FR 2282275 A1 19760319 FR 7526009 A 19750822 2282275 La présente addition cccme le brevet principal est relative â des perfectionnements à des antibiotiques de la série de la céphalos-porine. Les composés céphalosporiniques qui font l'objet du présent mémoire sont dénonmés en se référant au "céphame " d'après J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400, le terme "céphème 11 se rapportant à la structure céphame de base comportant une double liaison. On connaît déjà de nombreux composés céphalosporini-ques possédant un certain degré d'activité antibactérienne, ces composés possédant une insaturation ôP et étant ordinairement substitués en position 3 par un groupe méthyle ou méthyle substitué et en position 7P par un groupe acylamido. On sait parfaitement que les propriétés antibiotiques d'un acide céph-3-ème-4-carboxylique particulier sofit réglées, de manière prédominante, par la nature tant du groupe 70-acylami-do que par celle du substituant en position 3 que le composé porte; des recherches considérables ont été entreprises afin de trouver des combinaisons de groupes de ce genre qui engendrent des antibiotiques à activités particulières. Les antibiotiques céphalosporiniques sont d'un usage très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, par exemple pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à d'autres antibiotiques, comme des composées pénicilliniques et pour le trait en ent de patients sensibles à la pénicilline. Pour de nombreuses applications, il est souhaitable d'utiliser un antibiotique céphalosporini-que qui exerce une activité à la fois contre des microorganis-irtes gram—positifs et des microorganismes gram-négatifs et des recherches considérables ont été effectuées dans le tut de découvrir des antibiotiques céphalosporiniques à larges spectres améliorés . L'intérêt pratique d'un nombre important d'antibiotiques céphalosporiniques connus commerciaux et expérimentaux est limité par leur sensibilité relativement élevée vis-à-vis des p-lactamases qui sont produites par de nombreuses bactéries. Une propriété souhaitable d'un antibiotique céphalos-porinique à large spectre réside, par conséquent, dans le fait que la substance devrait posséder une sensible résistance 2. 2282275 vis-à-vis des (3-lactamases, y compris celles produites par des microorganismes gram-négatifs. Une autre difficulté associée à l'emploi de nombreux composés antibiotiques céphalosporiniques à des fins thérapeu-5 tiques, réside dans le fait qu'ils sont sujets à subir une dégradation in vivo. Ainsi, on a constaté qu'un nombre important d'antibiotiques céphalosporiniques connus souffraient du désavantage d'être souvent rapidement désactivés, après leur administration, par des enzymes (par exemples des estérases) présentes 10 dans le corps. A la suite d'études prolongées effectuées sur de nombreux composés céphalosporiniques, la demanderesse a fini par découvrir une classe d'antibiotiques céphalosporiniques possédant une combinaison particulière de groupe 7f3-acylamido 15 et de substituant en position 3 qui confère aux composés une bonne activité à large spectre alliée à la possession souhaitable susmentionnée d'une stabilité élevée vis-à-vis de p-lactamases et d'une bonne stabilité in vivo. Par conséquent, la présente addition a plus parti-20 culièrement pour objet des composés antibiotiques qui répondent à la formule de structure générale suivante: H H dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou .30 phényle; Ra représente un groupe alkyle en C.j-C^, un groupe alcényle en Cg-C^, un groupe alcynyle en Cg-C^, un groupe cycloalkyle en ou un groupe phényle et Rs représente un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alcényle en un groupe alcynyle en G^-C^, un groupe cycloalkyle en C^-Cy, 35 un groupe benzyle ou un groupe phényle, ainsi que les dérivés non toxiques de ces composés, les composés en question étant des isomères syn ou existant sous la forme d'isomères syn et anti contenant au moins 90 de l'isomère s^n. Les composés sont, le plus avantageusement, des isomères syn sensiblement 3 2282275 10 exempts des isomères antl correspondants. Les composés conformes à la présente addition sont définis comme possédant la forme isomère syn(cis), eu égard à la configuration du groupe 0Ra par rapport au groupe car-boxamido. Dans le présent mémoire, on peut par conséquent définir la configuration syn,en structure, de la manière suivante: R.C.CONH | (la) N 0Ra La configuration syn est attribuée sur la base des travaux 15 de Ahmad et Spenser dans Can. J. Chem 1961, 39, 1340. L'expression "non-toxique " telle qu'elle s'applique aux dérivés des composés conformes à l'invention désigne les dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses où on les administre. Les dérivés peuvent comprendre, par 20 exemple, des sels, des solvates (en particulier des hydrates), des 1-oxydes et des esters biologiquement acceptables. Les sels qui peuvent être formés, lorsque cela est d'application, à partir des composés conformes à l'invention, englobent des sels avec des bases inorganiques, comme les sels avec des 25 métaux alcalins, par exemple le sodium et le potassium, avec des métaux alcalino-terreux,(par exemple le calcium)et avec des bases organiques, par exemple la procaïne, la la phényl-éthylbenzylamine, la dibenzyléthylènediamine, 1'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine et la N-méthylglucosamine. 30 Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes, formés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine d'un copolymère de polystyrène-divinylbenzène réticulé, contenant des groupes amino ou amino quaternaire. Lorsque R dans la formule I susmentionnée représente 35 un groupe furyle, ce peut être un groupe fur-2-yle ou fur-3-yle et, lorsqu'il représente un groupe thiényle, ce peut être un groupe thién-2—yle ou thién-3-yle. De préférence, le groupe R représente un groupe fur-2-yle. Comme on l'a indiqué-plus haut, le groupe Ra dans la formule X représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes, 2282275 par exemple un groupe méthyle ou éthyle; un groupe alcényle ou alcynyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe vinyle, allyle ou propargyle; un groupe cycloalkyle contenant de .3 à 7 atomes de carbone, par exemple un groupe 5 cyclopentyle ou un groupe phényle. Le substituant Rs dans la formule I, lorsque la définition le permet ainsi, peut être identique ou différent d'ur groupe Ra. Il peut représenter un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle ou 10 éthyle, un groupe alcényle en par exemple un groupe vinyle ou allyle, un groupe cycloalkyle en C^-C^, par exemple un groupe cyclopentyle. De préférence, le substituant R représente un radical fur-2-yle et le substituant Ra représente un radical méthyle. 15 Les composés antibiotiques conformes à la présente addition sont caractérisés par leur forte activité antibactérienne vis-à-vis de toute une série d'organismes gram-positifs et gram-négatifs, la stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des P-lactamases produites par divers organismes gram-20 négatifs, propriétés qui les rendent tout particulièrement intéressants pour le traitement de toute une série de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les être humains et chez les animaux. Un composé qui répond à la formule de structure géné-25 raie I, important en vertu de ses propriétés antibiotiques à large spectre, de sa stabilité en présence de sérum humain, de sa stabilité élevée vis-à-vis des p-lactamases engendrées par toute une série de microorganismes et de sa résistance à l'action des estérases des mammifères, est l'acide (6R,7R)-3 0 7-£~2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoac étamido_7-3-N-méthylcarbamoyl-oxyméthyl-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), répondant à la formule suivante: 35 c.conh j—ch2o.co.nhch3 (ii) ' I cooh 5 22822/5 par exemple sous la forme de son sel de sodium ou de potas-sim. Les composés conformes à l'invention; peuvent se préparer selon tout procédé approprié. 5 Conformément à l'un de ses aspects, l'addition a également pour objet un procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule de structure générale I (telle que définie plus haut) et de ses dérivés non toxiques, caractérisé en ce que 10 (A) on condense un composé répondant à la formule de structure générale suivante: ch2o.co.nh.rs (III) C00R1 1 20 (dans laquelle B représente > S ou^ S-4 0, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, Rs possède les significations précitées et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 de la formule (II) indique que le composé pevfc être un composé du type céph-2-ème 25 ou céph-3-ème) ou un sel d'addition d'acide ou un dérivé N-si-lylique d'un tel composé, avec un agent acylant correspondant à l'acide de formule: R.C.C00H 30 11 OU N \oRa (IV) (dans laquelle R et Ra possèdent les significations précitées), ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un 35 précurseur de l'acide de formule IV); où (B) on fait réagir vin composé correspondant à la formule de structure générale suivante: H H » i 2282275 Acyl^NH- H H I l S I I 0' CH20H (V) C00R 10 dans laquelle acyle représente un groupement R.C.CO ou un ft N v a OR -1 précurseur de ce dernier, B, R et la ligne en traits inter-15 rompus possédant les significations précitées), sur un isocyana-te de la formule Rs NCO (dans laquelle R° possède les significations précitées) pour ensuite, (C) si cela se révèle nécessaire et souhaitable dans chaque cas, réaliser n'importe laquelle des réactions suivantes, en n'impor- 20 te quel ordre approprié, (i) transformation d'un précurseur du groupe R.C.CQ- ii N X0Ra 25 souhaité en ce groupe, \ p 3 (ii) transformation d'un isomère A en l'isomère A souhaité, (iii) élimination de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle, et 30 (iv) réduction d'un composé dans lequel B est ;> S—>0 de façon à engendrer le composé dans lequel B =->S souhaité; et (D) on récupère le composé souhaité de formule (I), après séparation des isomères syn. et anti si cela se révèle nécessaire et, si on 35 le souhaite, après transformation du composé en un de ses dérivés non-toxiques. -] Lorsque R est un groupe bloquant la fonction carboxyle, ce peut être le reste d'un alcool estérogène (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol, d'un silanol ou d'un stannanol, ou bien ce peut être un groupe anhydride symétrique ou mixte 7 2282275 dérivé d'un acide approprié. On peut engendrer des dérivés non-toxiques des composés répondant à la formule générale (i) de toute manière commode. Par exemple, on peut engendrer des sels avec des bases par réaction de l'acide céphalosporinique sur du 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium. Des dérivés du type ester biologiquement acceptables peuvent être obtenus en utilisant des agents estérifiants classiques. Des 1-oxydes peuvent être formés par traitement du sulfure de céphalosporine correspondant par l'agent oxydant approprié, par exemple, par un peraci-de, comme l'acide métapériodique, l'acide peracétique, l'acide monoperphtalique ou l'acide m-chloroperbenzolque, ou par de l'hypochlorite de t-butyle commodément en présence d'une base faible, telle que la pyridine. On peut condenser un agent acylant correspondant à l'acide de formule (TV) avec un composé amino de formule (III) dans laquelle B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précitées et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement bloquant la fonction carboxyle ou un de ses dérivés, par exemple un sel, tel qu'un tosylate, ou un dérivé N-silylique, la condensation étant éventuellement effectuée en présence d'un agent de condensation et étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination du grou- •i pe bloquant la fonction carboxyle R . Ainsi, on peut préparer des composés de formule I en utilisant, à titre d'agent acylant, un halogénure d'acide, en particulier un bromure ou un chlorure d'acide, correspondant à l'acide de formule (IV). Des acylations de ce genre peuvent s'effectuer à des températures variant de -50 à +50°C, de préférence de -20 à +30°C. L'acylation peut parfaitement s'effectuer dans des milieux:aqueux ou non-aqueux. L'acylation avec un halogénure d'acide peut s'effec-" tuer en présence d'un agent fixant les acides, par exemple une aminé tertiaire, comme la triéthylamine ou la diméthylaniline, une base inorganique, comme le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium, ou un oxiranne, qui sert à fixer 1' halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation.Larsqje l'on utilise un oxiranne à cette fin, ce dernier est de préférence un oxyde de 1,2-alkylène inférieur, comme l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène. o 2282275 La forme acide libro du composé de formule (IV) peut être elle-même utilisée comme agent acylant. De telles acylations s'effectuent de manière souhaitable en présence, par exemple, d'un carbodiimide, comme le N,N'-diéthyl-, di-5 propyl- ou diisopropyl-carbodiimide, le N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide ou le N-éthyl-N'-diméthylaminopropylcarbodiimide; d'un composé carbonylé, tel que le carbonyl diimidazole, ou d'un sel d'isoxazolinium, comme le 3(-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolinium ou le perchlorate de N-t-butyl-5-méthyl-10 isoxazolinium . On effectue avantageusement la réaction de condensation dans un milieu de réaction anhydre, par exemple du chlorure de méthylène,du diméthylformamide ou de l'acétoni-trile. 15 amidogènes de l'acide libre de formule (IV), tels que, par exemple, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte, par exemple avec l'acide pivalique ou formé avec un haloformiate, comme un haloformiate d'alkyle inférieur. Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être engendrés in situ. Par exemple, 20 on peut engendrer un anhydride mixte en utilisant de la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine. On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple les acides phosphorique ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques 25 (par exemple l'acide p-toluène sulfonique). Si on le souhaite, on peut d'abord séparer un composé répondant à la formule de structure générale suivante: On peut effectuer l'acylation avec d'autres dérivés 30 H H R.CO.CO.NH. 0 (VI) s 35 (dans laquelle B, R, R1, Rs et la ligne en traits interrompus possèdent les significations précitées) et faire ensuite réagir le composé de formule (V) sur une hydroxylamine éthérifiée 2282275 de la formule: -la O.ffi^ (Ra possédant les significations précitées), cette réaction étant, au besoin, suivie de l'élimination du groupe R . On peut séparer le produit de la réaction afin d'obtenir l'isomère syn, avant ou après 5 1'élimination du groupe R1. La réaction de la 3-hydroxyméthyl céphalosporine (V) sur l'isocyanate de formule Rs.NCO (dans laquelle Rs possède les significations précitées) s'effectue de préférence en présence d'une trialkylamine inférieure (C^-C^). 10 La réaction peut être effectuée à line température variant de -50 à +105°C, commodément à une température variant de 0 à +25°C. On peut ensuite effectuer la réaction dans un solvant organique sensiblement inerte, par exemple un amide N,N-disubstitué, un hydrocarbure halogène ou un éther. Des 15 réactions de ce type sont décrites, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 355 452. La matière de départ 3-hydroxyméthylique à utiliser pour la mise en oeuvre de cette forme de réalisation du procédé conforme à la présente invention, peut se préparer, par 20 exemple, selon les procédés décrits dans le brevet britanique n° 1 121 308 et le brevet belge n° 783 449. Comme on l'a indiqué plus haut, on peut, si on le souhaite, utiliser des matières de départ de formule III sous la forme de sels d'addition avec des acides, par exemple avec 25 les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-£-sulfonique ou méthane-sulfonique. N'importe quel groupe bloquant substituant le radical 4-carboxyle des composés de formule III, V ou VI est avantageusement un radical qui peut être aisément séparé au 30 cours d'une étape ultérieure d'une suite de réactions et est, de préférence, un groupe contenant de 1 à 20 atomes de carbone. Les techniciens connaissent parfaitement bien des groupes carboxyle bloqués convenables, une liste illustrative de tels groupes figurant dans le brevet belge susmentionné 35 n° 783 449. Des groupes carboxyle bloqués préférés englobent des-radicaux-aryle-alcoxy inférieur-carbonyle, comme les radicaux £-méthoxybenzyloxycarbonyle, ]3-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxy-carbonyle; des groupes alcoxy inférieur carbonyle, tels que le radical t-butoxycarbonyle; et des radicaux haloalcoxy inférieur-carbonyle, comme le radical 10 2282275 2,2,2-trichloréthoxy-carbony]e. Le groupe bloquant la fonction carboxyle peut ensuite être enlevé selon n'importe lequel des procédés appropriés décrits dans la littérature; ainsi, par exemple, dans de nombreux cas, on peut appliquer 5 une hydrolyse catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut se servir d'hydrolyses à catalyse enzymatique. Lorsqu'à la fin d'une suite de réactions de préparation donnée, on obtient des composés dans lesquels B est .) S —> G et que l'on souhaite obtenir un composé dans lequel B oot) 5, on 10 peut effectuer la transformation en un sulfure, par exemple, par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alkyloxysulfonium correspondant préparé in situ par réaction sur, par exemple, du chlorure d'acétyle, dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée à l'aide, par exemple, de dithio-15 nite de sodium ou d'ions iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acétique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthyl-formamide ou le diméthylacétamide. La réaction en question peut s'effectuer à une température variant de -20 à +50°C. 20 Lorsque le composé ainsi obtenu est un ester d'acide céph -2-ème-4-carboxylique, on peut obtenir le composé céph-3-ème souhaité par traitement du composé cité en premier lieu par une base. Les composés antibiotiques conformes à 1' addition 25 peuvent être introduits dans des préparations pharmaceutiques convenant à l'administration de toute manière commode, par analogie aux procédés utilisés à propos d'autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques comprenant au moins 30 un composé antibiotique de formule I ou un de ses dérivés non toxiques, par exemple un sel ou un ester biologiquement acceptable d'un tel compose, convenant à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. De telles compositions peuvent être présentées pour l'utilisation de manière commode à l'aide de 35 n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. Les composés antibiotiques conformes à la présente addition peuvent faire partie de formules de compositions convenant à l'injection et peuvent être présentés sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou sous la forme de doses 11 2282275 multiples dans des récipients contenant également un agent conservateur. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions, des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en 5 composition, comme des agents de mise en suspention, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à subir une reconstitution avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile, apyrétogène. 10 Pour l'usage en médecine vétérinaire, les composi tions peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases du type éther, à libération prolongée ou rapide de la substance médicamenteuse. En général, les compositions conformes à l'invention 15 peuvent contenir depuis 0,1 % et, elles contiennent de préférence de 10 à 60%, de la matière active, selon le mode d'administration. Lorsque les compositions conformes à l'invention se présentent sous la forme de doses unitaires, chacune de ces doses unitaires contient de préférence de 50 à 1500 mg d'ingré-20 dient actif. La dose, telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte, varie, de préférence, de 500 à 4000 mg par jour, selon le mode et la fréquence d'administration. Les composés conformes à 1' addition peuvent s'administrer en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques 25 compatibles, comme des antibiotiques, par exemple des pénicilli^ nés, d'autres céphalosporines ou tétracycliques. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Toutes les températures qui y figurent sont indiquées en degrés Celcius. On a 30 déterminé les points de fusion sur un banc de Kofler pour les exemples 1-6; pour les exemples 7-13, on a déterminé les points de fusion dans des tubes capillaires à extrémité ouverte sur un appareil de Mettler et on a adopté, la formule (îÇ) où x est la vitesse de chauffe en degrés Celcius par minute et y repré-35 sente la température d'introduction. On a mesure les pouvoirs rotatoires dans la gamme des températures allant de 18 à 24°C. On a mesuré les spectres ultraviolets dans un tampon au phosphate à pH 6. Les structures des composés obtenus ont également été confirmées par spectroscopie infrarouge et de résonance magnétique protonique. Dans les exemples DMSO désigne le suifoxyde de 12 2282275 diméthyle. EXEMPLE 1 Acide (6R,7R)-7-/~2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 7-3-N-phénylcarbamoyloxyméthvlcéph-5-ème-4-carboxylique (isomère svn) 5 On a refroidi une solution d'acide (6R,7R)-7-/-2-(fur- 2-y 1)-2-méthoxy-imino ac étami do_7-3-hydroxym éthyl-c éph-3-èm o-4-carboxylique (1,00 g) dans du N,N-diméthylformamide (20 ml, après purification par filtration à travers de l'alumine basique), jusqu'à 5° et on l'a ensuite traitée par de la triéthyl-10 aminé (0,73 ml) et de l'isocyanate de phényle (2,85 ml). On a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température de 5°, puis on a retiré le bain de glace et on a poursuivi l'agitation pendant 1,5 heure à une température d'environ 20°. On a réparti la solution obtenue entre une 15 solution aqueuse de bicarbonate de sodium (3 100 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml). On a séparé les couches et on a lavé la solution aqueuse avec de l'acétate d! éthyle (3 x 100 ml), puis on l'a recouverte d'acétate d'éthyle (100 ml) et acidifiée jusqu'à un pH de 1,8 avec de l'acide 20 chlorhydrique concentré. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (4 x 100 ml). On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau (5 x 150 ml) et avec une solution saturée de chloru-25 re de sodium (100 ml), on les a séchés (MgSO^) et on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir une mousse jaune que l'on a triturée avec de l'éther (50 ml), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (905 mg) + 27° (c 1, DMSO) XpH 6max 255 rm (e 23 500) et 270 nm (e 19 500). 30 EXEMPLE 2 (6R.7R)-7-/~~2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 7-3-N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium (isomère syn). Le traitement d'acide (6R,7R)-7-/"~2-(fur-2-yl)-2-35 méthoxyiminoacétamido_7-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxyli-que (isomère syn) (1,525 g) dans du N,N-diméthylformamide (60 ml) par de la triéthylamine (1,12 ml) et de l'isocyanate de méthyle (2,0 ml), effectué de la façon décrite à l'exemple 1, a permis d'obtenir de l'acide (6R,7R)-7-/"~2-fur-2-yl)- 2-méthoxyiminoac étami do__7-3-N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3-cnie- 13 2282275 4-carboxylique (isomère syn) (0,803 g). On a dissous une partie de ce produit (0,726 g) dans de l'acétone (2 ml) et on a ensuite ajouté une solution de DL-2-éthylhexanoate de sodium (1,66 mmole) dans de l'acétone (1,6 ml), puis on a réfrigéré 5 la solution jusqu'au lendemain.•On a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de-l'acétone froide et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (282 mg) + 59° (C 1, H20); \ pP^max 274 nm (e 17 600). 1° EXEMPLE 3 Acide (6R,7R)-3-(N-éthylcarbamoyloxyméthyl)-7-/~2-(fur-2-yl)-2-méthoxyimino ac étami do 7c éph-3 -ème-4-carboxyli que (isomère syn) La réaction d'acide (6R,7R)-7-j/~2-(fur-2-yl)-2-15 méthoxyiminoacétamido__7-*3-hydroxyméthylcéph-3-ème- carboxy-lique (isomère syn) (1,54 g) dans du N,N-diméthylformamide (60 ml) sur de l'isocyanate d'éthyle (2,0 ml) et de la triéthylamine (1,12 ml), effectuée de la façon décrite à l'exemple 1, a permis d'obtenir le composé indiqué dans le 20 titre (622 mg) + 68° (C 1, DMSO); Xpl^max 273 nm (e 16 350). EXEMPLE 4 Acide {6R.7R) -3-(H-t-butylcarbamoyloxyméthyl-7-/~*2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) 25 La réaction d'acide (6R,7R)-7-/~"2-(fur-2-yL)-2- méthoxyimino ac étamido_7-3-hydroxyméthylc éph-3-ème-4-c arboxyli-que (isomère syn) (2,00 g) dans du N,N-diméthylformamide (60 ml), sur de l'isocyanate de t-butyle (5,20 g) et de la triéthylamine (2,92 ml), réalisée de la façon décrite à l'exemple 1, 30 a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1,58 g, + 77° (c 1, DMSO); \pH6 max 275 nm (e 16 400). EXEMPLE 5 Acide (6R,7R)-3-(N-allylcarbamoyloxyméthyl)-7-/~2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido__7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) 35 Le traitement d'acide (6R,7R)-7-/~2-(fur-2-yl)-2- méthoxyiminoacétamido_73-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxyli- que (isomère s^n) (2,00 g) dans du N,N-diméthylforiaamide (100 ml) par de la triéthylamine (2,0 ml) et de l'isocyanate d'allyle (4,42 g), réalisé de la façon décrite à l'exemple 1, a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1,63 g» 14 2282275 L a_7D +32° (c 1, 1, DMSO); \pH6max 274 nm (e 13 100). EXEMPLE 6 Acide (6R,7R-)-7-/ 2-(fur-2-y"l)-2-méthoxyiminoacétamido 7-3-N-méthylcarbamoy3.oxvméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère 5 syn) On a traité une suspension d'acide (6R,7R)-7-/~~2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoac étamido_7-3-hydroxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) (1,00 g) dans du dichlorométhane sec (50 ml) par de l'oxyde de tri-n-butyl-étain (0,871 g) et 10 on a agité le tout, sous atmosphère d'azote, pendant 30 minutes, à une température de 21°, période au cours de laquelle la suspension se dissolva. On a ajouté de l'isocyanate de méthyle (0,60 g, 10,50 mmoles) et on a poursuivi l'agitation pendant 3 heures supplémentaires. On a ajouté de l'acétate 15 d'éthyle (.30 ml) et de l'eau (30 ml) et on a chassé le dichlorométhane sous vide. On a complété le volume jusqu'à environ 30 ml avec de l'acétate d'éthyle et on a réglé le pH de la solution à 8,5 à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a lavé la solution aqueuse avec de 20 l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml), puis on l'a recouverte d'une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (30 ml) et on en a ajusté le pH à 1,9 à l'aide d'acide chlorhydrique. On a séparé les phases et on a extrait la phase aqueuse avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On 25 a lavé les extraits à l'acétate d'éthyle réunis sur une solution saturée de chlorure de sodium et on les a séchés (sulfate de magnésium), puis on en a chassé le solvant sous vide, de façon à obtenir l'acide carboxylique indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse_ de teinte blanc cassé 30 (0,962 g); />_7d + 47° (ç 0,57, DMSO) ; \max 273 nm (e 15450 )• • EXEMPLE 7 Acide (6R,7R)-3-N-cyclohexylcarbamoyloxyméthyl-7-/~2-méthoxy 2-(fur-2-yl)acétamido 7céph-5-èm3-4-carboxylique (isomère syn) On a traité une suspension d'acide (6R,7R)-3-35 hydroxyméthyl-7-/"" 2-méthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido_7-céph-3-èrae-4-carboxylique (isomère syn) (1,00 g) dans du benzène sec (50 ml), sous atmosphère d'azote, par de l'oxyde de tri-n-butyl-étain (0,870 g) et on a obtenu une solution après une agitation de 30'minutes. On a ajouté de l'isocyanate de cyclohexyle (1,318 g) et on a poursuivi l'agitation pendant 15 2282275 3 heures et demie supplémentaires, période au bout de laquelle la réaction était sensiblement achevée. L'addition d'eau (50 ml) au mélange réactionnel a provoqué la précipitation de dicyclohexylurée (que l'on a 5 séparée par filtration ). On a séparé la couche benzénique, on l'a agitée et on y a ajouté ensuite de l'acide chlorhydri-que 0,1 M (50 ml) de façon à obtenir un précipité gélatineux que l'on a séparé par filtration. On a dissous le précipité dans une solution aqueuse 10 de bicarbonate de sodium que l'on a soumise à une extraction avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a acidifié la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'a extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 80 ml). On a lavé la couche organique avec de l'eau (2 x 150 ml), on l'a séchée sur du 15 sulfate dè magnésium et on l'a évaporée sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (396 mg) sous la forme d 'un solide de teinte blanc cassé, P.F. (M2Q0) 162°, £~aJj^,'>0+ 38,0°, (cl 0,3,dioxanne) Xmax (tampon au phosphate pH 6) 274 nm (e 16,930). 20 EXEMPLE 8 Acide (6R,7R.)-3-N-n-butylcarbamovloxyméthyl-7-/~2-méthoxy-imino-2-(fur-2-yl)acétamido 7céph-3r ème-4-carboxylique (isomère syn) On a traité une suspension d'acide (6R,7R)-3-hydroxy-25 méthyl-7-/~2-méthoxyimino-2-(fur-2-yl)acétamido_7céph -3-ème-4-carboxylique (isomère syn) (2,00 g) dans du benzène sec (sous atmosphère d'azote) par de l'oxyde de tri-n-butyl-étain (1,74 g) et on a obtenu la solution après agitation pendant 1 heure. On a ajouté de l'isocyanate de n-butyle (2,08 g) et on a poursuivi 30 l'agitation pendant 4 heures supplémentaires. On a ajouté de l'eau (100 ml) au mélange réactionnel et on a traité la coiriie benzénique séparée agitée par de l'acide chlorhydrique 0,1 M (100 ml), de façon à provoquer le dépôt d'un précipité gélatineux que l'on a séparé par filtration et dissous dans une so-35 lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (100 ml). Après lavage de la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) on a acidifié la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2M, sous une couche d'acétate d'éthyle (100 ml). On a séparé la phase organique et on a réextrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). On a lavé les 16 2282275 extraits organiques réunis avac de l'eau (2 x 200 ml), on les a séchés sur du sulfate de magnésium et on les a évaporés sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,124 g), sous la forme d'un solide de teinte jaune pâle, P.F. (m|0) 149,6° + 42,6° (ç 1,03, DMSO), Xmax ( tampon au phosphate à pH 6)'274 nm (e 16 960). EXEMPLE 9 Acide (6R,7R)-7-/~2-méthoxvimino-2-(thién-2-yl)acétaKiido 7-5-N-méthylearbamoyloxyméthylc éph-3-oruo-4-carboxylique (isomère syn) On a refroidi une solution d'acide 2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétique (isomère syn) (926 mg) dans du dichloro-méthane sec (.30 ml), jusqu'à une température de 0° (sous atmosphère d'azote sec). On a agité cette solution (à une température d'environ 0°) avec de la triéthylamine (0,7 ml), du chlorure d'oxalyle (0,43 ml) et du N,N-diméthylformamide sec (1 goutte), pendant 1,25 heure, période au cours de laquelle une effervescence modérée et une décoloration se produisirent. On a évaporé la solution et on l'a traitée sous vide pendant 1,25 heure, de façon à obtenir le chlorure d'acide correspondant sous la forme de cristaux de teinte blanc cassé. On l'a ajouté, goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes (à une température d'environ 1°), une solution du chlorure d'acide (environ 5 mmoles) dans de l'acétone sèche (environ 50 ml), à une solution d'acide (6R,7R)-7-amino-3-N-méthyl-c arbamoyloxymé thylc éph-3-àiB—4-carboxyli que (862 mg) et de bicarbonate de sodium (756 mg) dans de l'eau (60 ml) et on a agité le mélange réactionnel pendant 1,25 heure supplémentaire, période au bout de laquelle la réaction était achevée (comme déterminé par chromatographie par couche mince). On a lavé la solution (à un pH d'environ 7) avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et on a réextrait les liqueurs de lavage réunies par de l'eau (2 x 50 ml). On a recouvert la couche aqueuse d'acétate d'éthyle (150 ml) et on a pro.cédé à l'acidification jusqu'à obtenir un pK de 1,9 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a extrait la phase aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (2 x 100 ml), on a réuni les extraits organiques , on les a lavés avec de l'eau (2 x 150 ml), avec une saumure saturée • / 17 2282275 10 15 20 35 (75 ml), puis on les a séchés (sulfate de magnésium) et évaporés sous vide de façon à obtenir un solide semi-cristallin blanc (1,503 g). La trituration de ce produit brut avec de l'éther (30 ml) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (86.3 mg), sous la forme d'un solide blanc P.F. (MgQ) 144°, + 57,3° (£ 1,14, DMSO), Xmax (tampon phosphate à pH 6) 263 nm (e 16 300) avec une inflexion à 295 nm (e 10 650). EXEMPLE 10 Acide (6R,7R)-7-/~2-éthoxyimino-2-phénylacétamido 7-3-N-méthylcarbamoyloxyméthyl-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) Le mode de préparation de ce composé était identique à celui décrit à l'exemple 9, sauf que l'on a préparé le chlorure d'acide au départ d'acide 2-éthoxyimino-2-phényl-acétique (isomère syn) (561 mg) et que l'on a isolé le chlorure d'acide brut sous la forme d'un solide cristallin jaune). L'addition goutte à goutte du chlorure d'acide dans de l'acétone sèche (28 ml) à une solution d'acide (6R,7R)-7-amino-3-N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3-one-4-carboxylique (500 mg) et de bicarbonate de sodium (4.39 mg) dans de l'eau (35 ml) à line température d'environ 10°, en l'espace de 10 minutes et l'agitation subséquente, à une température de 5 à 10°, pendant 3,5 heures, ontrésulté en l'acylation du composé aminé (comme la chromatographie en couche mince a permis de le mettre ne en évidence). On a ensuite traité le mélange réactionnel d'une manière sensiblement identique à celle décrite à l'exemple 9, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre 480 mg sous la forme d'une poudre blanche, P.F. (Mqq) 138°, Ha jê2 + 58,0° (c 1,0, DMSO), „ (tampon phosphate à pH6) "7 mmm JJ * ma*. J 259 nm (e 20,150). EXEMPLE 11 Acide (6R>7R)-3-N-méthylcarbamoyloxyméthyl-7-/~2-phénoxyimino-2-phénylacétamido 7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). On a préparé le chlorure d'acide de l'acide 2-phéno-xyimino—2—phénylacétique (isomère syn) (700 mg) d'une manière identique à celle décrite à l'exemple 9. On a isolé le chlorure d'acide brut sous la forme d'une gomme de teinte brun pale. On a ajouté une solution de ce chlorure d'acide brut dans de l'acétone sèche (28 ml), goutte à goutte, à une solution re 18 2282275 froidie (10°) d'acide (6R,7P.)-7 -amino-3-N-méthylcarbamoyl-oxyméthyl-céph-3-ème-4-carbo:xylique (500 mg), d'eau (35 ml) et de bicarbonate de sodium (439 mg), en l'espace de 10 minutes et la réaction était achevée (comme la chromatographie en 5 couche mince a permis de le mettre en évidence) après agitation de 3 heures à une température de 5 à 10°. On a ensuite traité le mélange réactionnel d'une manière sensiblement identique à celle décrite à l'exemple 9, afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre Ç453 mg) sous la forme d'une poudre blanche, 10 P.F. (M2Q) 165°, £~aJvh + 78>8° te 1»25> DMSO), Xmax (tampon phosphate pfH 6) (260 nm (e 20 050), avec des inflexions à 265,5 nm (e 18 685) et 282 nm (e 13 300). EXEMPLE 12 Acide (6R,7R)-7-/~"2-cyclopentyloxymino-2-(fur-2-yl)acétamido 7-15 3-N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3-àne-4--carboxylique (isomère syn) Le procédé adopté pour la préparation du chlorure d'acide était identique à celui adopté à l'exemple 9, 20 sauf que l'on a utilisé de l'acide 2-cyclopentyl- oximino-2-(fur-2-yl)acétique (isomère syn) (556 mg) comme acide de départ. On a ensuite isolé le chlorure d'acide sous la forme d'un solide cristallin. On a ajouté une solution du chlorure d'acide pré- 25 cité dans de l'acétone sèche (25 ml) goutte à goutte et à une température d'environ 10°, à une solutior d'acide (6R,7R)- 7-amino-3-H-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3-€u'G-4-carboxylique (500 mg) et de bicarbonate de sodium (439 mg) dans de l'eau (35 ml), en l'espace de 10 minutes. Après avoir laissé la 30 réaction se poursuivre pendant 2 heures à une température de 5 à 10°, on a constaté que celle-ci était terminée selon les indications de la chromatographie en couche mince. On a ensuite traité le mélange réactionnel d'une manière sensiblement identique à celle décrite à l'exemple 9, de façon à obtenir le 35 composé indiqué dans le titre (608 mg) sous la forme d'une poudre blanche, P.F. (M2Q) 126° (Z""a_7D22 + 68,5° (ç 1,06, DMSO), Xmax (tampon au phosphate pH 6) 276,5 nm (e 19 400). 2282275 EXEMPLE 15 Acide (6R,7R)-3-N-méthylcarbamoyloxyméthyl-7-/~2-méthoxy-imino-2-(fur-2-yl)acétamido 7céph-3-àrre- 4-carboxylique (isomère syn) 5 La préparation du chlorure d'acide était similaire au procédé décrit à l'exemple 9, sauf que l'on a utilisé de l'acide 2-méthoxyimino-2-(fur-2-yl)acétique (isomère syn) (282 mg) comme matière de départ. On a isolé le chlorure d'acide sous la forme de cristaux de teinte blanc cassé. 10 On a ajouté une solution du chlorure d'acide (envi ron 1,67 mmole) dans de l'acétone sèche (17 ml), goutte à goutte et à une température d'environ 10°, à une solution d'acide (6R,7R)-7-amino-3-N-méthylcarbamoyloxyméthylc éph-3-ème- 4 -carboxylique (287 mg) et de bicarbonate de éodium (252 mg) 15 dans de l'eau (20 ml) en l'espace de 15 minutes. On a maintenu le mélange à une température de 5 à 10° pendant 1 heure, période au bout de laquelle la réaction était achevée selon les indications de la chromatographie en couche mince. On a ensuite traité le mélange ainsi obtenu d'une manière sensiblement identique 20 à celle décrite à l'exemple 9, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (258 mg) sous la forme d'un solide, P.F. (I-|Q) 159° Z~«_7d2 + 58'9° te 1»08> DMSO), \ma3C (tampon au phosphate pKG 273 nm (e 17 360) avec des inflexions à 260,5 (e 15 300) et 285 nm (s 15 825). - 25 Préparation Acide (6R,7R)-7-amino-3-N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On a traité une suspension d'acide (6R,7R)-7-amino-3-hydroxyméthylcéph-3-èine-4-carboxylique (1,029 g) dans du dichloro-30 méthane sec (50 ml), sous atmosphère d'azote, par de la triéthylamin (0,43$ g) ét de l'oxyde de tri-n-butyl-étain (1,25 g) et on a agité le mélange pendant 30 minutes. On a ajouté de l'isocyanate de méthyle (0,570 g) dans du dichloro-méthane sec (5 ml) et on a agité le mélange réactionnel à une 35 température de 22°, pendant 4 heures. On a séparé la matière insoluble par filtration et on a ajouté de l'eau (2 ml), puis on a refroidi la solution obtenue et on a ajusté le pH à 3,1 avec de l'acide formique. On a agité la suspension ainsi obtenue pendant 30 minutes à une température d'environ 5° et on a séparé le précipité formé par filtration, ail'a lavé 2282275 avec de l'eau froide et on l'a séché sous vide de façon à obtenir 1'amino-acide indiqué dans le titre (0,482 g) r*Jj) + 34° (£ 0,70, DMSO), tampon à pH 6) 263 nm (e 7 100), 246 nm (e 6 300). 2282275 REVENDICATIONS 1 •— Antibiotiques répondant; à la formule de structure générale suivante: R.C.CONH fl CH20.C0.NH.RS (I) 10 COOH dans laquelle R représente un groupe furyle, thiényle ou phényle; Ra représente un groupe alkyle en C^-C^, un groupe 15 alcényle en C^-C4, un groupe alcynyle en C2~C^, un groupe cycloalkyle en C^-Cy ou un groupe phényle et Rs représente un groupe alkyle en C^-C^, un groupe alcényle en C^-C^, un groupe alcynyle en C2~C^ ion groupe cycloalkyle en C^-C^, un groupe benzyle ou un groupe phényle, ainsi que les dérivés 20 non toxiques de ces composés, les composés en question étant des isomères syn ou existant sous la forme d'isomères syn et anti contenant au moins 90 i» de l'isomère syn. 2.- Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme des isomères syn sen- 25 siblement exempts des isomères anti. 3.- Acide (6R,7R)-7-/2-(fur-2-yl)-2-méthoxyimino-acétamido__7-3-N-phénylcarbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 4.- Acide (6R,7R)-1~C2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacét-30 amido_7-3-N-méthylcarbamoyloxyméthylc éph-3-ème-4-carb oxylique (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 5.- (6R,7R)-7-/~2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido_7- 3-N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium (isomère syn). 35 6.--Acide (6R,7R)-3-(N-éthylcarbamoyloxyméthyl)-7- 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido—7céph-3-ème-4-carboxyli-que (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 2282275 7*— Acide (6R,7R)-3-(N-t-butylcarbaraoyloxyméthyl)-7-/ 2- ( fur-2-yl ) -2-méthoxyimino ac étamido_7c éph-3-ème-4 -carb o::y-lique (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 8.- Acide (6R, 7R)-3-(N-allylcarbacioyloxyméthyl)-7-jjr~-5 2-(fur-2-yl)-2~méthoxyiminoacétamido_7céph-3~ènie-4-carboxyli- que (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 9.- Acide (6R,7R)-3-(N-cyclohexylcarbanoyloxyméthyl)-7-/ 2-(fur-2-yl)-2-méthoxyimino ac étami do_7c éph-3-ème-4-c arb oxy1i-que (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 10 10.- Acide (6R,7R)-3-(N-n-butylcarbamoyloxyméthyl)-7- !_ 2- ( fur-2-yl ) -2-méthoxyimino ac étami do_7 c éph-3-ème-4-carb oxyl ique (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 11.- Acide (6R, 7R) -7-/""2-méthoxyimino-2- (thi én-2-yl)acétamido_7-3-N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3-èmo-4-carboxy- 15 lique (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 12.- Acide (6R,7R)-7-/~2-éthoxyimino-2-phénylacétamido_7-3-N-méthylcarbamoyloxyméthyl-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 13.- Acide (6R,7R)-3-N-méthylcarbamoyloxyméthyl)-7-20 £~ 2-phénoxyimino-2-phénylac étami do J c éph-3 -ème - 4-carb oxyl ique (isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 14.- Acide (6R,7R)-7- /""2-cyclopentyloximino- 2-(fur-2-yl)acétamido_7-3-N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph- 3-èms-4-carboxyliquc(isomère syn) et ses dérivés non toxiques. 25 15.- Procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule de structure générale I (telle que définie dans'la revendication 1) et de ses dérivés non-toxiques, caractérisé en ce que (A) on condense un composé répondant à la formule de structure suivante: 30 35 ch2o.co.nhrs (III) COOR 1 2282275 10 20 25 (dans laquelle B représente ^ S ou S—^>0, représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, S * R possède les significations précitées et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 de la formule (II) indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou céph-3-ème) ou un sel d'addition d'acide ou un dérivé N-si-lylique d'un tel composé, avec un agent acylant correspondant à l'acide de formule: R—C.COOH II N (IV) ^OR3 (dans laquelle R et Ra possèdent les significations précitées), 15 ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un précurseur de l'acide de formule IV); où (B) on fait réagir un composé correspondant à la formule de structure générale suivante: Acyl.NH CH20H (V) COOR dans laquelle acyle représente un groupement R.C.CO ou un I! N X0RC 30 précurseur de ce dernier, B, R1 et la ligne en traits interrompus possédant les significations précitées), sur un isocya-nate de la formule Rs,NC0 (dans laquelle R possède les significations précitées) pour ensuite, (C) si cela se révèle nécessaire et souhaitable dans chaque cas, 35 réaliser n'importe laquelle des réactions suivantes, en n'importe quel ordre approprié, (i) transformation d'un précurseur du groupe R.C.CO- It N V0Ra 24 2282275 souhaité en ce groupe, (ii) transformation d'un isomère A2 en l'isomère A^ souhaité, (iii) élimination de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle, et 5 (iv) réduction d'un produit du type suifoxyde de céphalosporine de façon à engendrer le sulfure correspondant (D)efc finalement on récupère le composé souhaite de formule (I) .après séparation des isomères g£i et arti si cela se révèle nécessaire et, si on le souhaite, après transformation du composé en un de 10 ses dérivés non-toxiques. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce quejt'on condense un composé de formule III avec un halogénure d'acide correspondant à l'acide de formule (IV). 17.- Procédé suivant la revendication 16, caracté- 15 risé en ce que l'on effectue la condensation en présence d'un agent fixant les acides formés par une aminé tertiaire, une base inorganique ou un oxiranne. 18.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (III) avec 20 un acide libre de formule (IV), en présence d'un agent de condensation formé d'un carbodiimide, de carbonyle diimidazole ou d'un sel d'isoxazolinium. 19.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction (B) à une température 25 variant de -50 à +105°C , et notamnent de O à + 25° c. 20.- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (V) sur un isocyanate de formule Rs.NCO dans laquelle Rs possède les significations indiquées dans la revendication 15, en présence 30 d'une trialkyl inférieur aminé. 21.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 15 à 19 , caractérisé en ce que l'on transforme un produit de la formule générale I en un sel de sodium d'un tel composé par réaction avec du 2-éthylhexanoate de sodium. 25 2282275 2 2.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé antibiotique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 14 une forme convenant à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. 5 23f.- Compositions pharmaceutiques suivant la reven dication 22 convenant à l'administration par injection.