthyl-prostanoîque - Acides 752 736 1-9,9-(éthylènedioxy)-15-hy-droxy-15-méthyl-prostanoïque 753 745 l-20-éthyl-9,9-(éthylènedi oxy) -15-hydroxy-15-méthyl-prostanolque 754 746 trans-9,9-(éthylènedioxy)-15-hydr oxy-15-méthy1-prostanoîque 755 747 l-15~hydroxy-15-méthyl-9,9-(1-méthyléthylènedioxy)pros-tanoïque 756 748 l-15-hydroxy-15-méthyl-9,9-(propylènedioxy)-prostanoîque 757 749 1-20-éthyl-15~hydroxy-15-méthyl-9,9-(propylènedioxy) prostanoîque 758 750 t£ans-15-hydroxy~15-méthyl-9,9 (propylènedioxy)prostanolque 759 i 751 l-9,9-(2,2-diméthylpropylène- dicxy)-15-hydroxy-15-méthyl- prostanoîque TABLEAU XVII Exemple Acides prostatriénoïques de départ Prostatriénoates de méthyle obtenus 760 Acide 1-16-fluoro-15 (S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10s13-trans-prostatriénoique * 1-16-fluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoate de méthyle » 761 Acide 1-16- fluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénotque * 1-16-fluoro-15CR)-hydroxy-9-oxo-5-cisj10,13-trans-prostatriénoate de méthyle ) 762 ! Acide l-16,16-di£luoro-l5(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoique \ 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostatriénoate de méthyle ! 763 Acide l-16,16-di£luoro-l5(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoique * 1-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,-10,13-trans-prostatriénoate de méthyle ^ Brevet des Pays-Bas ti° 7 305 817 111 2272654 TABLEAU XVIII Exemple Prostanoates de méthyle de départ de l'exemple Prostanoates de méthyle obtenus 764 760 1-16-fluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-prostanoatè de méthyle 765 761 1-16-fluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-prostanoate de méthyle 766 762 l-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-prostanoate de méthyle 767 763 1-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-prostanoate de méthyle : : TABLEAU XXX Exemple 9-oxo-prostanoates de départ de l'exemple Réactif cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 768 764 Ethylèneglycol 1-9,9-(éthylènedioxy)-16-fluoro-15(S)-hydroxy-prostanoate de méthyle . 769 764 1,2-propanedio1 1-16-flûoro-l5 (S)-hydroxy-9,9-(1-méthyléthylène-dioxy)prostanpate de méthyle 770 764 l-chloro-2,3-propanediol 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-16-fluoro-15 (S) -hydr oxy-prostanoate de méthyle 771 764 2,3-butanediol 1-9,9-(1,2-dimé thyléthylènedioxy)-16-fluoro-15(S)-hydroxy-prostanoate de méthyle 772 764 1,3-propanediol 1-16-f luoro—.15 (S) -hydroxy-9,9-(propylènedioxy}-prostanoate de méthyle 773 765 éthylèneglycol 1-9,9-{éthylènedioxy)-16-fluoro-15(R)-hydroxyprostanoate de méthyle 774 765 1,2-propanediol 1-16-fluoro-15(R)-hydrpxy-9,9-(l-méthyl-éthylènedioxy)prostanoate de méthyle 775 765 l-chloro-2,3-propanediol 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-16-fluoro-15(R)-hydroxyprostanoate de méthyle 776 765 2,3-butanediol 1-9,9-(1j2-diméthyléthylènedioxy)-16-fluoro-15(R) hydroxyprostanoate de méthyle 777 765 1,3-propanediol 1-16-fluoro-15(R)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-1 prostanoate de méthyle TABLEAU XIX (suite) Exemple 9-oxo-prostanoates de départ de l'exemple Réactif cétalisant Prostanoate-cétals obtenus 778 766 1 ' ' Ethylèneglycol 1-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-difluoro-15(S)-hydroxyprostanoate de méthyle 779 766 1,2-propanediol 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9,9-(1-méthyl-éthylènedioxy)prostanoate de méthyle 780 766 l-chloro-2,3-propanediol 1-9,9-(l~chlorométhyléthylènedioxy)-16,16-difluoro-15 (S) -hydroxyprostanoate de méthyle 781 766 2,3-butanediol 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-16,16-difluoro-15 (S) -hydroxyprostanoate de méthyle 782 766 1,3-propanediol 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy) pro s tanoate de méthyle 783 767 Ethylèneglycol 1-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-difluoro-l5(R)-hydroxyprostanoate de méthyle 784 i 767 1,2-propanediol 1-16,16-difluoro-15 (R)-hydroxy-9,9-(1-méthyléthylènedioxy )prostanûate de méthyle 785 | 767 1-chloropropanediol 1-9,9-(1-chlorométhyléthylènedioxy)-16,16-difluoro-15 (R) -hydroxyprostanoate de méthyle i 786 i ! 767 / 2,3-butanediol 1-9,9-(l,2-diméthyléthylènedioxy)-16,16-difluoro-15(R)-hydroxyprostanoate de méthyle ^ , 787 767 1,3-propanediol 1-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)-prostanoate de méthyle TABLEAU XX Exemple. Prostanoate-cétal de départ de l'exemple Cétal-aeide prostanoîque obtenu acides : - 788 768 l-9,9-(éthylènedioxy)-16-fluoro-15 (S)-hydroxy-prostanoîque 789 769 1-16-f luoro-15 (S) -hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-prostanoîque 790 770 1-9,9-(l-chlorométhyléthylànedioxy)-16-fluoro-15-(S)-hydroxy-prostanoîque 791 771 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy) -16-f luoro-15 ( S) -hydroxy-prostanoîque 792 772 1-16-fluoro-15(S) -^hydroxy-9,9-(propylènedioxy)prostanoîque 793 773 l-9,9-(éthylènedioxy)-16-fluoro-15(R)-hydroxy-prostanoîque 794 774 1-16-fluoro-15(R)-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-prostanoîque , 795 775 1-9,9-( 1-chlor oraêthyléthylènedioxy)-16-fluoro-15(R)-hydroxy-prostanoîque 796 776 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy-16-fluoro-15(R)-hydroxy-prostanoîque 797 777 l-16-fluoro-15(R) -hydroxy-9,9-(propylènedioxy) pros tanoîque 798 778 1-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-prostanoîque TABLEAU XX (suite) Exemple Prostanoate-cétal de départ de l'exemple Cétal-aeide prostanoîque obtenu acides : 799 779 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9,9-(1-méthyléthylènedi oxy)-prostanoîque 800 780 " 1-9,9-(l-chlorométhyléthylènedioxy)-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-prostanoîque 801 781 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-prostanoîque 802 782 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)prostanoîque 803 783 1-9,9-(éthylènedioxy)-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-prostanoîque 804 784 1-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-9,9-(l-méthyléthylènedioxy)-prostanoîque 805 785 1-9,9-(1-chlorbméthyléthylènedioxy)-16,16-difluoro-15(R)"-hydroxy-prostanoîque 806 786 1-9,9-(1,2-diméthyléthylènedioxy)-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-prostanoîque 807 J787 1-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-9,9-(propylènedioxy)prostanoîque Ul N N N ro CN m #» TABLEAU XXI Exemple Acide prostatriénoîque de départ Diazoalcane Produit acides : 808 l-16-fluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostatri én oïque diazobutane 1-16-fluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostatriénoate de butyle 809 l-16-£luoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-pr ostatriénoîque *■ diazodécane 1-16-f luoro-15 (S)-hvHroxy-9-oxo-5-jcis, 10,13-trans-prostatriénoate de décyle 810 l-16-£luoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostatriénoîque diaz opentane 1-16-f luoro-15 (R)-hydr oxy-9-oxo-5-_cis, 10,13-trans-pr os tatriénoate de pentyle 811 1-16-fluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostantiénoïque 1 diazononâne l-16-fluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoate de nonyle 812 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriénoîque * diazohexane 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostatriénoate d'hexyle 813 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostatriénoîque diazooctane 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostatriénoate d'octyle 814 1-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-ci s,10,13-trans-prostatriénoïque diazoheptane l-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans-prostatriénoate d'heptyle ^"Brevet des Pays-Bas n° 7 305 817 TABLEA.U XXII Exemple Ester prostatriénoîque de départ de 11exemple Ester prostanoîque obtenu 815 808 ! l-16-£luoro-15(S)-hydroxy-9-oxo prostanoate de butyle 816 809 l~16-£luoro-15(S)-hydroxy 9-oxo prostanoate de décyle 817 810 1-16-fluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo prostanoate de pentyle 818 811 l~16-fluoro~15(R)~hydroxy-9-oxo prostanoate de nonyle 819 ■ 812 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo prostanoate d1hexyle 820 813 1-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxo prostanoate d'octyle 821 814 l-16,16-difluoro-15(R)-hydroxy-9-oxo prostanoate d'heptyle TABLEAU XXII bis Exemple Ester prostanoîque de départ de 1'exemple Acide prostanoîque obtenu acides : 822 764 1-16-fluoro-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoîque 823 765 1-16- f luoro-15 (R) -hydroxy-9-oxoprostanoîque 824 766 l-16,16-difluoro-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoïque 825 767 1-16 j 16-dif luoro-15 (R)-hydroxy-9-oxoprostanoîque 119 2272654 TABLEAU XXIII Exemple Acide 9-oxo prostanoîque de départ de l'exemple Dérivé 9a,15-dihydroxylé obtenu Acides 827 823 l-9a,15(R)-dihydroxy-16-fluoroprostanoîque 828 824 l-9a,l5(S)~dihydroxy-16,16-dif iuoroprostanolque 829 825 1-9 a, 15CR)-d ihydroxy-16,16-difluoroprostanoîque TABLEAU XXIV Exemple acide prostanoîque de départ de l'exemple diazoalcane Produit obtenu : prostanoate 830 826 diazométhane l-9a,15(S)-dihydroxy-16-fluoroprostanoate de méthyle 831 826 diazobutane l-9a,15(S)-dihydroxy-15-fluoroprostanoate de butyle 832 826 diazooctane l-9a,15(S)-dihydroxy-16-fluoroprostanoate d'octyle 833 827 diazopentane l-9oc,15(R)-dihydroxy-lô-fluoroprostanoate de pentyle 834 828 diazohexane l-9et,15(S)-dihydroxy-16,16-difluoroprostanoate d'hexyle 835 829 diazoheptane l-9a, 15(R)-dihydroxy-16,16-difluoroprostanoate d'heptyle 836 829 diazodécane l-9a,15(R)-dihydroxy-16,16-difluoroprostanoate de décyle ro ro "Ni ro Ot en jï- ! 121 2272654 TABLEAU XXV Exemple Acide 9-oxo prostanoîque de départ de l'exemple Dérivé 9a/p,15-dihydroxylé obtenu Acides 838 823 l-9a/ p,15(R)-dihydroxy-16-fluoroprostanolque 539 824 l-9a/p,15(S)-dihydroxy-16,16-dif luoroprostanoïque 840 825 1-9a/p,15(R)-dihydroxy-16,16-dif lu oropros tanoîque 122 2272654 revendications 1. Nouveaux cétals cycliques racémiques dérivés d'acides et d'esters prostanoïques, caractérisés en ce qu'ils consistent en énantiomères répondant aux formules générales ; 10 0 II (CH,) -C-O-R l n 3 *1 CH- , C CH "Y ' 2 R. 8 15 R, et R„ 20 *1 R2-Ç. R8 0 M R.-CH 5 i X R3-0-C-(CH2)^ /CH2^ Y ' c CH, (c)4 HC-R t X' dans lesquelles X est unatome d'oxygène ou de soufre ; X' est un atome 25 d'oxygène ou de soufre ; Y est un reste divalent de formules : C ii 0 OR, "9 R4° "9 dans lesquelles R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle et Rç est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec la 30 condition que, lorsque R^ est un groupe alkyle inférieur, R^ doit être l'hydrogène ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur halogéné ; est un atome d'hydrogène ou de fluor, ou un groupe alkyle inférieur ; R? est un groupe alkyle en Cj-C^ ; 123 2272654 R^ est un a tome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ Ri- est un £ome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur halogéné ; Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; Ry est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; Rg est un 5 atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe alkyle inférieur ; n est un nombre entier compris entre 4 et 8 inclus ; t est égal à 0 ou à 1. 2. Mélange racémique caractérisé en ce qu'il consiste en tous les diàstéréoisomères possibles des cétals cycliques de formule générale 10 ;c): &-CH 3 t x 15 HC-R r > ~^CH, O H (CH,) -C-O-R. L il 3 -CH. Î1 C-R. V R9 dans laquelle X et X1, Rp R2, R3> R^» R^j Rg» Ry» Rg et Rg, n et t sont tels que définis ci-dessus» 20 3, Cétal cyclique énantiomère, caractérisé en ce qu'il répond à 1'une des formules générales : R, 25 (CH2)n-C-0-R3 •C-Rz I R, '8 30 (I) et 124 2272654 "C 0 »t »3-°-ï- (II) dans lesquelles X, X', Y, R^, R2, R^, R,., Rg, R^, Rg, n et t sont 10 tels que définis ci-dessus. 4. Dérivés 9-oxo ou 9-hydroxy d'acides prostanoïques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : 0 II 15 C Z. ^(CH2)6"C-°-Rl • CH, CH„ 2^ « R. I-(CH0) 2'n~CH3 dans laquelle Z est un reste divalent de formules : 20 0 HO H H 0 rt .Cs H0v H ■ „ / ,C ou OH Y est un reste divalent de formule : N. V ou H' OR RO 25 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, n est un nombre entier compris entre 2 et 5 inclus ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ et ^ est un atome d'hydrogène ou de fluor. 5. Procédé pour la préparation des diàstéréoisomères, 30 énantiomères, racémates, mélanges racémiques et mélanges diàstéréoisomères selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on 125 2272654 fait réagir un composé de formule : 0 0 « ,(CEL) -C-R, 3 A C R CH, 2 dans laquelle R^, R^, R^, R^, Rg et n sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule : 10 R6. *7 ^(C)t R \ ^ \ ^ C c- H^x b* 15 H H dans laquelle R^, Rg, R^, X et X' et t sont tels que définis ci-dessus pour obtenir un composé de formule générale : 20 25 dans laquelle R, R^, R£, R^j ^6* R7' ^8' X' X'5 t et n sont te^s que définis ci-dessus et, si on le désire, on oxyde le groupe 15-hydroxy puis on traite avec un réactif de Grignard contenant un groupe alkyle 30 inférieur ou avec un alkyl-lithium inférieur et on recueille lesdits produits, 6, Nouveaux médicaments utiles notamment comme bronchodilatateurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et les sels pharmaceutiquement acceptables des 35 composés dans lesquels R^ est l'hydrogène. 126 2272654 7. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 6 en association avec un support pharmaceutiquetnent acceptable. 8. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 7.