FR 2216994 A1 19740906 FR 7404156 A 19740207 1 2216994 La présente invention se rapporte à de nouveaux acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques thérapeutiquement utiles, à des procédés pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques en contenant. Les nouveaux acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques de l'invention répondent à la formule générale : o- 0 II ch-c-nh-w I nh I Y où W représente un reste d'acide pénicillanique ou céphalosporanique de formule générale : -ch— cïf ^c Sx /CH3 \ ch. 0—C N Ç-H £ -ch— ch 0 = c n x,c—ch.—v x C 2 i co-u 3 où U représente un radical imido.(comme saccharinyle, phtalimido ou succinimido) ou un radica 1 -0E /é tant entendu que E représente l'atome d'hydrogène, un cation formant un sel, un radical formant un ester qui peut facilement être éliminé (par exemple par hydrolyse, par hydrogénation ou par substitution au moyen d'agents basiques ou nucléophiles) ou bien que E représente un radical formant un ester qui est connu pour améliorer les propriétés d'absorption des acides pénicillaniques ou céphalosporaniques après l'administration par voie orale à l'homme ou aux animaujx/, V représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical azido, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical carbamoyloxy, un radical cyano, un radical (alcanoyl inférieur)oxy et de préférence acétoxy, un radical hétérocyclique mononucléaire éventuellement substitué qui contient un atome de soufre ou d'azote et compte de préférence 5 ou 6 atomes dans le cycle (par exemple lutidinyle, picolinyle ou pyridyle) ou représente un radical -S-Q 2 2216994 (Q représentant un radical alkényle inférieur, benzyle, thiényle, furyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatria-zolyle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, imidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle ou purinyle éventuellement substitué), 5 Y représente : (A) un radical de formule : -C-NH P. . il ll^z1 « 10 X R dans laquelle chacun des symboles X et R, identiques ou différents, 1 2 représente l'atome d'oxygène ou de soufre et chacun des symboles Z et Z , identiques ou différents, représente un radical alkoxy inférieur, un radical (alkyl inférieur)thio, un radical phénoxy éventuellement substitué, un 15 radical benzyloxy éventuellement substitué, un radical amino éventuellement substitué ]_par exemple un radical mono(alkyl inférieur)amino, monocyclo- alkylamino, di(alkyl inférieur)amino, monophénylamino, amino portant un radical hétérocyclique mononucléaire, (alkoxy inférieur)-carbonylhydrazino ou (acyl inférieur)hydrazino tel qu'un radica1 (alcanoy1 inférieur)hydrazino7, 20 un radical alkyle inférieur éventuellement substitué, un radical phényle éventuellement substitué, un radical hydroxyle ou un radical OM, (M repré- 1 2 sentant un cation formant un sel) ou bien Z et Z forment ensemble avec l'atome de phosphore un radical hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal éventuellement non saturé qui peut porter au maximum quatre 25 radicaux alkyle inférieurs. (B) un radical de formule : Z3 ! 4 P—NH—C—Z 5 3 30 où Z représente un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, di(alkyl 4 inférieur)amino, phényle ou hydroxyle et Z représente un radical alkoxy inférieur, (alkyl inférieur)thio, aryloxy, par exemple phénoxy, ou amino éventuellement substitué /.par exemple un radical mono(alkyl inférieur) amino, monocycloalkylamino, dKalkyl inférieur)amino, monophénylamino ou 35 amino portant un radical hétérocyclique mononucléaire/ ; 3 2216994 (C) un radical de formule : C—NH—SO —Z5 Il 2 0 5 12 1 où Z représente un radical -NR R où R représente l'atome d'hydrogène 2 5 ou un radical alkyle inférieur et R représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un radical carboxyle éventuellement estérifié, /.par exemple, un radical (alkoxy inférieur )carbonyl(alkyle inférieur^./, un radical phényle, un radical cyclo-alkyle, un radical hétérocyclique mononucléaire éventuellement substitué 10 comptant 5 à 7 atomes dans le cycle et comprenant des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, un radical amino éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur, phényle ou (alkoxy 2 inférieur)carbonyle, ou bien R représente un radical aryle (de préférence phényle) ou un radical hétérocyclique mononucléaire comprenant un ou 15 plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et contenant 5 ou 6 atomes dans le cycle/par exemple oxazolyle, oxadia- zolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazoly1e, thiazolyle et pyridyle — 12 portant éventuellement un ou plusieurs substituants/ ou encore R et R forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un radical hétérocyclique 20 mononucléaire comptant 5 ou 6 atomes dans le cycle et comprenant, outre l'atome d'azote, un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre /par exemple un radical morpholino, — 5 3 pyrrolidino ou pipéridino/, ou bien Z représente un radical -X-R , X 3 ayant la signification indiquée ci-dessus et R représentant un radical 25 alkyle inférieur, ou encore Z"* représente un radical hydroxyle ou un radical -0M, où M représente un cation formant un sel, comme de métal alcalin ; (D) un radical de formule : 6 Î 6 — S0o— NH— Z ou —P—NH—Z 2 I3 30 ZJ 7 8 6 4 ~*4 où Z représente l'atome d'hydrogène, un radical -CO-R /R représentant un radical alkoxy inférieur, aryloxy (par exemple phénoxy), (alkyl inférieur) 12 1 2 thio ou arylthio/ ou un radical amino éventuellement substitué -NR R , R et R 4 2216994 ayant les significations indiquées précédemment ; ou (E) un radical de formule : / S0„—N = C —N 9 2 17 \ 6 5 R R où chacun des symboles R^ et R^, identiques ou différents, représente 5 6 un radical alkyle inférieur, phényle ou cycloalkyle, ou bien R et R forment avec R^ et le radical "=C-N-" un radical hétérocyclique mononucléaire contenant 5, 6 ou 7 atomes dans le cycle, ou encore R^ et R^ 10 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un radical hétérocyclique mononucléaire comptant 5 ou 6 atomes dans le cycle et R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle. On qualifie d'"inférieur" aux fins de l'invention un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyle, acyle ou alcanoyle comptant 15 au maximum 6 atomes de carbone. Par "radical cycloalkyle", on entend un radical carboxyclique de 5 à 8 atomes de carbone. Les substituants que peut porter un radical phényle ou un radical hétérocyclique mononucléaire comme défini à propos de Y peuvent être choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux nitro, cyano, diCalkyl inférieur)amino, alkyle inférieur, 20 alkoxy inférieur, carboxyle éventuellement estérifié, carbamoyle éventuellement substitué, (acyl inférieur)amino /comme (alcanoyl inférieur)amino7 ou (alkoxy inférieur)carbonylamino. Les radicaux d'estérification pouvant . améliorer les propriétés d'absorption des composés de formule 1 peuvent êtrechoisis, par exemple, 25 parmi les radicaux de formule : s -CH2-0-C0-R 10 A 8 où R représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkoxy inférieur, (alkyl inférieur)thio, halo 30 (alkyle inférieur) et nitro et les atomes d'halogène. Les cations formant un sel indiqués à propos des symboles E et OM sont ceux qui donnent des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale 1, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium ou d'aminés /par exemple, de tri(alkyl inférieur) 35 aminés, de procatne ou de benzylamine/. La présente invention se rapporte 5 2216994 également aux hydrates des sels et éventuellement aux sels internes ou aux formes zwitterioniques des composés de formule générale 1. Des exemples de radicaux de formule 4 sont les radicaux diCalkoxy inférieur)phosphinylaminocarbonyle, di(alkoxy inférieur)phosphino-5 thioylaminocarbonyle, diphénoxyphosphinylaminocarbonyle, diphénoxyphosphino-thioylaminocarbonyle, di/_di(alky 1 inférieur)amino/phosphinylaminocarbonyle, di/diCa Iky 1 inférieur )aminoi/-pho s phino thioy laminocarbony le, di (a lkyl inférieur)thiophosphinothioylaminocarbonyle, diphénylphosphinylaminocarbonyle, diphénylphosphinothioylaminocarbonyle, di(alkyl inférieur)phosphinylamino-10 carbonyle, diCalkyl inférieur)phosphinothioylaminocarbonyle, di(anilino) phosphinylaminocarbonyle, ani11no(alkoxy inférieur)phosphinylaminocarbonyle, hydroxy(alkoxy inférieur)phosphinylaminocarbonyle, hydroxyphény1phosphiny1-aminocarbonyle, hydroxy(alkyl inférieur)phosphinylaminocarbonyle, (alkoxy inférieur)benzyloxyphosphinylaminocarbonyle, phénylbenzyloxyphosphinylamino-15 carbonyle, (alkyl inférieur)benzyloxyphosphlnylaminocarbonyle, dibenzyloxy- phosphinylaminocarbonyle, dihydroxyphosphinylaminocarbonyle, hydroxy-di(alkyl inférieur)aminophosphinylaminocarbonyle, benzyloxy-di(alkyl inférieur)amino-phosphinylaminocarbonyle, di(alkyl inférieur)thiophosphinylaminocarbonyle et (alkoxy inférieur)carbonylhydrazino(alkoxy inférieur)phosphinylamino-20 carbonyle, les radicaux phosphinylaminothiocarbonyle et phosphinothioyl- aminothiocarbonyle correspondants, ainsi que le radical 3,4-diméthyl-l-oxo-3-phospholène-1-ylaminocarbonyle. Un exemple de radical de formule 5 est un radical (alkoxy inférieur)-N1-phényluréidophosphinyle, 25 Des exemples de radicaux de formule 6 sont les radicaux (alkoxy inférieur)suifonylaminocarbonyle, anilinosulfonylaminocarbonyle, diCalkyl inférieur)aminosulfonylaminocarbonyle, monoCalkyl inférieur)amlno-sulfonylaminocarbonyle, Calkoxy inférieur)carbonylCalkyl inférieur)amino-sulfonylaminocarbonyle, pyridylaminosulfonylaminocarbonyle ou isoxazolylaminosulfcnyl-30 aminocarbonyle portant éventuellement un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur sur le radical hétérocyclique, benzylaminosulfonylaminocarbonyle, (5-méthy1-1,2,4-oxadia zole-3-yl)méthylaminosuifonylaminocarbonyle, morpholinosulfonylaminocarbonyle, Calkoxy inférieur)carbonylhydrazino-sulfonylaminocarbonyle, aminosulfonylaminocarbonyle et sulfoaminocarbonyle, 35 ainsi que leurs dérivés de métaux alcalins. . Des exemples de radicaux de formule 7 sont les radicaux aminosulfonyle, (alkoxy inférieur)carbonylaminosulfonyle et phénoxycarbony1-aminosulfonyle. 6 2216994 Des exemples de radicaux de formule 9 sont les radicaux di(alkyl inférieur)amino(alkylidène inférieur)aminosulfonyle et l-(alkyl inférieur)pyrrolidine-2-ylidèneaminosulfonyle. Les composés de formule générale 1 d'une classe parti-5 culièrement préférée sont ceux dans la formule desquels W représente un radical d'acide pénicillanique ou céphalosporanique, E représente l'atome d'hydrogène ou un ion sodium, potassium ou ammonium ou bien un reste d'estérification pharmaceutiquement acceptable de formule 1D A, V représente un radical acétoxy, 5-méthy1-1,3,4-thiadiazole-2-ylthio, pyrldyle 10 ou azido et Y représente le radical -CO-NH-SO^M', M' représentant l'atome d'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptable formant un sel, comme de métal alcalin et de préférence de sodium, ou bien Y représente ^Z2 ' un radical -SO^-NH, ou -£-NH-Pv , X représentant l'atome d'oxygène 1. ou -C-NH-P. 2 s 2 ' 15 ou de soufre et Z représentant le radical hydroxyle, un radical OH ou un radical alkoxy inférieur, phénoxy, dKalkyl inférieur)amlno, phényle ou alkyle inférieur. Les composés de formule générale i peuvent ctre obtenus suivant des procédés classiques pour la préparation de pénicillines et 20 cépha losporines à structure semblable à partir, par exemple, d'.icide 6-(a-aminophénylacétamido)pénici1lanique ou ampici lline, d'acide 7-(ot-amino-phénylacétamido)céphalosporanique ou céphaloglycine, d'acide 7 -(oc-amino-phénylacétamidoîdésacétoxycépha losporanique ou céphalexine et de dérivés de ces céphalosporines portant par ailleurs en position 3 des radicaux 25 méthyle substitués. Ces composés de départ sont connus depuis longtemps et sont des antibiotiques disponibles dans le commerce. Ils peuvent être préparés suivant divers procédés classiques, par exemple, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n" 3 157 640, 3 140 282, 2 985 648, 3 487 073, 3 520 876 et 3 576 855, dans les brevets anglais 30 n° 1 082 427, 1 199 186 et 1 270 633, dans les demandes publiées de brevets allemands n" DOS 2 029 195, 1 945 607 et 2 163 279, dans les brevets sud-africains n° 67/05627 et 69/07577 i:t dans les brevets belges n" 72f} 568, 726 765 et 777 262. Ainsi, suivant un autre aspect de l'invention, on prépare 35 les composés de formule générale 1 par un procédé suivant lequel on fait réagir un composé de formule générale : 2216994 -CH—C—NH—W' 7f -NH 0 10' où 7Y représence l'atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical silyle, comme triCalkyl inférieur)silyle ou triphénylsilyle, et 5 W' représente un radical de formule générale : 10 / 3 ■ CH- CH C„ CH- 0 = C- -N Ç-H CO-U' 0— c- /S\ CH CH. -\c/"CH2-V' -U' 11 ou 12 où U' représente un radical imido ou un radical -OE'/E' représentant un radical protecteur formant un ester, qui est de préférence facile à éliminer au terme de la réaction (par exemple par hydrolyse, hydrogénation ou subs-15 titution au moyen d'un réactif basique ou nucléophile) et qui ne nuit pas aux opérations/ et V' a la signification indiquée ci-dessus à propos du symbole V, étant entendu que les radicaux repris dans la définition de V qui peuvent réagir ou être modifiés dans les conditions de réaction sont protégés de manière convenable (par exemple par estérification ou acylation), 20 avec un composé (Al) de formule : X = C = N- H " R 13 1 2 25 où X, R, Z et Z ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures de -30 à +30°C, de préférence en milieu anhydre, et éventuellement on élimine ensuite le radical protecteur E' ou le ou les autres radicaux protecteurs que comprend le composé résultant, 8 2216994 (Bl) de formule : ,3 f" X = C = N—P—Cl i 3 ' 3 5 où Z a la signification indiquée ci-dessus pour Z ou bien représente 3 un radical qui peut facilement être converti en un radical Z et X a la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures inférieures à 0°C et de préférence de -40 à -80°C et le plus avantageusement en milieu anhydre, puis on fait réagir le composé 10 résultant avec un composé de formule : 4' Z H 15 4 ' 4 où Z a la signification indiquée à propos de Z ou bien représente 4 15 un radical qui peut facilement être transformé en un radical Z au terme de la réaction, à des températures inférieures à 25°C et de préférence de -40 à -80°C, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acide, comme une base organique, et de préférence en milieu anhydre et éventuellement on élimine ensuite les radicaux protecteurs, 20 (Cl) de formule : X = C = N—S02—Cl 16 où X a la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures inférieures à 0°C et de préférence de -40 à -80°C et de préférence en milieu anhydre, puis on fait réagir le produit résultant avec 25 un composé de formule : 5 ' ZD— H 17 5 ' 5 où Z a la signification indiquée pour Z ci-dessus ou représente un radical qui peut facilement être converti en un radical Z"* au terme de la réaction, à des températures inférieures à 25°C et de préférence de -40 à 30 -80°C, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acide, comme une base organique telle que la pyridine, et de préférence en milieu anhydre et éventuellement on élimine ensuite le,ou les radicaux protecteurs,que comprend le produit, 9 2216904 (Dl) de formule Cl— i?— NH— Z6 18 6 31 où Z et Z ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures inférieures à 35°C et de préférence 3 ' d'environ 0 à 10°C, suivant la nature du substituant Z , éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acide, comme une base organique telle que la pyridine, et de préférence en milieu anhydre et éventuellement on élimine ensuite le ou les radicaux protecteurs que comprend le produit résultant ou bien (El) de formule : Cl— S02K 20 où K représente un radical -NH-Z^, Z^ ayant la signification indiquée ci-dessus, ou bien K représente un radical : Z"5 -K = C—N 21 !7 x r6 , R^ s. R^ ayant les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures inférieures à 35°C et de préférence d'environ 0 à 10°C, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acide comme une base organique telle que la pyridine, ej; de préférence en milieu anhydre et éventuellement on élimine ensuite le ou les radicaux protecteurs que comprend le produit résultant. Les composés de formule 18 s'obtiennent par conversion d'un composé de formule : 0 Cl- '—N = C =0 19 .3' par réaction avec de l'eau, un thiol, un alcool, aminé, etc.,suivant des procédés classiques. un acide carboxylique, une 10 2216994 Les composés de formule 20 s'obtiennent par conversion d'un composé de formule : Cl—SO^—N = C = 0 22 par réaction avec de l'eau, un thiol, un alcool, un acide carboxylique, 5 une aminé, etc., suivant des procédés classiques. Les réactions sont exécutées dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, 1'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le benzène ou le toluène, éventuellement en mélange. On peut obtenir suivant des procédés classiques les 10 composés de départ de formule 10 dont le radical carboxyle et éventuellement d'autres radicaux réactifs des restes de formules 11 et 12 sont protégés de manière convenable. Par exemple.pour protéger un radical carboxyle, on recourt de préférence à un radical d'estérification, comme un radical 15 silyle de formule (R")^ Si ou ^ ^ rePr^senCe un radical alkyle inférieur, alkyle inférieur halogéné, aryle, aryKalkyle inférieur) ou alkoxy inférieur/, un radical benzhydryle ou benzyle éventuellement substitué, un radical phénacyle éventuellement substitué et de préférence halogéné, un radical trichloroéthyle ou un radical t-butyle. Le plus 20 avantageusement, on part des esters silyliques dérivant des restes de formules 11 et 12, qui ont été obtenus par réaction de composés de formule 10 à radical carboxyle libre avec, par exemple, du N,0-bis(triméthylsilyl) acétamide, du triméthylsilylacétamide, du triméthylchlorosilane ou du diméthyldichlorosilane. 25 On peut obtenir les composés de départ de formules 13, 14 , 1 8 , 19 et 20 suivant des procédés classiques, de la manière décrite, par exemple, par R. Graf, Angew. Chem. 80, 179 (1968); L.I. Samarai et collaborateurs, Zh. Obshch. Khim. 39.> 1511 (1969), M. Kulka, Can. J. Chem. 37 . 525 (1959); J. Michalski et collaborateurs, Roczniki Chem. _31_, 585 30 (1957 ) ; G.I. Derkach et collaborateurs, Zh. Obshch. Khim. 3j8, 1784 (19 68) ; G.I. Derkach et collaborateurs, Zh. Obshch. Khim. 35,, n" 12, page 2220 (1965) ; E.S. Gubnitskaya et collaborateurs, Zh. Obshch. Khim. 40, 1205 (1970) ; L.I. Samarai et collaborateurs, Zh. Obshch. Khim. 39. 1712 (1969) ; A.V. Narbut et collaborateurs, Zh. Obshch. Khim. 38,1321 (1968) ; 35 G. Tomaschewski et collaborateurs, Arch. Pharm. 301. 520 (1968) et G.I. Derkach, Angew, Chem. 8_1, 407 (1969). 11 2216994 10 Il convient de noter que le radical méthyle éventuellement substitué que porte la position 3. du cycle d'acide céphalosporanique peut de plus être transformé en un radical méthyle substitué plus avantageux au cours d'une réaction supplémentaire exécutée après les réactions ci-dessus faisant intervenir le radical amino. Des composés typiques de l'invention sont ceux indiqués ci-après qui sont dans certains cas représentés sous forme de sel de sodium : l'acide D-6-/a-(3-(diéthoxyphosphinyl)thiouréido^benzylcarbonamid[o/pénicilla-nique de formule : v // jlH ô C=S / S\ H—C—NH— CH—CH c(ch3)2 ia 0^c-N- _C H-COONa NH-P(0C,H,), 8 2 5 2 15 l'acide D-6-/a- j^-diéthoxyphosphinyDurâdo^benzylcarbonamidçj/pénicillaniquj de formule : .CH-COONa / s\ ,— CH— Ç — NH— CH —CH C(CH )_ i„ 8 II 132 20 f-0 /-S TjîH 0=P(OC2H5)2 l'acide D-6-Ax- [3- (diéthoxyphosphinothioy 1) thiouréidoj-benzy lcarbonamido/ pénicillanique de formule : ib 25 30 35 40 ^ rî /s\ H— Ç—NH— ÇH— CH C(CH3)2 nh :=s nh I s C— N CH-COONa ic s=p(oc2h.)2 l'acide D- 6-£ /) çh—c \ ml s C(CH3)2 H—C—NH—CH—CH C N—i—CH -COONa r r NH S=P(0CoHc) id 0^ 2'V2 12 2216994 l'acide D-6-/tx-(3-(diphénoxyphosphiny1)thiouréidoj benzylcarbonamido/pénicilla-nique de formule : /S\ :h— ç-nh- ch— çh c i i i I /C— CH- f"S 0^ bH-f ÇH C(CH3)2 C— CM-COONa IIA 10 l'acide D-6-/ct- |3-(diphénoxyphosphinyl)uréido1j benzy Icarbonamidja/pénicillanique de formule : 15 .—CH— C—NH—ÇH—ÇH C((CH3^2 NH « C=0 I NH 0 sZ— N CH-COONa iib o-p(oc6h5)2 20 l'acide D-ô-Ax-^3-(diphénoxyphosphinothioy1)thiouréidojbenzylcarbonamid_o/ pénicillanique de formule : /S\ /) ÇH— C—NH— CH—CH C.(CH. ) . ^ t\ d 1 25 C=S I NH C N CH-COONa iic s=p(OC6H5)2 l'acide D-6-/a- jj- (diphé.noxyphosphinothioy Duréido^benzylcarbonamido/pénicilla-30 nique de formule : ÇH— C—NH— ÇH— CH S\ (CH, ), U" i-l—i- NH ° \ 5 35 3 2 -COONa IID S=l>(0C,H-)_ D D l 13 2216994 l'acide D-6-Ax - ^3 -Zbis (dimé thy lamino) phosphiny_^7 thiouréidoj -benzy lcarbonamid^/ pénicillanique de formule : / N — CH — ÇH C(CH3) / \—CH—C \_Ti„ » j,=s ^C— s CH-COONa iiia o^ NH-P/N(CH )-/- f 3 10 l'acide D-6-Ax- jjî -/b is (dimé thy lamino )phosphiny_L7uréidoj benzy lcarbonamido/ pénicillanique de formule : H— Ç-NH— CH—ÇH C(CH_ ) k I 15 =0 |îH 3 2 t N CH-COONa iiib 0=P/N(CH3)2_/2 20 l'acide D - 6-/a-£3-./b is (dimé thy lamino )phosphino thioy\] thiouré ido^ -benzy 1-carbonamidç)/pénicillanique de formule : 25 \ h ÇH— C— NH— CH— CH \(CH,)0 "IH :=s *)H « / c— n 3 2 C?H-COONa iiic s=Wn(ch3)2_/2 30 l'acide D-6-Ax- J"3-£bis(diméthylamino)phosphinothioy_L7uréido^-benzylcarbonamido/ pénicillanique de formule : 35 ,, .,—CH— C—NH—CH—CE ^fctCH.,),, ^ /rL d n | 3 2 I ..C—N CH-COONa f=° o^ jjH S=P/N(CH ),_72 iiid 14 2216994 l'acide D-6-Ax-^3-(diphénylphosphinothioy 1 )thiouréido^benzylcarbonamid_o/ pénicillanique de formule : U~Zi —NH—CH—CH ^(CH^ IVA ' /C — N CH-COONa Ç" C tiH-P(C6H5)2 ^ l'acide D-6-/oc-13- (diphénylphosphino thioy 1 )uréido!f benzy Icarbonamidçs/ pénici lia • nique de formule : 15 ,—ÇH—Ç—NH—CH—CH W1M " \(CH3)2 f=0 IjJH s=p(C6H5>2 —I cL- IVB COONa 20 l'acide D-6-_/oc-{3-Cdiphény 1phosphiny1)thiouréidojbenzylcarbonamido/pénicillanique de formule : \—ÇH—£ —NH—ÇH—CH C ( CH3 ) 2 vii:t 25 f-S jJH II cl- COONa IV C °=p(C6H5)2 30 l'acide D-6-/ot- ^3-(diphénylphosphinyl)uréidojbenzylcarbonamid_o/-pénicillanique de formule : ^rsrl / \ H-Ç-NH— CH — CH C(CH3)2 35 IVD =0 ,Z—N CH-COONa 0^ °.f(c6H5)2 15 221 699-i l'acide D-6-/a- [3-(diméthyIphosphinothioy1) thiouréido] benzylcarbonamido/ pénicillanique de formule : / \ Ss y- CH—C—NH—CH—CH CH,) I NH 0 C = S Çy/ NH-P(CH.)_ Il 3 2 3 2 C—N CH-COONa VA 10 l'acide D-6- Ax-{3-(diméthy1phosphinyl)uréidojbenzylcarbonamid^/pénicillanique de formule : /S\ 15 20 _:H—C-NH—CH—CH C(CH ). \JTW S l 0=4 f (CH3)2 -N CH-COONa VB 1 'acide D-6-Ax-(3- (dimé thy Iphosphino thioy Duré ido] benzy icarbonamid.o/ pénicilla nique de formule : /==X ' ^ , -C—NH —CH—ÇH C(CH3)2 25 (\ /)~™"fi V u NH 0 f° 0^- NH ■CH-COONa vc S = 1Ï(CH3)2 30 l'acide D-6-/a- [3 -(é thoxysulfonyI )uré ido] benzylcarbonamido/pénicillanique de formule : 35 r, /;—CH— C -NH— CH—CH C(CH.)0 \J u a 11 r2 1 ,C N CH-COONa VI C=0 n7/ N'H-S02-0C2H5 Ltl 101 ^ 0 Q '1 i- 1 'aci.de D-6-/c«.- £3- (phény laminosul fony l)uréidoj benzy lcarbona mi 6o! pénici lia nique de formule : vii 10 l'acide d-6-_/oi- ^3- ( diisopropylaminosulf ony l)ur éido^ benzy lcarbonamido/pénicillanique de formule : Oi :H—Ç—NH—CH—CH' ^fcCCHj 15 r =0 (/ l 1 : n ch- 3 2 COONa VIII h-so2-n-ch(ch3)2 Ih(ch3>2 l'acide D-6-_/a- ^3-(isopropy laminosulfonyl)uréido^benzylcarbonamido/pénicillanique de formule : 20 25 W // /Sx ch—c-nh—ch—ch c(ch„) n d- nh 0 r nh-s02-nh-ch(ch3)2 3 2 COONa ix l'acide D-6-/pc- ^3- (é thoxycarbonylméthylaminosulfony l)uréido^-benzylcarbonamido/ pénicillanique de formule : - 30 çh—c—nh—ch—ch c(ch-,)-nh s || J,=Q —N CH-COONa J NH-S02-NH-CH -C-OC2H 17 2216994 l'acide D-6-/&- |3-(pyrid-3-y laminosulfonyl)uréido|benzylcarbonamido/pénicillanique de formule : ■NH-SO--NH-C-NH-CH-C-NH-CH—CH "bCCH,) S 3 2 C N CH-COOH XI l'acide D-6-/ct-|3-(5-méthylisoxazole-3-ylaminosulfonyl)uréidoj -ben2ylcarbonamido/ pénicillanique de formule : 10 HC— C-NH-SO -NH-Ç-NH-CH-C-NH-CH—CH ^(CH II •2 "i 0 H3C x0'/ II 0 3 2 r N CH-COOH XII 1 'acide D-6-_/a- ^3 - (3 , A-dimé thy lisoxazole-5-y la minosul fony 1 ) -uréidoj benzy 1-15 carbonamido/pénicillanique de formule : H3C\ CH_ / 3 N C-NH-SO?-NH-Ç-NH-CH-C-NH-CH—CE ^(CH \ 0 ' 1 11 H 20 S 3>2 N CH-COONa XIII l'acide D-6-/pc-^3-(morpholinosulfonyl)uréido^ benzy lcarbonamid^/pénicillanique de formule : 25 r\ 3 \ / N-S02-NH-(Ç-NH-CH 0 -C-NH-CH—CHSNb . C N :ch3)2 H-COONa XIV 18 221 ^^ 1 'acide D-6-Ax- |3-(éthoxycarbony lhydrazinosulfony 1 )uréidoj -benzy lcarbonamido/ pénicillanique de formule : /S\ [v , ch—c—nh— ch— çh c(ch,). V /AL 11 v c=o I!IH- o^ C N c xv rt-COONa s0.-nh-nh-c-0c„hc 8 2 5 l'acide D-6-/ot- p-(aminosulfonyl)uréidc^ benzy Icarbona mi àol pénicillanique de formule : 10 Ch :H—C—NH-CH—df ^(CHj H 5 C—S c 3 2 -COONa xvi nh-so2-nh2 15 l'acide d-6-/oc-^3-(sulfo)uréidoj benzylcarbonamido/pénicillanique de formule : 20 /\_ÇH-C-NH—CH—CH ^(CH,)- VjTI " I ^=0 ^Ç— N CH-COONa NH-SO^Na ° - « xvii 1 'acide D-6-/oc-(aminosulfonylamino)benzylcarbonamidçi/pénicillanique de formule : 25 ^_ÇH—C— NH_CH_Çlf (CH3 )2 NH 0 Le H-COONa xviii 19 221699 4 I'acide D-6-/a-(é choxyca rbonylaminosulfonylamino)benzylcarbonamido/pénicilla-nique de formule : Q" ÇH— C—NH —CH— CH fJH 0 / s\ "" C(CHj. f°2 0^= NH-Ç-OC2H5 3 2 ■N CH-COONa XIX l'acide D-6-/a-(phénoxycarbonylaminosulfonylamino)benzyIcarbonamido/pénicilia ■ nique de formule : 10 15 XX 20 l'acide D-6-/cx- ^(l-diméthylamino)é thy lidènea minosul fona mi do^ benzy Icarbona mi do/ pénicillanique de formule : /S\ . — CH— C— NH — CH—ÇH C(CH,)„ j v NH I f°2 N XXI C — N CH-COONa CH3-C-N(CH3)2 l'acide D-6-Ax-^3-(diéthyImercaptophosphinyl)uréidojbenzylcarbonamido/ pénicillanique de formule : 25 / V-ÇH - C — NH- CH-CH ^:(CH ) :=o f - 0 NH-PCSC-Hj, il 2 5 2 0 3 2 C N dH-C00H XXII 20 "i i t O. O ^ sLL I 0 7 7 f 1'acide D-6-/oc-j(1-méthyl)pyrrolidine-2-ylidèneaminosulfonamidoj-benzy 1-carbonamido pénicillanique de formule : f3 N— SO^— NH—ÇH—C—NH—CH—ÇH % _1- CCH3)2 XXIII COONa l'acide D-6-Jol- |3- (dia ni linophosphiny 1 ) uréido| benzy lcarbonamido/pén ici lia nique de formule : S. >r™ ,2 / \ ÇH—C-NH-ÇH—cfT ^(CH.) s il3 XXIV 10 C=0 0s= C—N —CH-COONa l'acide D-6-/a- ^3- (a ni lin oéthoxyphosphiny Duré idoj benzy lcarbonamido/pénicillanique de formule : 15 XXV 20 l'acide D-6-/ût- |3- ( hy dr oxy ê t hoxy phosphiny Duréido^ benzy lcarbonamido/pénici lia nique de formule : aj!H—C—NH—CH— I Ç=0 —N CH-COOH XXVI 25 NH-P_ /OH S 0C2H5 21 2216994 l'acide d-7 - /oc - ^3- (dié t hoxy phosphiny Dur éi do J benzy Icarbona mid_o/désacétoxy-céphalosporanique de formule : " \h„ Q—ch— c — nh —ch —ch nh ^ | | '2 i ^c n 0/ v(j) ç=0 v ^—cu3 XXVIIA nh cooh 10 (oc2h5)2 l'acide D-7-Ax-[3-(diéthoxyphosphinothioy1)uréidoj benzylcarbonamido7désacétoxy-céphalosporanique de formule : 15 ^ jj— çh— c —nh- ch— ch ch2 nh 8 XXVIIB 20 c=0 / c — n ^p-ch. I o^ NÇ 3 nh | I(OC2H5)2 CO™« l'acide D-7-/oc-|3-( céphalosporanique de formule : (diphénoxyphosphinyDuréidoJ benzylcarbonamid^/-désacétoxy- 25 VJHra J ch—ç—nh—ch-ch ^h XXVIIC =0 C-Nx ^C-CH i ' r* 30 NH i(0c6»5>2 OONa l'acide D-6-Ax-{3-_T(éthoxycarbonylhydrazino) (éthoxy)phosphiny^/ uréidojbënzy 1-carbonamid^/pénicillanique de formule : 35 40 \ n , s\ ch—c—nh-çh—ch c(ch) nh 0 t. 3 2 !/ h XXVIII 0 ^c—n_c^ 0 COONa nh—p 0 ^c2h5 nh i nh —ç—0c2h5 0 22 2216994 l'acide T>-6-jjx- ^(éthoxy)(N'-phényluréido)phosphinylamino^ benzylcarbonamido/ pénicillanique de formule : /=\ /s\ /. \-CH-C—NH—CH—CH C(CH ). i i o|oc2„5 o^^-\COOKa NH— C—NH XXIX l'acide D-7-Ax-^3-(hydroxyéthoxyphosphinyl)uréidojbenzylcarbonamido/désacétoxy-10 céphalosporanique de formule : 15 /S\ u /r-CH—C-NH-CH-CH CH„ Vv /A 1 n il |2 XN ' NH 0 || | l n /c N ,C-CH-, ?=° # ^C^ 3 I 0X V ™ ioon XXXA 0=P 1/ OH X°C2H5 l'acide D-7-Ax£3- \ U m H_C—NH—CH S 25 NH i- NH \ OH :H ^2 C—N 3 C00H XXXB \ 30 35 CH CH \ / en I CH 3 l'acide D-6-Àx- ^3- (benzylaminosulfonyl)uréido^benzylcarbonamidç>/pénicillanique de formule : XXXII 23 2216994 10 l'acide D-6-Ax- [3 -(5-mé thy1-1,2, 4-oxadiazole-3-ylméthylaminosulfonyDuréido^ benzy lcarbonamid_o/pénicillanique de formule : /=\ v S\ :-Ch / V-CH-C-NH-CH SH 6 C(CH 0 ? C—N 3 2 / XXXIII \ C=0 I" " /N\ SO— NH—CH—C f-CH N 0 COONa 3 15 20 1'acide D-6-Ax-[3-(benzy1oxyéthoxyphosphinyl)uréido^benzylcarbonamido/ pénicillanique de formule : s ÇH—C—NH-ÇH—ÇH C,(CH3)2 NH 0 t=o # ilH C— N C" -H COONa XXXIVA l/OC2H5 , k o=p_ /:=\ 0-CH 25 l'acide D-6-/oc- |3- (benzy loxy phényl phosphiny 1) uréidoj benzy Icarbona mi djo/ pénicillanique de formule : XXXIVB '2\_^ l'acide D-6-A*-(3-(dibenzyloxyphosphinyDuréido^benzylcarbonamido/pénici1lanique 30 de formule / VCH-C- \jtl. a NH-CH-CH St(CH3)2 0= NH =0 \'H C /0- CH^ 0—CH„ XXXIVC '/ C — N ■COONa \\ / VJ 24 LL t O 7 7 1'acide D-6-_/ot-£3-benzyloxyé thy 1 phosphiny Duré idojbenzylcarbonamido/ pénicillanique de formule : / Sv .C—NH-CH—CH C(CH„ ) « 0=P ? 0 o^C *H r h / 2 5 3 2 XXXIVD COONa 10 0-CH, ^ M l'acide D-6-Ax- |3- (benzy loxy dié thy la minophosphiny Duré ido\j benzy Icarbona mid_o/ pénicillanique de formule : L \— CH—C— NH-CH—CH ^(CH ). \ / I li I I 3 2 X ' NH 0 15 20 C=0 I NH ^ C l/H ,N 0 /-c2H5 XXXIVE COONa O-P^ V°2H5 0— CH^ 25 30 35 40 \J l'acide D-6-/oc- ^3-hydroxyéthoxyphosphinyDuréido^benzylcarbonamido/pénicillanique de formule : i\ , >-CH- C— NH— CH — Ç \JTk\ | U32 U j—*— K I X COONa XXX VA NH ' | . ONa 0=P"^ ^OC2H5 l'acide D-6-Jjx - ^3-(hydroxyphénylphosphinyDuréido^benzylcarbonamidçi/pénicilla-nique de formule : a/ CH— C—NH—ÇH—CH C(CH ) k S 1 1 ,c- [ 0^ "COONa NH I 0=P— ONa XXXV B 25 2216994 10 15 20 25 30 l'acide D-6-Ax-^3-(dihydroxyphosphiny1)uréidoj benzylcarbonamido/pénicilla -nique de formule : / s\ H-Ç-NH— CH-CH C(CH3)2 C Pi y \ COONa XXXV C ONa l'acide D- 6-/tx- [~3- (hydroxyé t hy 1 phosphiny 1 )uréido| benzy Icarbonamido/pénici lia -nique de formule : \ b NH 3 2 ÇH-C-NH—CH —ÇH C,(CH„) h y | ,C— S U c=o I NH f \ COONa XXXV d £>0Na "C2H5 1'acide D-6-Ax-^3-(hydroxydiéchylaminophosphinyDuréidojbenzylcarbonamido/ pénicillanique de formule : . .ÇH—C— NH-CH -CH C(CH,)- VJ7 iJ | h / " \C00Na NH XXXV E a -ONa Xn^2»5 c„ïc 35 40 l'acide D- 6-/ex -^3 - (3 ,4-dimé thy 1 - l-oxo-3 -phospholène-1 -y Duré ido^ benzy 1-carbonamid^)/pénicillanique de formule : \ Û CH—C—NH— CH-CH i il NH 0 I r0 NH ^ ^(CHj 3 2 XXXVI XC —N \ COONa 0 P\ H,Ç/ XCH2 H c-C •C-CH„ 26 221609 4 les dérivés d'acides céphalosporaniques correspondants et/ou les sels(notamment ceux comprenant une ou plusieurs moles d'eau de cristallisation) et esters pharmaceutiquement acceptables de ces acides. L'activité antibiotique à l'égard des micro-organismes 5 Gram-positifs et Gram-négatifs de ces acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques ressort des résultats obtenus lors de l'essai de dilution en série sur agar-agar ci-après. On prépare une solution mère du composé contenant 2 000 j\ig par ml dans un véhicule stérile approprié. On exécute des dilu-10 tions de moitié au moyen d'un tampon stérile 0,05M en phosphate à pH 6,5 -KH^PO^ - NaOH). On incorpore des aliquotes de 1 ml de chacune des dilutions à 19 ml d'agar-agar à l'infusion de cerveau et de coeur contenu dans des bottes de Pétri stériles. On inocule à la surface durcie les organismes d'essai et on met le tout à incuber 24 h à 37°C. On exprime en ^ug par ml 15 la concentration inhibitrice minimale du composé, c'est-à-dire la plus faible quantité d'antibiotique qui inhibe totalement l'organisme d'essai. Le tableau ci-après indique les concentrations inhibitrices minimales des composés, qui sont identifiés par les numéros des exemples dans lesquels ils sont préparés. Les valeurs de la concentration inhibitrice minimale qui 20 sont données entre parenthèses au tableau ci-après ont été déterminées suivant la technique de microdilution en série exécutée de la manière ci-après. On dépose 2 gouttes d'une solution mère du composé essayé (antibiotique) de concentration connue dans le premier godet d'une plaque comprenant 9 godets numérotés, à l'aide d'une pipette de Pasteur stérile. Après avoir rincé la 25 pipette trois fois avec une solution physiologique de NaCl, on dépose 2 gouttes d'une suspension mère de l'organisme d'essai dans un milieu de culture dans chacun des godets, à l'exception du godet n°8. Dans le premier godet, on dilue donc de moitié la solution du composé essayé, puis en agitant le liquide dans le premier godet et en déposant 2 gouttes de ce mélange dans le second 30 godet et ainsi de suite jusqu'au godet n°8, on obtient une progression géométrique pour les dilutions de la solution du composé essayé. Le godet n°9 est exempt d'antibiotique et sert à vérifier la croissance de l'organisme d'essai dans un milieu neutre. On met la plaque à essai à incuber à 30°C ou à 37°C pendant environ 18 heures. 35 Dans le tableau, A est le D-6-Ax-|^3-(éthoxyéthylphosphinyl) uréido^benzy lcarbonamido/pénicillanate de sodium et B est le D-6-_/ot £-3-(éthoxy-éthylphosphinyDaminojbenzylcarbonamido/pénici 1 lanate de sodium. TABLEAU Or ga n isme I Graai positit; Bac 11 Lus subtilis ATCC 6633 Srsphvlocjccjs aurejs A 32L A 3 r> 5 ' ) A 2000 j ; A 2001 StreptococcuS haernolytiens A 266 Streptococcus faecalis L 80 Diplococcus pneumoniae L 54 Grani négatifs Haemophi l;is influenzae A 1030 Bruce lia meltitunsis A 488 Pasreurella multocida A 723 Klebsiella pneumoniae A 80^ Salmonella dublin P 43 Salmonella typhxmurium R 127 Escherichia coli. U 20 Shigella equirulis T 3 Concentration inhibitrice minimale, en ,ug par utl ta IB! IC i D ! :la 11 B iic I ID I I1A 0,25 3 ! °'5i i, -j : 100 i12, • I ' 50 ! 12,5| j ! 1,0 i 6 j i i M 0.25" 6 i ; ■3 i i 3 1 >100 25 0,2:, i 0,2d 12,5 3 / 100 0,5 100 12 5 1 0,5 >100 6 100 12.5 0,5 i i 100 I 90 ! I I 3 0,5 50 3 1 23 6 0,25 25 25 !3 : 0,03 i O,L2 3 0,3 ! !°-5 ! L, 5 ; i,o ; > loo ! - | >ioo ! - ! ">ioo ■ 25 ! >100 | 50 | 25 50 0,5 ,12 5 0,25 12, 5 100 0,06 0.5 I ' 0,06 1,5 6 j 12 , 5 3 12, 5 0,2 5 0,05 0,25 0,06 125 0,03 3 25 i 2 j 12,5 i 12,5 2 5 ! 100 '! 50 | ■ | 50 ! 100 | 50 i 6 i 12,5 j 0,12 3 0,3 25 0,25 0,2 5 25 3 1 1 ! l'5 1 112,5 j I 12-5 | I î 3 0,12 12, 5 0,25 0,5 ! I > ! i - j- | 12 5 1,5,!- ] 1,0 1 ■ 5 | 3 | L, 5 100 i 12, 5i- ! I 100 i 12,5|25 100 ! 50 I50 I 100 I 2 5 i50 ! ! 12,513 j 3 111 B I 11C | 111 D ! j î 1 i L ! 1 ! 0,12 | 1 I ! l) : 5 25 25 j 3 12,5 12,5 ! 3 6 1 3 1 3 0,06 0,06 | 0,03 6 12,5 | 1,5 1,5 ■ ! 0, 12 " ! - i (8) 0,12 1 | °'5 i 0,5 0.5 0, 75 100 50 » i 12,5 ,50 6 ! | 50 50 25 50 50 25 3 3 3 hO hO o NÛ TABLEAU (suite U Organisme Concentration inhibitrice tninirriale, en yug par ml IA IB IC ID IIA IIB IIC IID IIIA IIIB IIIC IIID Gram négatifs Pseudomonas aeruginosa H 10 0,5 3 >100 >100 >100 >100 >100 100 >100 >100 >100 7100 2396 >100 50 >100 100 100 50 >100 25 25 50 100 50 Wyeth A 1058 >100 50 >100 100 100 50 >100 25 25 50 >100 100 Proteus rettgeri A 821 >100 3 >100 12,5 25 6 25 12,5 1,5 3 >100 (0,6) Proceus mirabilis H 3 50 25 >100 12,5 25 12,5 50 12,5 12,5 25 >100 12,5 L 93 3 12,5 25 6 3 3 3 6 1,5 3 100 3 A 1200 - 6 >100 25 12,5 12,5 25 12,5 6 25 >100 12,5 Proteus morganii 2241 25 6 7100 100 >100 50 >100 25 100 100 >100 25 tableau (suie- 2) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en yug par ml IVA IVB IVC IVD VA VB VC VI VII VIII IX Gram positifs Bacillus subtilis ATCC 6633 0,5 0,1 0,5 0,3 0,12 0,25 3 0,25 1 1 1,5 Staphylococcus aureus A 321 6 0,3 3 0,8 1 0,5 3 1,5 1 1 1,5 A 355') 50 6 50 6 3 3 1,5 50 25 12,5 25 A 2000 12,5 3 12,5 3 3 3 1,5 12, 5 12,5 12,5 25 A 2001 25 3 12,5 1,5 1,5 1,5 1,5 6 3 6 12,5 Streptococcus haemalyticus A 266 0,2! 18 0,1 0,03 0,06 0,03 0,03 0,25 1 0,25 0,75 Streptococcus faecalis L 80 50 1,5 12,5 3 1,5 1 1,5 25 25 6 25 Diplococcus pneumoniae L 54 0,5 >100 0,5 >100 0,25 6 1 1 12,5 Gram négatifs Haemophilus influenzae A 1030 - 125 2 125 12,5 >100 1,5 - - - - Brucella meltitensis A 488 12,î 0,5 0,5 0,8 3 1,5 1 0,06 1 12,5 0,12 Pasteurella multocida A 723 3 0,8 3 0,8 ■ 0,25 0,12 1,5 >100 25 6 0,5 Klebsiella pneumoniae A 809 >100 50 >100 50 100 50 50 >100 25 25 100 Salmonella dublin P 43 >100 12,5 50 6 100 25 6 6 12,5 25 12,5 Salmonella typhimurium R 127 >100 50 100 25 100 25 25 25 25 100 50 Escherichia coli U 20 >100 25 25 12,5 5® 25 12,5 12,5 12,5 25 25 Shigella equirulis T 3 >100 3 12,5 3 3 1,5 1,5 6 1 3 12,5 L. T A B L E A U (suite 3) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en ^ug par ir 1 IVA IV B IVC IVD VA VB vc VI VII VIII IX Gram négatifs Pseudomonas aeruginosa H 10 >100 >100 >100 100 >100 >50 7100 100 50 100 >100 2396 >100 50 >100 50 100 25 25 25 25 50 >100 Wyeth A 1058 >100 100 >100 50 >100 50 100 25 50 50 -7 100 Proteus rettgeri A 821 >100 1,5 6 3 6 1,5 4 1,5 1,5 25 0,75 Proteus mirabilis H 3 >100 12,5 50 12,5 25 25 12,5 12,5 3 100 12,5 L 93 >100 3 6 6 3 1,5 1,5 1,5 1,5 12,5 0, 75 A 1200 >100 25 50 12,5 12,5 12,5 12,5 1,5 3 50 6 Proteus morganii 2241 >100 50 >100 >100 100 100 25 >100 25 100 100 TA B L E A U (suite 4) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en yug par ml X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX Gram positifs Bacillus subtilis ATCC 6633 1 0,25 1,5 0,5 1,5 1 0,5 0,5 0,5 1 0,12 Staphylococcus aureus A 321 3 3 3 1 6 1,5 3 3 0,5 3 1 A 355') 25 12,5 25 25 25 12,i 25 12,5 12,5 50 25 A 2000 12,5 12,5 25 12,5 25 12,5 25 12,5 6 12,5 12,5 M A 2001 12,5 12,5 12,5 3 12,5 6 6 12,5 3 6 3 Streptococcus haemolyttcus A 266 0,25 0,12 1,5 0,12 3 0,5 0,12 0, 12 0,06 0,25 0,06 Streptococcus faecalis L 80 25 6 25 12,5 25 25 6 25 1,5 25 6 Diplococcus pneumoniae L 54 1,5 0,25 - 1,5 - 9 - 0,25 - 3 0,25 Gram négatifs Haemophilus influenzae A 1030 - - - - - 1,5 - - - - - Brucella meltitensis A 488 0,5 6 1,5 - 1,0 0,5 0,12 0,25 0,12 1 0,5 Pasteurella multocida A 723 0,25 0,5 1,5 0, 12 0,25 0,2: 0,5 0,12 0,5 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae A 809 100 >100 50 100 100 100 >100 100 >100 >100 >100 Salmonella dublin P 43 25 50 12,5 25 50 12, - 100 6 6 50 25 5aliaonella typhimurium R 127 50 >100 25 50 100 50 >100 50 12,5 100 50 Escherichia coli U 20 25 >100 25 12,5 50 12,i 100 25 12,5 100 100 Shigella equirulis T 3 15 12,5 i" 1 3 3 6 1 3 3 3 hO o o -o TABLEAU (suite 5) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en yug par ml X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX Gram négatifs Pseudomonas aeruginosa H 10 >100 >100 100 100 100 >100 )100 50 >100 >100 >100 23% 100 50 25 50 50 50 50 25 50 100 100 Wyeth A 1058 25 50 25 25 100 100 50 25 >100 50 100 Proteus rettgeri A 821 3 6 3 1,5 1 25 1,5 3 1,5 Proteus mirabilis H 3 1,5 6 12,5 6 3 50 12,5 25 12,5 L 93 (0,75 3 1,5 0,75 - 6 1,5 3 1,5 A 1200 3 12,5 1,5 6 3 1,5 25 3 6 25 6 Proteus morganii 2241 50 >100 50 100 100 6 >100 50 25 >100 50 T A B L E A U (suite 6) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en /Ug par inl XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVIIA XXVIIB XXVIIC XXVIII XXIX XXXA Gram positifs Bac il lus subtilis ATCC 6633 0,12 0,25 0,12 0,12 1 1,5 6 12,5 6 0,5 0,5 25 Staphylococcus aureus A 321 1,5 0,5 1 0,25 0,5 3 6 12,5 1,5 0,5 1,5 25 A 355') 12,5 6 6 3 6(11) 25(45) 12,5 12,5 3 6 6 100 A 2000 12,5 6 6 3 3(15) 25(22,5) 12,5 12,5 1,5 6 6 50 A 2001 12,5 6 3 3 • 30,7) 12,5(22,5) 6 12,5 1,5 3 3 12,5 Streptococcus haemalyticus A 266 0,12 0,06 0,06 0,03 0,06 0,25 1,5 1 1 0,06 0,12 12,5 Streptococcus faecalis L 80 3 3 1,5 3 6 12,5 >100 >100 >100 3 12,5 >100 Diplococcus pneumoniae L 54 0,75 0,25 0,5 0,5 0,5 1,5 25 6 12,5 0,5 0,5 >100 Gram négatifs Haemophilus influenzae A 1030 (1,8) (>125) (125) (12) (93) (30) (30) (60) (30) >125 (4) (60) Brucella melitensis A 188 1,5 0,5 0,5 0,5 1,5 1,5 12,5 100 25 0,5 3 25 Pasteurella multocida A 723 0,75 0,5 0,5 1,5 3 0,5 12,5 25 25 0,75 1,5 12,5 Klebsiella pneumoniae A 809 100 25 >100 25 25 50 25 50 100 >100 >100 50 Salmonella dublin P 43 25 3 50 12,5 12,5 6 100 50 100 6 50 50 Salmonella typhimurium R 172 100 12,5 100 25 25 25 100 100 >100 12,5 >100 >100 Escherichia coli U 20 100 12,5 100 25 25 6 100 >100 >100 25 >100 >100 Shigella equirulis T 3 12,5 1,5 3 1,5 3 1 25 100 12,5 1,5 12,5 12,5 TABLEAU (suite 7) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en ^ug par ml XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVIIA XXVIIB XXVIIC XXVI11 XXIX XXXA Gram négatifs Pseudomonas aauginosa H 10 > 100 100 >100 100 100 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 2396 100 50 >100 25 25 12,5 >100 >100 >100 25 50 >100 Wyeth A 1058 >100 50 >100 25 25 12,5 >100 >100 >100 25 50 >100 Proteus rettgeri A 821 (0,6) (0,3) (0,9) (0,3) 3 (0,06) 50 25 50 (0,9) 1,5 6 Proteus mirabilis H 3 50 6 50 12,5 25 (0,9) >100 >100 >100 6 50 25 L 93 3 1,5 3 0,3 6 (0,12) 100 >100 >100 1,5 6 12,5 A 1200 25 6 12,5 6 12,5 (0,45) >100 >100 >100 3 25 100 Proteus morganii 2241 25 100 50 25 50 6 >100 >100 >100 50 50 >100 TA B L E A U (suite 8) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en ^ug par ml XXXB XXXIA XXX II XXXIII XXXIVA XXXIVB xxxrve XXXIVD XXXV A XXXV B XXXV C XXXV1 Gram positifs 1 1 Baciilus subtilis ATCC 6633 12,5 100 0,5 0, 75 0,25 0,5 0,25 0, 12 0,5 0,5 0,5 0,25 Staphylococcus aureus A 321 12,5 100 1 6 0,5 0,75 0,75 0, 75 3 0,7 5 3 0,75 A .355' ) 50 >100 6 12,5 6 3 6 6 25 25 50 6 1 A 2000 25 >100 6 12,5 6 3 6 3 25 6 50 6 : A 2001 12,5 >100 6 12,5 6 3 1,5 1,5 12,5 6 50 6 Streptococ eus haemolyticus A 1088 3 0,25 0,5 0,06 0,06 0,25 0,25 0,5 0,25 0, 75 0,12 Streptococcus faecalis L 80 >100 >100 12,5 25 6 3 12,5 3 12,5 12,5 12,5 6 Diplococcus pneumoniae L 54 12,5 50 50 12,5 0,25 0,12 0,5 0,25 1,5 0,5 6 0,25 Gram négatifs Haemophilus influenzae A 1030 (>125) (>125) (23) (30) (0,6) (1) (0,6) (125) (0,23! (2,5) (1,2) (0,6) Brucella meltitensis A 488 50 1,5 3 1,5 1.5 1,5 0,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Pasteurella multocida A 723 12,5 >100 0,5 3 0,5 1,5 0,5 1,5 0,25 0,25 0,75 0,75 Klebsiella pneumoniae A 809 25 >100 12, 5 50 25 25 25 25 100 25 100 25 Salmonella dublin P 43 50 >100 6 12,5 3 12,5 12,5 12,5 3 6 0, 75 6 Salmonella typhimurium R 127 100 >100 25 25 12, 5 25 25 25 12,5 25 12,5 25 Escherichia coli U 20 100 >100 6 6 12, 5 25 6 25 6 12,5 > 12,5 Shigella equirulis T 3 6 >100 3 12,5 6 3 3 1 3 3 15 TABLEAU (suite 9) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en yug par ml XXXB XXXIA XXXII XXXIII XXXIVA XXXIVB X)bcivc XXXIVD XXXVA XXXV B XXXVC XXXV1 Gram négatifs Pseudomonas aeruginosa H 10 >100 >100 100 100 50 50 50 >100 50 50 12,5 100 2396 >100 >100 25 50 25 25 25 , 100 25 25 6 50 Wyeth A 1058 >100 >100 12,5 12,5 50 25 50 50 25 50 1,5 50 Proteus rettgeri A 821 3 >100 (0,025) (0,025) (0,12) (0,4) (0,023) (0,45) (0,015) (0,018) (0,12: (0,45) Proteus mirabilis H 3 >100 >100 6 1,5 3 12,5 3 12,5 (0,43 3 (0,9) 12,5 L 93 25 >100 (0,06) (0,03) (0,25) (0,23) (0,09) 3 (0,045) (0,03: (0,3) 1,5 A 1200 >100 >100 3 1,5 1.5 6 3 12,5 (0,12: 3 (0,6) 6 Proteus morganii 2241 >100 >100 12,5 6 12,5 12,5 12,5 50 6 6 12,5 12,5 TA B L E A U (suite 10) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en yug par ml A B 1 Céphazoline Céphacétril Ampicilline Céphaloglycine Carbénicilline Gram positifs Bacillus subti.lis ATCC 6633 0,25 0, 5 0,25 0, 12 0,025 0,25 0,06 Staphylococcus aureus A 321 0,75 0,75 0,25 0,75 0,1 12,5 0, 75 A 355') 12,5 12,5 1,5 1,5 1,5 12,5 3 A 2000 6 12,5 0,75 1,5 1,5 12,5 3 A 2001 6 3 0,5 0,5 0,75 12,5 3 Streptococcus haemolyticus A 266 0,12 0,25 0,12 0,5 - 0,25 0,25 Streptococcus faecalis L 80 6 6 12,5 12,5 0,8 >100 25 Diplococcus pneumoniae L 54 0,25 0,5 0,25 0,5 0,05 6 0,5 Gram négatifs Haemophilus influenzae A 1030 ( (0,45) (23) (15) (30) (125) (90) Brucella suis A 2126 6 3 6 1,5 - 50 12,5 Pasteurella multocida A 723 0, 75 6 1,5 6 0,2 50 0,25 Klebsiella pneunomiae A 809 100 100 1,5 6 50 6 >100 Salmonella dublin P 43 12,5 50 1,5 12,5 0,8 12,5 1,5 Salmonella typhimurium R 127 25 100 3 12,5 3 12,5 6 Escherichia coli U 20 12,5 100 1,5 6 3 1,5 1,5 Shigella equirulis T 3 25 12,5 3 6 0,8 3 1 1 - TA B L E A U (suite H) Organisme Concentration inhibitrice minimale, en ^ug par ml A B Céphazoline Céphacétril Ampicilline Céphaloglycine Carbénicilline Gram négatifs , Pseudomonas aeruginosa H 10 100 >100 >100 >100 >100 >100 100 2396 50 100 >100 >100 50 >100 25 Wyeth A 1058 100 7100 >100 >100 >100 >100 25 Proteus rettgeri A 821 1,5 3 (1,2) 3 3 1,5 (0,12) Proteus mirabilis H 3 12,5 100 6 12,5 3 25 (0,6) L 93 3 12,5 1,5 12,5 3 3 (0,3) A 1200 12,5 100 6 12,5 12,5 (0,45) Proteus morganii 2241 25 >100 25 >100 12,5 100 1,5 39 221699 4 Les nouveaux acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphaLosporaniques de formule générale I ont des propriétés antibiotiques qui les rendent utiles, pris isolément ou en mélange avec d'autres agents à activité thérapeutique connus, pour le traitement de l'homme et des animaux. Certains des nouveaux composés de formule générale I ont une activité comparable à celle des antibiotiques à cycle de p-lactame connus t.t sont particulièrement actifs à l'égard de micro-organismes Gram-positifs (par exemple Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyricus et faecalis et Diplococcus pneumoniae) et de plus ont une. bonne activité à l'égard des staphylocoques résistants à la pénicilline et ■ il en est ainsi spécialement pour les composés dans la formule desquels Y représente un radical - CS NH - P(CH ). ; Il J £ CO - NH - P(CH-). Il 3 2 CO - NH - P - (CH,)-Il 3 2 S O CO - NH - P II 0 CO - Nil CO - NH - CO - NH - P(OH) 2 CO - NH - P(ONa) 2 CO - NH - P (ONa ) (OC^) « CO - NH - SO, NH-CH„-C ~OC,H 2 fi 2 5 CO - NH - SOyNa ; O 40 2216994 - co - nh - p(oc2h5) (0-ch2 - CO - NH - P(ONa) ( ) II 0 10 - co - nh - s02 - nh - ch2 ch2-c / ch. co - nh - p ll\ 0 ch -c \ CH. et - CO - NH - S02 NH ch ch. / 3 c-c \ o-n Les composés de l'invention sont également actifs à l'égard des micro-organismes Gram-négatifs, corme Brucella melitensis, Pasteurella multocida, Proteus rettgeri et Proteus mirabilis. Les composés de l'invention sont de préférence utilisés 15 à des fins thérapeutiques sous forme d'ester ou de sel non toxique, comme le sel de sodium, de potassium ou de calcium. D'autres sels qui conviennent sont notamment les sels non toxiques qui crista1 lisent de manière convenable et sont formés avec des bases organiques, comme des aminés telles que les trialkylamines, la procai'ne et la dibenzylamine. 20 Pour le traitement des infections bactériennes, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie topique, orale ou parentérale suivant les modes opératoires classiques pour l'administration des antibiotiques. Ils sont administrés sous forme de doses unitaires contenant une quantité efficace de l'agent actif en association avec des véhicules ou 25 excipients physiologiquement acceptables appropriés. Les doses unitaires peuvent se présenter sous forme de préparations liquides, comme des solutions, suspensions, dispersions ou émulsions, ou sous une forme solide, comme une poudre, des comprimés ou des capsules. L'invention a donc également pour objet des compositions com-30 prenant une quantité efficace d'un composé"de formule générale 1, éventuellement sous forme de sel non toxique, en association avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable. Ces compositions thérapeutiques peuvent aussi comprendre un ou plusieurs agents thérapeutiquement actifs en plus du composé de 41 2216994 l'invention. Par "quantité efficace", on entend aux fins de l'invention une quantité de composé qui est suffisante pour détruire ou inhiber la croissance des micro-organismes sensibles lors de 1'administration de la manière habituelle, c'est-à-dire une quantité suffisante pour maîtriser la croissance des bacté-5 ries. Il est possible de déterminer facilement la valeur pour la quantité efficace suivant des techniques classiques pour la détermination de l'activité relative des agents antibactériens lors de leur utilisation à l'égard de micro-organismes appropriés, suivant les divers modes d'administration possibles. Des véhicules et excipients appropriés sont les divers 10 constituants physiologiquement acceptables avantageux permettant de faciliter l'administration du composé thérapeutiquement actif. Les véhicules peuvent remplir un rôle auxiliaire, par exemple servir de diluants, d'agents masquant l'arôme, d'agents de cohésion, d'agents différant l'effet ou de stabilisants. Des exemples de véhicules sont l'eau, qui peut contenir de la 15 gélatine, de la gomme arabique, un alginate, du dextranne, de la polyvinyl-pyrrolidone ou de la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthanol aqueux, un sirop, une solution saline isotonique, une solution glucosée isotonique, •l'amidon, le lactose et toute autre substance de ce genre couramment utilisée dans des compositions antibactériennes à usage pharmaceutique ou vétérinaire. 20 Suivant un autre aspect, 1 Invention a pour objet un procédé pour inhiber la croissance des bactéries, suivant lequel on applique sur l'habitat des bactéries une quantité efficace d'un composé anti-bactérien comme décrit ci-dessus. Ainsi, le procédé peut être appliqué pour le traitement d'infections bactériennes chez les animaux par adminis-25 tration à l'hôte d'une quantité efficace d'un composé antibactérien de 1'invention. Les nouveaux acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques de formule I peuvent également être utilisés comme agents favorisant la croissance des ruminants, comme le bétail. Ils sont 30 également utiles pour des applications in vitro, par exemple, comme compositions de désinfection, en une concentration d'environ 0,1 à 1 7. en poids en solution ou en suspension dans un véhicule inerte approprié permettant l'utilisation par lavage ou pulvérisation, L'invention est illustrée par les exemples suivants dont 35 les produits sont indiqués avec mention de la formule donnée précédemment pour le composé sous forme d'acide libre ou de sel. 42 2216994 EXEMPLE 1. (A) Préparation du D -6-Ax-^3-(diéchoxyphosphiny1)thiouréido^-benzylcarbo-namido/génicillanate de sodium (Formule LA). En milieu anhydre, on ajoute 0,75 ml (environ 3 milli-5 moles) de N,0-bis(triméthylsily1)acétamide à une suspension de 1,05 g (3 millimoles) d'acide D(-)-6-cc-aminobenzylcarbonatnidopénicillanique ou D(-)-ampicilline anhydre dans 50 ml de dichlorométhane sec. Après 30 minutes d'agitation à environ 20°C, on obtient une solution limpide. On ajoute ensuite à 0-5°C en 10 minutes une solution de 0,6 g (3 millimoles) d'iso-10 thiocyanate de diéthoxyphosphinyle /(C2H^O)2P(0)NÇS/ dans 10 ml de dichlorométhane. La réaction ne provoquant pas d'élévation de la température, on agite encore le mélange de réaction à 5°C pendant 150 mn. Il se forme une petite quantité d'un précipité. Suivant la chromatographie en couche mince, le mélange de réaction ne comprend pins d ' atnpicilline . On verse le 15 mélange de réaction dans 75 ml d'eau glacée et on porte le pH à 7,0. On sépare les phases et, du fait que la phase organique ne contient qu'une partie de la pénicilline recherchée, on extrait une fois la phase aqueuse avec 75 ml d'acétate d'éthyle à pH 7,0. On combine les phases organiques, on les concentre à un certain point sous vide pour chasser le dichlorométhane 20 et on ajoute ensuite au concentré du n-hexane jusqu'à formation d'un précipité qu'en isols par filtration à la pompe à vide, qu'en lave au n-hexane et qu'en sèche scus vide jusqn'à poids constant. On obtient ainsi 0,5 g (30 7o) du produit recherché sous forme de l'acide pénicillanique libre. 25 On acidifie la phase aqueuse contenant encore une partie du produit recherché jusqu'à pH 3,0 à 0°C et on l'extrait ensuite à trois reprises avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés une fois avec un petit vclume d'eau glacée, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous 30 vide jusqu'à un petit volume et on ajoute au concentré une solution concentrée d'a-éthyleapronate de sodium. On isole par filtration à la pompe à vide le précipité résultant qu'on lave avec de l'éther diéthylique froid et qu'on sèche sous vide. On obtient ainsi 0,3 g (17 %) du monohydrate du sel sedique du produit recherché. Cette fraction du produit 35 est un peu moins pure du fait qu'elle contient une faible quantité d'tx-éthylcapronate de sodium. 43 2216994 Spectre infrarouge du sel sadique (pastille de K.Br, valeurs en cm ) : t 3.500, + 3.250, 1 . 765, I.680, 1.605, i 1.510 , 1.025 et 690. Spectre de résonance magnétique des protons de l'acide (CDCl^, 60 MHz, ^en ppm, tétraméthylsilsne comme étalon interne) : 1,35 (triplât 5 davantage découplé, J-^^7 Hz ; 1,49 et 1,53, ensemble 12H , ^nvircn 3,9 à 4,5 (multiplet^ ot 4,39 (singulet), ensemble 5H , environ 5,4 à 5,75 (multiplet, J 4 Hz, 2H) •, 5,97 (doublet, J^^-6,5 Hz, 1H) ; 7,0 Ad (doublet, Jcx^8 Hz, environ 1H) , 1,k (5H) ; 7,8 (doublet large, environ 0.8H) ; 8,5 (large) , 9,5 (J-,^6,5 Hz, environ 0,8H). 10 On prépare d'une manière analogue les composés suivants. (B) D-6-/a-^3-(diéthotyphosphiny1)uréido^benzylcarbonamido/çéni ci 1lanate de sodium (Formule IB). 15 Or. recourt à de l'isocyanate de diéthcxyphrsphinyle redistillé en prenant 17,3 millimoles des réactifs pour obtenir 7,7 g (78,5 %) d'un solide ir.c'lort: d'une pureté d'au moins 95 X, Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm *).: 3.500, +_ 3.320, 1.770, + 1.690, i 1,670, 1 605, i 1.230, 1.025 et 690. 20 Spectre de résonance magnétique des prctcns (diméthyIsulfcxyde hexadeutéré, 60 MHz, cfen ppm, 2 , 2 - dimé thy 1 si lapentane 5 - sul f?na te comme étalon interne) : 1,2 (triplet davantage déccuplé, J Hz) et 1,45 et 1,56, ensemble 12H) ; environ 3,75 à 4,3 (itj î t i p 1p. t ) et 4,05 (singuleO, ensemble 5H ; environ 5,25 à 5,7 (multiplet', ensemble 3H ; 7,35 ( 5H ) , 7,95 (doublât, J-^==:8,5 Hz, 25 0,8H) ; environ 8,8 (large) et 9,1 (doublet, J Hz), enst-rr.ble environ 1, 5H. (C) D - 6- / fx-^3 - (die t hrxyph .sphinot.hicy 1 ) thicuréidr. (jbenzy Icarbcnamidc/pénicil-lanate de sodium ( F r. rrr.u ! •:. ICV 30 Or. reccurt à de 1 isothioeyanate de diéthoxyphosphino- thiolyle .^(C^H 0 )^P(S ,'NCf t redistillé en prenant 11,4 millimoles des réactifs pour obt^.r.ir 5,5 g (80 %) d'un snlide incolore d'une pureté d'au moins 95 X. ■ • Spectre infrarouge GbideiV ■ i, 3.500, t_ 3.320, 1. 7 70, 1.685, 1.605, 1.560, 35 1.315 et 1.015. Spectre de résonance rragnét. ique des prctcns (ibidem) 1,25 (triplet) Hz) et 1,42 et 1,53. ensemble 12H ; 3,85 à 4,37 (octet, J 44 O o i £,0 0 -1 i. i- l V / ' T et Jp 6t (singulet), ensemble 5H ; 5,1 à 5,55 (multiplet, 2H) ; 6,2 (doublet, J-^7,5 Hz', 1H) ; 7,35 (5H) ; 9,1 à 9,35 (doublets qui se chevauchent, environ 1,6H). 5 (D) D-6-^a-^3-(diéthoxYphosphinothioYl)uréido^benzylcarbonamido/génicil-lanate de sodium (Formule ID). On recourt à de l'isocyanate de diéthoxyphosphinothioyle redistillé en prenant 18 millimoles des réactifs pour obtenir 4,2 g (environ 40 7.) d'un solide incolore d'une pureté d'environ 10 85 à 90 7,. Spectre infrarouge (ibidem) : + 3.500, + 3.300, 3.065 et 3.035, 1.765, 1.670 - 1.690, 1610, 1.560 et 1.530, 1.020, Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,20 (triplet, J ,0 Hz) et 1,23 (triplet, Ji^=7,2 Hz) et 1,45 et 1,57, ensemble 12H ; 15 3,75 à 4,3 (au moins 15 pics, vraisemblablement deux octets) et 3,95 (singulet), ensemble 5H ; environ 5,25 à 5,65 (multiplet et doublet, 3H) ; 7,35 (5H) î 7,95 (doublet, J^8,5 Hz, 0,8H) ; 9,15 (doublet, J^7,0 Hz, 0,8H). 20 EXEMPLE 2. (A) Préparation_du D-6-^fx-^3-dighénoxYghosghInYl)thiouréldo^benzvlcarbo-namldo/'çénlcillanate de sodium (Formule IIA). Conformément au mode opératoire décrit par G.W. Kenner et collaborateurs dans J. Chem. Soc., 673 (1953), on ajoute 2,35 g 25 (30,9 millimoles) de thiocyanate d'ammonium à une solution de 8,3 g (30,9 millimoles) de chlorure de diphénoxyphosphiny le /.(Cl-P(0)(0CgH )£_/ dans un mélange de 25 ml de benzène sec et de 25 ml d'acétone sèche. Il se forme Immédiatement un précipité de chlorure d'ammonium. On agite le mélange pendant 4 heures à 13 température ambiante, puis on le maintient 30 pendant une nuit à -15'C et on le.filtre alors en atmosphère d'azote. On lave le solide résultant avec du benzène sec et on combine les liqueurs de lavage avec le premier filtrat.. A 30,9 millimoles de D(-)-ampicillIne anhydre en suspension dans du dichlorométhane, on ajoute 30,9 millimcles de N,0-bis-35 (triméthylsilyl)acétamide de la manière décrite à l'exemple LA. Ensuite, on ajoute à la température ambiante la solution d'isothioeyanate de diphénoxyphosphlnyle ]_ (C^H^0)2P(0)NCS^/ dans un mélange de 25 ml d'acétone 45 2216994 et de 75 ml de benzène. On agitp ensuite pendant 30 minutes à la température ambiante la solution légèrement trouble et incolore résultante. Suivant la chromatographie èn couche mince, le mélange de réaction est virtuellement exempt d'ampicilline et contient un produit de réaction principal et une 5 petite quantité d'un sous-produit, On verse le mélange de réaction dans 400 ml d'eau glacée et on ajuste le pH de l'émulslon résultante à 6,8. On ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'à obtention d'un système biphasique Limpide. Pour séparer le sous - produit, on ajuste le pH du mélange refroidi à la glace à 8,0 On sépare Les phases et on rejette la phase organique 10 contenant le sous-prcdult et une partie du produit recherché. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 3,0, puis on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On lave cet extrait avec une solution froide saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de ip.agnésium anhydre, on le filtre et on le concentre jusqu'à un petit volume. On obtient le sel 15 de sodium de l'acide pénicillanique résultant en ajoutant une solution concentrée d'a-éthyIcapronate de sodium dans de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique sec On obtient ainsi finalement 15,3 g (environ 65 7«) de produit qui contient environ 1 mcle d'acétate d'éthyle par mole de pénicilline. 20 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ^ ) ; r_ 3.500, ^ 3.270, 1.770, 1.680,-1.610, 1.590, 1.515, 1.490, 1.320, 1.183, 1.158, 760 et 685. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthyIsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de S en ppm, 2 , 2-dlméthy lsi lapentane - 5-sul fona te comme étalon interne) : 1,41 et 1,55 (6H) ; 4,13 (singulet, 1H) ; 5,35 à 5,6 25 (multiplet, 2H) ; 6,20 (doublet, JHz, 1H) ; environ 7,05 à 7,5 (18H); 9,2 à 9,5 (doublets qui se chevauchent , environ l,6H). On prépare de la même manière les composés suivants. (B) D-6-^pc-11 -(diphéncxyphosphiny!)uréldo^benzy1carbonamldo/pénlclllanate 30 de sodium (Formule IIB). On recourt à de l'isccyanate de diphénoxyphosphinyle redistillé en prenant 1^,5 rr.il 1 imcles des réactifs pour obtenir 8,9 g (92 7») d'un solide incolore d'une pureté d'au moins 95 7., Spectre infrarouge (ibidem.) : t_ 3.500, ^ 3.320, 1.770, +_ 1.680, + 1.610, 35 1.590 et 1.490, i 52 b, L.183 et 1.160, 685. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,43 et 1,55 (6H) ; 4,06 (singulet, LH) ; 5,25 à 5,75 (multiplet et doublet à 5,65, 3H) ; environ 7,0 à 7,6 (18H; , 8,0 (doublet, Jci=8,5 Hz, 0,8H) ; 9,1 (doublet, J 46 2216994 (C) - ( d i phénoxy phcsphino thioy 1 )thiouréido^benzy lcarbonamido/ -pénicillanate de sodium (Formule IIC). On recourt à de 1'isothiocyanate de diphénoxyphosphino-thioyle //C^H^O^P^^CS/ à l'état de solution dans un mélange de benzène 5 et d'acétone s'obtenant in situ à partir de thiocyanate d'ammonium et de chlorure de diphénoxyphosphinothioyle comme décrit par E.S. Levchenko et I.N. Zhmurova dans Ukrain, Khim. Zhur. 12, 623 (1956). On prend 7,45 millimoles des réactifs pour obtenir 0,5 g (environ 10 %) d'un solide légèrement coloré d'une pureté d'environ 80 7„, l'impureté consistant en 10 a-éthylcapronate de sodium, mais on peut récupérer 87,5 "L du chlorure de diphénoxyphosphinothioyle. Spectre infrarouge (ibidem) : + 3.500, + 3.330, 3.380, 3.060, 3.030, 1.765, 1.675, + 1.610, 1.590, 1.490, + 1.510, + 1.315. Spectre de résonance magnétique des protons /mélange 1:1 de CDCl^ et de 15 diméthylsulfoxyde et un peu de DC^D (les absorptions de N-H sont échangées), 60 MHz, valeurs de if en ppm, tétraméthylsilane comme étalon interne/ : 1,45 et 1,57 (environ 6H) ; 4,29 (singulet, 1H) ; 5,35 à 5,60 (quadruplet AB, J 20 (D) D-6-^a-^3-diphér.oxyphosphinothio^l)uréido^benzylcarbonamido/pénicillanate de sodium (Formule IID.l. On recourt à une solution d'isocyanate de diphénoxy-phosphinothioyle ]_( C^H^O) ^(S )NC0/ formée in situ en prenant 10 millimoles 25 des réactifs pour obtenir 5,4 g (79 %) d'un solide incolore d'une pureté d'au moins 95 7», Spectre infrarouge (ibidem) : + 3.500, +_ 3.320, 3.060, 3.035, 1.765, + 1.670, + 1.600, + 1.515, 1.490, 1.183, 1.158. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 30 etc.) : 1,44 et 1,56 ( 6H ) ; 4,06 (singulet, 1H) ; 5,3 à 5,8 (multiplet et doublet à 5,7, jas-7,0 Hz, 3H) , environ 6,95 à 7,6 (18H) ; 7,95 (doublet, J^8,0 Hz, 0,8H) ; 9,05 (doublet, J EXEMPLE 3. 35 (A) Prépara tion ,du_D-6-/pc-^3 -/bis(diméth^lamino)phosphiny^/thiouréido^-benzylcarbonamido/pénicillanate de sodium (Formule IIIA). Suivant le mcde opératoire décrit par J. Michalski et collaborateurs dans Roczniki Chem., 21, 879 (1957), on fait réagir 30 milli- 47 2216994 moles de thiocyanate d'ammonium avec 30 millimoles de chlorure de bis-( dimé thy lamino) phosphiny le (Cl-PCO^NCCH^),,.,/^) dans un mélange d'acétone et d'acétonitrile. Au terme de la réaction, on sépare le chlorure d'ammonium par filtration à la pompe à vide et on ajoute au filtrat 75 ml 5 de benzène sec. On concentre sous vide à environ 30 ml la solution résultante d'isothiocyanate de bis(diméthylamino)phosphinyle (/N(CH^)2_/2P(0)NCS). Ensuite, on ajoute la solution obtenue ci-dessus en 5 minutes à 10-15=C à une solution préparée par réaction de 10,5 g (30 millimoles) de D(-)-ampicilline avec 30 millimoles de N,0-bis-(triméthy1-10 silyl)acétamide dans 150 ml de dichlorométhane comme décrit précédemment. On 3gite alors le mélange de réaction pendant 30 minutes à 15CC. La chromatographie en couche mince indique une conversion assez bonne. On verse le mélange de réaction dans 400 ml d'eau glacée. On sépare les phases à pH 7,4 après addition d'acétate d'éthyle. On extrait à deux reprises la 15 phase organique avec de l'eau froide tamponnée à pH 8,0. On rejette la phase organique et on extrait les phases aqueuses combinées une fois à pH 6,0 avec de l'acétate d'éthyle pour séparer un sous-produit. On obtient le produit recherché en soLution dans l'acétate d'éthyle en exécutant une extraction de la phase aqueuse restante à pH 3,0 On lave l'extrait avec 20 une solution saturée de chlorure de sodium dans de l'eau glacée, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre après traitement par du carbone activé, on le filtre à la pompe à vide, on concentre le filtrat jusqu'à un petit volume et on ajoute au concentré une solution concentrée d'a-éthylcapronate de sodium dans de l'acétate d'éthyle. On fait précipiter le 25 sel de sodium de l'acide pénicillanique résultant par addition d'éther diéthylique sec. On collecte par filtration le précipité qu'on lave à l'éther diéthylique et qu'on sèche sous vide jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 4,3 g (environ 29 %) d'un solide incolore d'une pureté d'au moins 95 "L. 30 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ) : + 3.500, £ 3.230, 3.060, 3.032, 1.770, 1.685, i 1.605, £ 1.520, + 1.300, 990. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de (T en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,42 et 1,54 (6H) ; 2,49, 2,52, 2,67 et 2,70 (4 lignes, 35 vraisemblablement deux doublets avec Jp = 10,8 Hz et J = 10,6 Hz, * - H P-H 12H) ; 4,12 (singulet, 1H) ; environ 5,25 à 5,6 (multiplet, 2H) ; 6,23 (doublet, J;£=r7,2 Hz, 1H) , environ 7,35 (5H) ; 9,2 (doublet, J^e:7 Hz) et environ 9 (large), ensemble environ 2H. 48 221 699 '] Après addition de 1 goutte de DCC^D) l'absorption due au NH se découpe en deux doublets relativement nets à environ 1.0,2 et 9,3 ppm et une absorption large à environ 9 ppm. Or. prépare de même les composés suivants. 5 (B) D-6-Ax-^3-/bis(dimëthylamino)ghosphinyl_/uréido benzylcarbonamido/ -pénicillanate de sodium (Formule IIIB). On recourt à de l'isocyanate de bis(diméthylamino)--phosphinyle (/N(CH3)2_/'2P(0)NCO) fraîchement préparé à partir de N,N,N',N'-10 tétraméthyIphosphorctriamide et de phosgène comme décrit par P.H. Terry et A.B. Borkovic dans J, Med, Chem,, ^0, 118 (1967), On prend 3,5 millimoles des réactifs pour obtenir 0,7 g (42 7o) d'un solide incolore d'une pureté d'environ 95 7». Spectre infrarouge (ibidem) : + 3,500, +_ 3.300, 2.815, 1.770, + 1.675, 15 1.610, + 1.520, 1.300, 1.190 et 990. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,45 et 1,57 (6H) ; 2.49 et 2,66 (deux doublets étroits, 12H) ; 3,96 (singulet, 1H) ; environ 5,25 à 5,7 (multiplet, 3H) ; environ 7,35 (5H) ; environ 7,95 à 8,3 (deux doublets, environ 1,8H) ; 8,95 (doublet, 0,8H). 20 (C) D-6-^a-|3-/.bis(diméthylamino)phosphinothioy 1/thiouréidc ^benzycarbonamido/-•pénicillanate de sodium (Formule 1IIC). On recourt à de 1'isothioeyanate de bis(diméthylamino)- phosphinothioyle (/N(CH )»_/ P(S)NCS) redistillé, mais impur s'obtenant 12 25 comme décrit dans Houben et Weyl, J_2_ ' , 774 et 775, en prenant 26,3 millimoles des réactifs pour obtenir 5,2 g (environ 38 %) d'un solide légèrement coloré d'une pureté de 90 à 95 %. Spectre infrarouge (ibidem) : £ 3.500, + 3.185, environ 3.350, 2,810, 1.765, 1.690, 1.605, + 1.515, 1.315, 985, 738 et 690. 30 Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,42 et 1,54 (6H) ; 2.50 et 2,71 (deux doublets étroi ts, ^ J ^olHz , J r- H 3,95 (singulet, 1H), 5,25 à 5,55 (multiplet, J ,-«=.4,1 Hz, 2H) ; 6,26 j j 6 (doublet, J , 7 Hz, 1H) ; environ 7,4 (5H) ; 9,15 (doublet, J^^7,2 Hz, 0,8H); 9,55 (doublet, 3=^-1,1 Hz, 0,8H). 35 (D) Acide D-6-A\-^3 J4,bis (dimé thy lamino) phosphinorhioyl/ uréidc(jbenzy 1 carbo-namido/pénicillaniq;up (Formule IIID sous forme de sel de sodium). 49 2216994 On recourt à de l'isocyanate de bls(dlméthylamlno)phos-phinothioyle (/N(CH^ brut en solution dans un mélange de 15 ml de toluène et de 25 ml de dichlorométhane, en prenant 10 mil lin-.oles des réactifs pour obtenir 0,28 g (5 7,) de l'acide pénicillanique pratiquement 5 pur et, à partir du filtrat, 1,3 g (environ 20 7o) du sel de sodium correspondant d'une pureté estimée à 90-95 7». Spectre infrarouge (ibidem) : £ 3.500, + 2.550, + 3.240, + 3.350, 1.780, + 1.730, £ 1.705, + 1.680, + 1.655, ± 1.520, 985, 740 et 700. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,43 et 1,57 (6H); 10 2,45, 2,48, 2,66 et 2,69 (4 lignes, deux doublets avec Jp_H = 12,5 Hz, presque égaux, 12H) ; 4,2] (singulet, 1H) ; 5,45 (multiplet, g 15 EXEMPLE 4. (A) Préparation du D-6-^ot-j3-(diphénylphosphinothioyl)thiouréido^benzyl-carbonamidoVpénicillanate de sodium (Formule IVA). Suivant le mode opératoire décrit par J. Boedeker dans Z. Chem., _H, 463 (1971), on chauffe pendant 10 minutes au bain de vapeur 20 2,52 g (10 millimoles) de chlorure de dlphény1phosphlnothloyle /(C^H^J^P-(S)Cl/ et 0,76 g (10 millimoles) de thiocyanate d'ammonium (NH^CNS) dans 10 ml d'acétone pour faire précipiter un solide blanc. On dilue le mélange avec 25 ml de dichlorométhane er. on l'ajoute ensuite à une solution de 10 millimoles de l'ester triméthylsilyli.que de la D(-)-ampicilline 25 (préparé comme décrit à l'exemple lA) dans 25 ml de dichlorométhane à 22°C. Après encore 2 heures d'agitation à la température ambiante, la chroma-tographie en couche mince indique une bonne conversion en un produit de réaction principal et en une faible quantité d'un sous-produit. En maintenant le pH à 7,0, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée 30 ec on chasse le dichlorométhane sous vide. On ajoute de l'éther diéthylique et on sépare les phases. On purifie encore une fols la phase aqueuse par extraction à l'éther diéthylique à pH 7,0, puis on l'acidifie jusqu'à un pH de 3,5. On sépare pratiquement tout le composé recherché de la phase aqueuse en exécutant quelques extractions à l'acétate d'éthyle. 35 On combine les extraits acides, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium dans de l'eau glacée, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on les filtre et on concentre le filtrat sous 50 2216994 vide jusqu'à un petit volume, avant d'y ajouter de la manière habituelle de 1'a-éthylcapronate de sodium et de l'éther diéthylique pour obtenir le produit recherché. On obtient ainsi 5,35 g (environ 80 7.) d'un solide incolore pratiquement pur. 5 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm *) : + 3.500, f 3.200, 3.057, 1.770, 1.685, 1.610, 1.590 et 1.490, + 1.515, 1.305, 1.438, 718 et 685. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de cf en ppm, 2,2-dlméthylsllapentane-5-sulfonate comme 10 étalon interne) : 1,41 et 1,52 (6H) ; 4,07 (singulet, 1H) ; environ 5,25 à 5,65 (multiplet, 2H) ; 6,14 (doublet, Jî=;6,8 Hz, 1H) ; environ 7,3 et d'environ 8,2 à 7,2, ensemble environ 15H ; 9,2 (doublet, 7 Hz) et 9,45 (doublet, J^^.8 Hz), ensemble environ 1,8H. On prépare de manière analogue les composés suivants. 15 (B) D-6-^a-^3-(dighén^lghosghinothioyl)uréldo^benzylcarbonamido/génlcillanate de sodium (Formule IVB). On partd'isocyanate de diphénylphosphinothioyle /(C,H )„P(S)NC0/ brut préparé comme décrit par L.I. Samarai et collaborateurs 6 j 20 dans J. Gen. Chem. USSR, 39., 1678 (1969) en prenant 22,4 millimoles des réactifs pour obtenir 3,1 g (21 7«) d'un solide incolore presque pur, Spectre infrarouge (ibidem) : +3.500, 3.200-3.400, 3.055, 1.765, ± 1.670, + 1.685, 1.605, + 1.520, 1.435, 720, 690. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,44 et 1,57 (6H) ; 25 3,98 (singulet, 1H) ; environ 5,25 à 5,7 (multiplet, 3H) ; centre à 7,35 et d'environ 8,25 à 7,3, ensemble 16 à 17H ; 9,05 (doublet, Hz, 0,8H). (C) D-6;/oc^3-dighénylghosphinYl)thiouréido^benzylcarbonamido/pénicillanate de sodium (Formule IVC). 30 On part d'isocyanate de diphénylphoSphinyle ./.(CgH^^PCO^CS/ redistlilé en prenant 18,9 millimoles des réactifs pour obtenir 9,0 g (environ 70 7c) d'un solide incolore d'une pureté d'environ 907o. Spectre infrarouge (ibidem) : +_ 31380, + 3.260, 3.050, 1.765, 1.680, 1.605, + 1.515, 1.495, 4 1.320. """" 35 Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,43 et 1,54 (6H) ; 4,00 (singulet, lH) ; environ 5,2 à 5,6 (multiplet, 2H) ; 6,15 (doublet, 1H) ; centre à environ 7,3 et à partir d'environ 8,15, ensemble environ 15H; environ 9,0 (large) et 9,2 (doublet) ensemble environ 1,5H ; 9,8 (doublet, 0,7H). 51 2216994 (D) D-6-ici-^3 -(diphénylphosphiny1)uréido(| benzylcarbonamido/pénici11anate de sodium (Formule IVD). On recourt à 1'isocyanate de diphényIphosphinyle /(C H ) P(0)NC0/ redistillé en prenant 19 millimoles des réactifs pour 6 5 2 5 obtenir 9,0 g (75 7») d'un solide incolore pratiquement pur. Spectre infrarouge (ibidem) : 3.150 à 3.550, 3,060, 1.765, 1.675 et 1.685, 1.610, £ 1.520, 1.495, 1 438, £ 1.185. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,44 et 1,45 (6H) ; 3,99 (singulet, 1H) ; d'environ 5,25 à 5,7 (multiplet, 3H) ; centre à 10 environ 7,35 et un multiplet étalé et environ 8,1 (doublet, ensemble environ 16,5H ; d'environ 8,25 à 7,1 ; 9,05 (doublet, J-;2s;7Hz, 0,9H), EXEMPLE 5. (A) Préparation de D-6-/a-^3-diméth^lphosphinothioyl) thiouréidoljbenzy 1 -15 carbonamido/pénicillanate de sodium (Formule VA). On prépare de l'isothioeyanate de diméthyLphosphincthioyle )NCS/ partiellement dissous en ajoutant une solution de 2,57 g (20 millimoles) de chlorure de diméthylphosphinothioyle /(CH^)^P(S)Cl_/ dans 10 ml d'acétone à 1,52 g (20 millimoles) de thiocyanate d'ammonium 20 (NH^CNS) partiellement dissous dans 5 ml d'acétone, ce qui donne directement un précipité. Après 10 minutes d ' ébullition, on ajoute le contenu du ballon en une fois à une solution de l'ester triméthylsilylique de D(-)-ampicilline dans 50 ml de dichlorométhane obtenue de la manière habituelle à partir de 20 millimoles de D(-)-ampicilline, outre d'une quantité équivalente de 25 N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide, On note une élévation sensible de la température. On agite alors le mélange de réaction pendant 30 minutes, puis on le verse dans de l'eau glacée à pH 7,0. Après avoir chassé sous vide le solvant organique à bas point d'ébullition, on ajoute de l'éther diéthylique et on sépare les phases résultantes. On purifie ensuite la 30 phase aqueuse en exécutant deux extractions avec un petit volume d'éther diéthylique à pH 7,0, puis en acidifiant la phase aqueuse jusqu'à pH 4,0, et en répétant l'extraction à l'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés acides combinés une fois avec une solution saturée froide de chlorure de sedium dans de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium 35 anhydre, on les filtre et on ajoute au filtrat une solution d'a-éthy1-capronate de sodium dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 8,3 g (76 %) de se 1. 52 2216994 10 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ^) : + 3.480, + 3.300, 1.770, + 1.680, 1.605, + 1.520, 1.320. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de S en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,44 et 1,54 (6H) ; 2,02 et 2,25 (deux doublets étroits, Jp_jj = 14 Hz, 6H) ; 4,01 (singulet, 1H) ; environ 5,25 à 5,6 (multiplet, 2H) ; 6,18 (doublet, Ji2=:6,5 Hz, 1H) ; environ 7,35 (5H) ; 9,15 (doublet, J-ïiz 6 > 5 Hz), 9,6 (doublet, J;^7 Hz). On prépare de manière analogue les composés suivants. (B) D-6 -/pc-^3-diméthylçhosghinyl)uréido^benz^lcarbonamido/génicillanate de sodium (Formule VB). On recourt à de 1'isocyanate de diméthylphosphinyle /.(CH^)2P(0)NC0/ brut impur en prenant 28,5 millimoles des réactifs pour 15 obtenir, après récupération de 75 °U de la D(-)-ampicilline sous forme du chlorhydrate, 1 g (7 7.) du produit recherché d'une pureté d'au moins 90 %. Spectre infrarouge (ibidem) : 3.200 - 3.600, 1.765, + 1.670, 1.605, + 1.525. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,43 et 1,55 (6H) ; 2,03 et 1,79 (centres de deux doublets étroits avec M = 1,4 Hz chacun, 20 J_ „ = 14,1 Hz, 6H) ; 4,00 (singulet, lH) ; environ 5,4 (centre de multiplet, P" H et 5,60 (doublet, Hz), ensemble 3H ; environ 7,35 (5H) ; 7,75 (doublet, Ji^8,0 Hz) et environ 8,0 (large), ensemble environ 1,4H ; 9,0 (doublet, J^fe7,5 Hz, 0,8H). 25 (C) D-6-/oc-^3-diméth^lghosphinothio^lJuréido^benz^lcarbonamido/génicillanate de sodium (Formule VC). On part d'une solution d'isocyanate de diméthylphosphi-nothioyle /.(CH^^^(S)NC0/ dans un mélange 1:1 de dichlorométhane et de chloroforme en prenant 15 millimoles d'ampicilline. Au terme de la réaction, 30 il subsiste encore beaucoup d'ampicilline et on obtient le produit recherché à raison de 0,8 g (environ 10 7„) avec une pureté d'environ 85 Spectre infrarouge (ibidem) : 3.200 - 3.600, 1.765, + 1.670, 1.605, + 1.530. D'autres absorptions caractéristiques possibles (également présentes pour le composé de l'exemple précédent) sont les suivantes : 1.435, 1.410, 35 1.320, 1.225, 1.125, 955, 925, 735 et 700. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,45 et 1,56 (6H); 1,78 et 2,02 (centres de deux doublets étroits avec (f\) = 1,0 Hz chacun, 53 2216994 Jp H = 14,1 Hz, 6H) ; 3,96 (singulet:, 1H) ; environ 5,4 (centre de multiplet) et 5,60 (doublet, J Hz), ensemble 3H ; environ 7,35 (5H); 8,0 (doublet, J ft.8 Hz, 0,8H) ; 9,0 (doublet, Hz) et environ 8,8 (large), ensemble environ l,4H. 5 EXEMPLE 6. Préparation du D-6-/oc-^3-éthoxysulfonyl)uréido^benzylcarbonamido/pénici1-lanate de sodium (Formule VI). En milieu anhydre, on ajoute 2,45 ml (environ 10 milli-10 moles) de S,0-bis(tri'méthylsilyl)acétamide à une suspension de 3,49 g (10 millimoles) de D(-)-ampicilline dans 75 ml de dichlorométhane sec. Après encore 30 minutes d'agitation à la température ambiante,on abaisse la température de la solution jusqu'à environ -60°C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 0,86 ml (10 millimoles) d'isocyanate de chloro-15 sulfonyle (CISO^NCO) dans 10 ml de dichlorométhane à -60°C. On agite ensuite la solution pendant 30 minutes à -60CC, puis on introduit 1 g (12,5 millimoles) de pyridine. Dès que la solution vivement agitée à été refroidie jusqu'à -60=C, on ajoute 30 ml d'éthanol anhydre. On retire le bain de refroidissement et on agite la solution jusqu'à ce que la température 20 atteigne 0°C. On verse !e mélange de réaction dans 100 ml d'eau glacée, cependant qu'on ajoute simultanément de l'hydroxyde de sodium dilué en vue de maintenir le pH au voisinage de 7,0. On sépare les phases, on rejette la phase organique et on lave la phase aqueuse à deux reprises au dichlorométhane. On acidifie la phase aqueuse restante jusqu'à un pH de 5,3, puis 25 on l'extrait une fois avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle en vue de séparer un sous-produit. On extrait le produit recherché à pH 4,2 au moyen d'acétate d'éthyle. On lave cet extrait avec un peu d'eau glacée, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le filtre, puis on concentre le filtrat jusqu'à un petit volume et on ajoute au 30 concentré une solution concentrée d'u-éthylcapronate de sodium dans de l'acétate d'éthyle, puis de l'éther diéthylique. Après isolement et séchage, on obtient ainsi 1,05 g (19 %) de produit solide d'une pureté d'environ 90%. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ) : +. 3.475, 3.350, 3.060, 1.775, 1 1.675, 1.605, 1.520, 1.368 et 1.170. 35 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 220 MHz, valeurs de & en ppm, 2 , 2-diméthy 1 silapentane-5-sul for.ate comme étalon interne) : 1,43 et 1,57 (6H) ; 1,18 (triplet, J = 7,1 Hz, 3H) ; 54 2216994 3,97 (triplet, J = 7,1 Hz, 2H) ; 4,11 (singulet, 1H) ; + 5,29 (doublet, J = 4,0 Hz, 1H) ; £ 5,45 (multiplet, J = 4,0 Hz et Hz) et 5,50 (doublet, J~;7,5 Hz), ensemble 2H ; environ 7,3 (multiplet, 5H) ; 8,48 (singulet), 9,00 (doublet, J^7,5 Hz), 9,25 (doublet, J-^.8,0 Hz). 5 EXEMPLE 7. Préparation du D-6-£pt-^3-(phény1aminosu1fony1)uréido^benzylcarbonamido/ pénicillanate de sodium (Formule VII). A partir de 10 millimoles de D(-)-ampicilline, on 10 répète les opérations décrites à l'exemple 6 jusqu'au stade d'agitation supplémentaire après l'addition de l'isocyanate de chlorosulfcnyle, la durée de ce stade étant réduit.e à 10 minutes. Ensuite, on ajoute une solution de 3,5 ml (environ 35 millimoles) d'aniline redistillée dans 20 ml de dichlorométhane aussi rapidement que possible, mais de manière continue 15 à environ -60°C. Immédiatement après, on laisse la température s'élever graduellement jusqu'à 0°C en retirant le bain de refroidissement. Cependant qu'on ajoute simultanément de l'hydroxyde de sodium dilué, on verse le mélange de réaction dans 100 ml d'eau glacée. On sépare les phases à pH 7,0, on rejette la phase organique et on lave la phase aqueuse une fois 20 au dichlorométhane et une fois à l'éther diéthylique. On extrait la phase aqueuse avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle à pH 5,2 en vue de séparer un sous-prodult, ce qui conduit à la perte d'une petite quantité du produit recherché. On extrait la phase aqueuse restante à pH 4,5 au moyen d'acétace d'éthyle, on lave l'extrait une fols avec un 25 petit volume d'eau glacée, on le traite par du carbone activé, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à un petit volume, puis on ajoute au concentré une solution concentrée d'oc-éthyicapronate de sodium dans de l'éther diéthylique. Après plusieurs lavages à l'éther diéthylique froid et un 30 séchage poussé, on obtient 3,72 g (63 %) du produit recherché d'une pureté de 90 à 95 %. Spectre infrarouge (pastiLle de KBr, valeurs en cm : £ 3.500, £ 3.350, 3.065, 1.765, £ 1.675, £ 1.600, £ 1.515, 1.495, 1.320, 1.160, 1.128, 750 et 690. 35 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de ..m» 2,2-diméthylsllapentane-5-sulfonate comme étalon Interne) : 1,44 et 1,56 (6H) ; 4,02 (singulet, 1H) ; environ 5,4 55 2216994 (multiplet) et 5,56 (doublet, Hz} ensemble 3H ; environ 6,7 à 7,5 (absorptions intenses à 7,28 et 7,15, 11 à 12H) ; 9,0 (doublet, J-,^6,5 Hz, 0,7H) ; 9,35 (singulet, environ 0,4H). 5 EXEMPLE 8. Préparation de D-6-Ax-j 3-diisopropy lamino su Ifony l)uréido(j benzy lcarbonamido_/; pénicillanate de sodium (Formule VIII). En partant de 10 millimoles de.D(-)-ampicilline, on exécute les opérations de l'exemple 7. On prend un excès (35 millimoles) 10 de diisopropylamine. Après avoir versé le mélange de réaction dans l'eau glacée, le pH est de 9,0, ce qui indique que l'excès de diisopropylamine pourrait être trop important. Après avoir abaissé le pH à 7,0, on sépare les phases, on rejette la phase organique et on purifie la phase aqueuse par extractions au dichlorométhane et à l'éther diéthylique. On obtient le 15 produit recherché par extraction à pH 5,2 au moyen d'un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,74 g (12 %) d'un solide incolore pratiquement pur. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm *) : £ 3.500, +_ 3.350, 1.770, 1.680, +. 1.610, £ 1.520, 1.330 et 1,130. 20 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,18 (doublet, J = 6,6 Hz, 12H) ; 1,43 et 1,54 (6H) ; 3,81 (centre d'un multiplet, étalé) et 3,96 (singulet), ensemble 3H ; environ 5,4 (multiplet) et 5,60 (doublet, J EXEMPLE 9. Préparation du D - 6-Ax-j 'j- isopropy laminosu 1 fony 1 ) uréido^ benzy lcarbonamido/-30 pénicillanate de sodium (Formule IX). En partant de 10 millimoles de D(-)-ampici1 line, on répète les opérations de l'exemple 7. On prend 22 millimoles d'isopropyl-amine. On agite de plus le mélange de réaction pendant 1 heure à 0JC, puis on le verse dans 100 ml^ d'eau glacée à pH 7,0. Pour séparer les 35 sous-produits,on lave à plusieurs reprises la phase aqueuse à pH 7,0 au moyen de dichlorométhane et d'éther diéthylique. On extrait finalement la phase aqueuse' à l'acétate d'éthyle à pH 5,0. Cet extrait dcnne la 2216994 pénicilline recherchée qui est contaminée par 10 à 15 % d'un sous-produit et qui est obtenue à raison de 1,5 g (environ 25 7«). Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm *) : + 3.500, ± 3.325, 1.765, + 1.675, 1.605, + 1.520, £ 1.320 et 1.158. 5 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de S en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon Interne) : 1,08 (doublet, J = 6,5 Hz, £ 6H) ; 1,44 et 1,56 (6H) ; environ 3,5 ((multiplet, + 1H) ; 4,02 (singulet, 1H) ; environ 5,4 (multiplet) et 5,61 (doublet, J-Cte8,0 Hz, ensemble environ 3H ; environ 7,35 (5H) ; 10 7,65 (doublet, J^8,0 Hz, 0,6H) ; 9,05 (doublet, .1^6,8 Hz, 0,6H). EXEMPLE 10. Préparation de D-6-/w-^3-(éthoxycarbonylméthylaminosu 1fony1)uréido^benzy1-carbonamido/génicillanate de sodium (Formule X). 15 On convertit 10 millimoles de D(-)-ampicilline en ester triméthylsilylique qu'on fait alors réagir avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle comme à l'exemple 7. On ajoute goutte à goutte, à une température de -60 à -65°C, une solution de 1,4 g (10 millimoles) de chlorhydrate du glycinate d'éthyle et de 3,5 ml (20 millimoles) de 20 triéthylamine dans environ 50 ml de dichlorométhane sec. On exécute ensuite les opérations habituelles. On extrait le produit recherché de la phase aqueuse à pH 4,3 au moyen d'un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec un petit volume d'eau glacée, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on les concentre jusqu'à 25 un petit volume, on ajoute au concentré une solution concentrée d'oc-éthyl-capronate de sodium et ainsi de suite. On obtient ainsi 2,1 g (environ 35 %) d'un solide incolore d'une pureté d'environ 95 %. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ^) : f 3.500, + 3.330, + 1.765, 1.740, 1.680, 1.610, + 1.520, 1.220, + 1.325 et 1.158. 30 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MH2, valeurs de £ en ppm, 2,2-diméthy1silapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,19 (tripler., J = 7,1 Hz, 3H) ; 1,44 et 1,5b (6H) ; 3,71 (singulet, 2H) ; 4,05 (singulet) et 4,09 (multiplet, J = 7,1 Hz), ensemble 3H ; environ 5,4 (multiplet) et 3,58 (doublet, Jix^7,5 Hz), 35 ensemble 3H ; environ 7,35 (centre, environ 6H) ; 9,0 (doublet, J 57 2216994 EXEMPLE 11. Préparation d'acide D - 6-/oc.-^3 - (pyrid-3-ylaminosu1fony 1 )uréido^benzylcarbo-namido/pénicillanique (Formule XI). On convertit 10 millimoles de D(-)-ampicilline en 5 l'ester triméthylsilylique de la manière habituelle, puis on fait réagir l'ester avec de l'isccyanate de chlorosulfonyle comme décrit à l'exemple 7. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes à -60°C une solution de 3 g (32 millimoles) de 3-aminopyridine dans 15 ml de dichlorométhane. On agite alors le mélange de réaction pendant 60 mn à -60°C, puis on le verse dans 10 100 ml d'eau glacée à pH 7,0. On sépare les phases, on rejette la phase organique et on extrait la phase aqueuse à deux reprises au dichlorométhane et à deux reprises à l'éther diéthylique. On obtient une solution de la pénicilline recherchée par extraction de la phase aqueuse restante au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique à pH 4,5. On lave 15 cet extrait avec un petit volume d'eau glacée, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à apparition d'un précipité. On isole le précipité par filtration à la pompe à vide, puis on le lave à l'éther diéthylique froid et on le sèche sous vide. On obtient ainsi 650 mg (environ 10 %) d'un solide légè-20 rement coloré qui est un peu contaminé par de l'éther diéthylique et de la 3-aminopyridine. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm : + 3 350 - 3.200, 3.070, 1.780, + 1.705, 1.692 et 1.670, + 1.520, 1.160. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 25 et environ 10 % en volume de DCO^D, 60 MHz, valeurs de S en ppm, 2,2-diméthy1-silapentane-5-sulfcnate comme étalon interne) : 1,45 et 1,57 (6H) ; 4,27 (singulet, 1H) ; 5,45 (quadruplet AB, Ja= 4,0 Hz) tt 5,55 (singulet), ensemble 3H ; centre à 7,3 et d'environ 7,1 à 7,8 (au moins 7H) ; environ 8,7 à 8,3 (environ 2H). 30 Dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré seul, le spectre présente un doublet (J;^r7,0 Hz) à environ 9,2 et un autre doublet à environ 8,3 ppm. EXEMPLE 12. 35 Préparation_du D-j6-^pc-^3-(5-mérhyl isoxazole -3-ylaminosulfonyl )uréido^- benzylcarbonamido/pénicillanate de sodium (Formule XII sous forme d'acide). En partant de 10 millimoles de D( - )-ampic'ill ine, on répète les opérations de l'exemple 7. On introduit 35 mllliir.cles de 58 2216994 3-amino-5-méthylisoxazole en solution dans du dichlorométhane. On traite le mélange de réaction de la manière habituelle, on lave à plusieurs reprises la phase aqueuse à pH 7,0 et on obtient la pénicilline recherchée . par extraction au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther 5 diéthylique à pH 4,3. On obtient ainsi 2,7 g du sel de sodium brut. On agite le produit dans de l'acétoné sèche, on le sépare par filtration à la pompe à vide, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous vide. On obtient ainsi 2,2 g (environ 35 %) d'un produit incolore, légèrement contaminé par du 3-amino-5-méthyl-isoxazole. 10 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ^) : + 3.500, 3.350, 1.770, + 1.690 - 1.670, + 1.615, + 1.510, 1.165. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de & en ppm, 2,2-diméthylsilapencane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,44 et 1,56 (6H) ; 2,3 (doublet étroit) ; 4,13 (singulet, 15 1H) ; environ 5,45 (multiplet) et 5,57 (doublet), ensemble 3H ; 6,0 (multiplet étroit), environ 7,35 (environ 6H) ; 9,0 (doublet, J-^. 7 Hz, 0,8H). exemple 13. 20 Préparation du D-6-^çx-^3-3,4-diméthylisoxazole-5-ylaminosulfonyl)uréido^-benzylcarbonamido/génicillanate de sodium (Formule XIII). En partant de 10 millimoles de D(-)-ampicilline, on exécute la réaction décrite à l'exemple 7. On introduit 35 millimoles de 3,4-dlméthy1-5-aminoisoxazole en solution dans du dichlorométhane. 25 On traite le mélange de réaction de la manière habituelle, on lave à plusieurs reprises la phase aqueuse à pH 7,0 et on extrait incomplètement la pénicilline recherchée à pH 4,5 au moyen d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. On prépare le sel de sodium de l'acide pénicillanique résultant de la manière habituelle. On obtient ainsi 1,15 g 30 (environ 19 %) d'un solide presque pur. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm 1± 3.500, + 3.350, + 3.060, 1.765, + 1.670, + 1.600 à + 1.620 (très intense), 1.495, + 1.520, + 1.320 et 1.165. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 35 60 MHz, valeurs de J en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,45 et 1,58 (6H) ; 1,67 et 1,98 (singulets, 6H) ; 4,00 (singulet, 1H) ; environ 5,4 (multiplet) et 5,62 (doublet, JHz), 59 2216994 ensemble 3H ; environ 7,35 (centre de multiplet) et 7,65 (doublet, J Hz), ensemble environ 6H ; 9,1 (doublet, J^^7 Hz, 0,8H). EXEMPLE 14. . 5 Préparation du D-6-3-(morgho lincsul fony 1 )uréido^benzy lcarbonamido/-pénicillanate de sodium (Formule XIV). En milieu anhydre, en ajoute 2,45 ml (environ 10 milli-moles)de N,0-bis(triméthyIsily1)acétamide à une suspension de 3,49 g (10 millimoles) de D(-)-ampicilline dans 10 ml de dichlorométhane sec. 10 Après 30 minutes d'agitation à la température ambiante, en ajoute 20 ml de toluène sec et on refroidit le mélange de réaction jusqu'à 65°C. On introduit goutte à goutte, à une température de -60 à ~65rC, une solution de 0,86 ml (10 millimoles) d'isocyanate de chlorcsulfonyle dans 10 ml de toluène, puis.on poursuit l'agitation pendant 10 rr.inutes à une température 15 de -65 à -70°C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, à une température de -65 x 5'C, une solution de 2,7 ml (30 millimoles) de morphcline dans 10 ml de toluène et on agite alors le mélange pendanr encore 60 minutes à une température de 65 à -70°C. On verse le mélange de réact.i:n dans de l'eau glacée à pH 7,5, on sépare les phases, on rejette la phase rrganique et 20 on extrait à plusieurs reprises ,1a phase aqueuse au dichlorométhane et à l'éther'diéthylique à pH 7,5. On rejette les liqueurs de. lavage et en extrait la phase aqueuse à un pH de 6,0 à 4,5 à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle. On mélange ces extraits, on les lave avec un petit volume d'eau glacée, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et 25 ainsi de suite. On obtient ainsi 1,9 g (environ 30 7=) d'un solide presque incolore qui est le produit recherché quelque peu contaminé par de la morpholine. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm V) : + 3.500, + 3.350, 3.060, 3.035, 1.775, j_ 1.680, 1.610, j_ 1.515, ^ 1.320, 1.160 et 1.112. 30 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs en cTppnv 2,2-diméthy1silapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,45 et 1,55 (6H) , environ 3,0 et environ 3,6 (environ 10H) ; 4,06 (singulet, 1H) , environ 5,4 et 5,56 (doublet), ensemble 3H ; environ 7,35 et environ 7,6 (doublet peu net), ensemble environ 6H, 9,0 (doublet, 35 0,8H) ; 9,35 (singulet large). 60 22 16') 9 'l EXEMPLE 15. Préparation de D-ô-^a-^-féthoxjrcarbonjrlhydrazinosulfonYl)uréido En partant de 10 millimoles de D(-)-ampicillina, on 5 répète les opérations de l'exemple 7. Après l'addition de 35 millimoles d'éthoxycarbonylhydrazide, on agite encore la solution pendant 60 minutes à une température de -65 à -70°C . Ensuite, on ajoute 2 ml de pyridine et on verse la solution dans de l'eau glacée à pH 7. On sépare les phases, on rejette la phase organique et on extrait à plusieurs reprises la phase 10 aqueuse à pH 7,0 au dichlorométhane, puis à l'acétate d'éthyle en vue de séparer l'excès d'éthoxycarbonylhydrazide aussi complètement que possible. On extrait alors la phase aqueuse une fois à l'acétate d'éthyle à pH 4,7 et deux fois avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique à pH 3,8. On combine ces extraits, on les lave avec un petit volume d'eau 15 glacée et ainsi de suite. On obtient 2,23 g (37 %) du sel de sodium pratiquement pur. Spectre Infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ) : + 3.200 - 3.600 (très intense), t 1.770, + 1 730, + 1.680, + 1.660, + 1.610, + 1.500 - 1.560 (très intense), 1.170. 20 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de S en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,17 (triplet, J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 et 1,56 (6H) ; 4,06 (singulet) et 4,04 (multiplet, J=7,0 Hz), ensemble 3H ; environ 5,4 et 5,6 (doublet), ensemble 3H ; environ 7,35 et environ 7 (large) et 25 environ 7,5, ensemble d'environ 6,8 à 7,6 (environ 7H) ; environ 9,0 (doublet et singulet, 1,6H). exemple 16. Préparation de D-6-£a-^3-(aminosulfonyl)uréido||benz£lcarbonamido/pénlcil-30 lanate de sodium (Formule XVI). On fait réagir successivement 10 millimoles de D(-)-ampicilline avec des quantités équimolaires de N,0-bis(triméthylsilyl)-acétamide et d'isocyanate de chlorosulfonyle comme à l'exemple 7, puis on agite encore le mélange pendant 10 minutes à une température de -60°C. 35 On ajoute 1,6 ml (20 millijnoles) de pyridine sèche et on abaisse la température à -70°C. On ajoute ensuite rapidement 36 ml d'une solution 0,277N d'ammoniac dans de l'éther diéthylique, ce. qui élève la température 61 2216994 jusqu'à -45C,C. On retire le bain de refroidissement et on agite encore le mélange de réaction jusqu'à ce qu'il se soit réchauffé jusqu'à 0°C. On verse le mélange dans de l'eau glacée à pH 7,0. On sépare les phases, on rejette la phase organique et on lave la phase aqueuse à plusieurs 5 reprises à l'éther diéthylique à pH 7,0 et une fois avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle à pH 5,0. On sépare incomplètement le produit recherché de la phase aqueuse restante en exécutant deux extractions au moyen d'un mélange 3:1 d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique à pH 3,8. On combine ces extraits, on les lave avec un petit volume 10 d'eau glacée, en les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on concentre le filtrat jusqu'à un petit volume, puis on ajoute au concentré une solution concentrée d'a-éthyIcapronate de sodium dans de l'acétate d'éthyle. On recueille par filtration à la pompe à vide le sel presque incolore précipité qu'on lave à plusieurs reprises avec de 15 l'acétate d'éthyle froid et qu'on sèche sous vide jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 0,43 g (environ 8 %) du produit d'une pureté estimée à 85-90 %. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ^ ) : + 3.500, 3.350 3.400 (très intense), 3.060, 1.765, 1.665 - 1.685, 1.605, + 1.510, 1.320 et 20 1.155, 690. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de b en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,44 et 1,56 (6H) ; 4,00 et environ 4,L* (ensemble environ 5H) ; 5,1* (singulet quelque peu élargi, environ 0,4H) ; environ 25 7,3 (environ 5,5H) ; d'environ 5,25 à 5,7 (motif de découpage non résolu, 3H) ; environ 9,0^ (environ 0,9H). Toutes les absorptions marquées d'un astérisque disparaissent lors de l'addition d'environ 10 "U en volume de DCO^D. 30 EXEMPLE 17. Préparation de D -6 ■ gi -1J - (su 1foluréido^benzylcarbonamido/çénicillanate disedique (Formule XVII). En milieu anhydre, on ajoute 15,0 ml (environ 60 millimoles) de N,0-bis(triméthy1 sily1)acétamide à une suspension de 21 g 35 (60 millimoles) de D(-)-ampicilline dans 100 ml de dichlorométhane sec. Après environ 40 minutes d'agitation à la température ambiante, on refroidit la solution à -ôS^C, puis en ajoute goutte à goutte une sclution de 5,4 ml 62 221699/1 (environ 64 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 50 ml de dichlorométhane sec à une température de -65 à -70°C en environ 10 minutes, après quoi on agite encore le mélange pendant 10 minutes à la même température. Toujours à cette même température, on ajoute une solution 5 de 30 ml de pyridine dans 60 ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation pendant environ 10 minutes. On remplace le bain de refroidissement par un bain d'eau. Dès que la température s'est élevée jusqu'à -5°C, on verse le contenu du réacteur dans 200 ml d'eau glacée bien agitée. Par addition d'hydroxyde de sodium dilué, on ajuste le pH du mélange à 10 7,0. On agite vivement le système biphasique à 0°C pendant 90 minutes de manière que le pH diminue au maximum de 0,5 unité. On réajuste le pH à 7,0 et on sépare les phases. On rejette la phase organique et on lave à plusieurs reprises la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On acidifie ensuite la phase aqueuse jusqu'à un pH de 3,0 et on l'extrait à plusieurs reprises 15 à l'acétate d'éthyle. On combine ces extraits, on les lave avec un petit volume d'eau glacée, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on concentre le filtrat sous vide à froid jusqu'à un petit volume,puis on ajoute au concentré une solution concentrée d'a-éthylcapronate de sodium. On sépare par filtration à la pompe à vide le précipité résultant 20 qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle froid et de l'acétone froide et qu'on sèche sous vide jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 7 ,0 g (20 7.) de produit. Ce produit, qui contient environ 2 moles d'eau, est virtuellement pur. Spectre Infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm *) : 3.200 - 3.600 25 (très intense), 1.770, + 1.670, + 1.685, + 1.605, ± 1.530, 1.495, 1.330 et 1.170. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de (i en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,45 et 1,55 (6H) ; 3,95 (singulet, lH) ; environ 5,2 30 à 5,7 (motif de découpage non résolu, 3H) ; environ 7,3 (5H) ; absorptions de NH à 5,0 (vraisemblablement, singulet quelque peu élargi, environ 0,4H), à 6,4 (probablement, large, environ 0,5H) et à environ 9,0 Après addition d'environ 10 "L en volume de DCO^D, 35 toutes les absorptions de NH disparaissent. 63 2216994 EXEMPLE 18. Prépara tion de D-6-/a-(aminosulfonylamino)benzylcarbonamido/pénici1lanate de sodium (Formule XVIII). On fait réagir une suspension de 3,5 g (10 millimoles) 5 de D(-)-ampt ci I line dans 50 ml de dichlorométhane sac avec 2,5 rr. 1 de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide, puis on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On refroidit la solution résultante jusqu'à 3°C, puis on y ajoute 1 ml (environ 12 millimcles) de pyridine sèche et on ajoute alors goutte à goutte une solution de 1,25 g (10 millimoles) de 10 chlorure d'amincsulforiyle (1^30201), préparé à parrir d ' is oc.yanate de chlorcsulfonyle et d'acide formique comme décrit par R. Appel et G. Berger dans Chem. Ber. 9_1, 1339 (1958), dans 20 ml de di chl.-.rométhar.e sec. Durant l'addition, la température est de 3 à 5^. A cette même température, on agite encore la solution pendant 60 minutes. On verse 1*- "iélange de 15 réaction dans de l'eau glacée à pH 7,0 et ainsi de suite. On extrait la pénicilline recherchée de la phase aqueuse à pH 4,0 au moyen d'un mélange I-.l d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique. On obtient ainsi 1,0 g (21 %) du sel de sodium presque pur. Spectre infrarouge, (pastille de KBr, valeurs en cm S : 3.550, environ 20 3.380 - 3.200 (intense), 3.060, 1.765, 1.680, l,b05, t_ 1.550, +_ 1.500, + 1.315, 1.157, 735 et 690. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthyIsulfcxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de J en ppm, 2,2-diméthyisilapentane 5-sulfonat.e comme étalon interne) : 1,44 et 1,55 (6H) ; environ 3,6, 3,93 (1H) , environ 25 5,4 et 5,22 (singulet), ensemble 3H , environ 6,7 (centre d'absorption large), environ 7,35 (5H) ; 8,85 (doublet, environ 0,8H). EXEMPLE 19. Préparation de D -b/c*.- (éthoxycarbcny lamincsul fcr.y !amino;benzy 1 carbonamido/-30 pénicillanate de sodium ( Formule XIX"1 . On fait réagir une suspension de 3,5 g (10 millimoles) de D(-)-ampici11ine dans 50 ml de dichlorométhane s^c avec 2,5 ml deN,0-bis(triméthylsily1)acétamide, puis on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On refroidit la solution résultante à 5"C, 35 après quoi on ajoute 5 ml de pyridine sèche, puis goutte à goutte une solution de 2 g (.environ 11,5 millimoles) de chlorure d ' éthoxycarbony 1-aminosulfouy le (C,,H^0C0N'HSÛ2C1 ), préparé à partir d'isocyanata de chloro- 64 2216994 sulfonyle et d'éthanol comme décrit dans le brevet: allemand n" 931 467, dans 20 ml de dichlorométhane à 5"C. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 60 minutes à 5°C, puis pendant 90 minutes à la température ambiante. On traite le mélange de réaction de la manière habituelle, 5 On extrait la pénicilline recherchée à pH 4,0 au moyen d'éther diéthylique et on la convertit en son sel sodique. On obtient ainsi 0,65 g (environ 12 7 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ^) : f_ 3.500, environ 3.200 à environ 3.400, 1.770, 1.670, 1.610, 1.540, + 1.270, 1.155. 10 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de & en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-suIfonate comme étalon interne) : 1,45 et 1,57 (6H) ; 1,08 (triplet, J = 7,0 Hz, 3H) ; 3,84 (multiplet, J = 7,0 Hz) et 4,09 (singulet), ensemble 3H) 5,28 (singulet légèrement élargi) et en\âron 5,4, ensemble 3H ; environ 6,6 (large, environ 15 0,7H) ; 7,35 (5H) ; environ 8,9 (doublet, environ 0,7H). EXEMPLE 20. Prépara tion de D-6-/a-(phénoxycarbonylaminosulfonylamino)benzylcarbonamido/-pénicillanate de sodium (Formule XX). 20 En partant de 10 millimoles de D(-)-ampicilline, on répète les opérations de l'exemple 19, mais avec 10,6 millimoles de chlorure de phénoxycarbonylaminosulfonyle et en omettant l'addition de pyridine. On extrait la pénicilline recherchée à pH 4,0 à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,62 g (environ 26 %) du sel de sodium légèrement coloré 25 d'une pureté de 85 à 90 7». Spectre infrarouge (pastille de KBr,valeurs en cm ) : + 3.500, environ 3.200 à environ 3.400, 1.770, + 1.660 - 1.685, 1.610, + 1.525 et + 1.545, +1.300, 1.150, 1.220. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 30 60 MHz, valeurs de S en ppm, 2,2-diméthylsilapentane~5~sulfonate comme étalon interne) : 1,47 et 1,57 (6H) ; 3,96 (singulet, 1H) ; 5,22 (singulet légèrement élargi) et environ 5,4, ensemble 3H , environ 6,6 à 7,65 (multiplets étalés, environ 10H) ; faibles absorptions larges à environ 6,3 et 8,6. 35 EXEMPLE 21. . Préparation de D -6 ( 1 - dimé th^ lamino )é thy lidèneamir.osu 1 f onamidc^ benzol -carbonamido/pénicillanate de sodium (Formule XXI). 65 2216994 On ajoute 2,5 ml de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamIde à une suspension de 3,5 g (10 millimoles) de D(-)-ampicilline dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le mélange à la température ambiante jusqu'à obtention d'une solution limpide. On ajoute 9,8 ml de pyridine sèche et 5 on refroidit la solution jusqu'à environ 3°C au moyen d'un bain de glace. On ajoute goutte à goutte à 0-5°C une solution dans 10 ml de dichlorométhane de 1,84 g (environ 10 millimoles) de N,N-diméthyl-N'-chlorosulfonylacétamidine £_(CH^)■C(CH^^N-SO^Cl/, préparée à partir d'isocyanate de chlorosulfonyle et de N,N-diméthylacétamide comme décrit dans la demande de brevet allemand 10 na DAS 1 144 718. On agite encore le mélange de réaction résultant pendant 60 minutes à environ 0°C, puis pendant 60 minutes à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée à pH 7,0, on sépare les phases, on rejette la phase organique et on lave la phase aqueuse à deux reprises à pH 7,0 avec de l'éther diéthylique, puis on acidifie la phase 15 aqueuse restante à pH 3,5 et on l'extrait une fois avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle. La séparation incomplète du produit recherché nécessite de nouvelles extractions de la phase aqueuse à pH 2,5, une fois au moyen du mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique et trois f:is au moyen d'acétate d'éthyle. On combine les cinq extraits 20 qu'on lave avec de l'eau froide saturée de chlorure de sodium, puis qu'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, qu'on traite par du carbone a.ctivé et ainsi de suite. On concentre la solution presque incolore résultante à un certain point sous vide, puis on y ajoute de 1'a-éthyIcapronate de sodium de la manière habituelle. On obtient ainsi 3,0 g (55 %) d'un solide 25 incolore pratiquement pur. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ) • ± 3.550, + 3.300, 1.770, 1.675, 1.605, 1.570, +1.505, 1.495, 1.130. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de (( en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme 30 étalon interne) : 1,44 et 1,56 (6H) ; 2,33 (singulet, 3H) ; 2,87 et 3,02 ( ^ = 9,2 Hz, 6H) ; 3,93 (singulet, 1H) , environ 5,4 (multiplet, J, j , o 35 EXEMPLE 22. Prépara tion d'acide D -6-,/a-^ 3-/di(éthy1 mercapto)phosphiny^/~uréido^benzy1-carbor.amidc/pénicillanique (Formule XXII). 66 2216994 En milieu anhydre, on refroidit jusqu'à -70°C une solution de 2,0 g (environ 20 millimoles) de phosgène dans 30 ml de toluène, puis on ajoute simultanément et goutte à goutte une solution de 4 g de pyridine dans 25 ml de toluène sec et une solution de 3,7 g (20 5 millimoles) de bis(éthylmercapto)phosphinylamide _/(C2H^S)2P(0)NH2_/ dans 30 ml de dichlorométhane sec à environ -70°C. Au terme des additions simultanées, on élève progressivement et lente'nïSnT ""fca-4;çmpérature interne du mélange de réaction jusqu'à environ -10°C, puis on place le ballon dans un bain d'eau glacée et on poursuit l'agitation pendant 90 minutes. On 10 concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 35 ml la solution résultante qui contient de 1'isocyanate de di(éthylmercapto)phosphinyle /(C2H^S)2P(0)-NCO/ brut, après quoi on ajoute du toluène sec pour porter le volume à environ 50 ml. On ajoute goutte à goutte cette solution à 10°C à une solution préparée de la manière habituelle à partir de 3,5 g (10 millimoles) 15 de D(-)-ampicilline, de 2,5 ml de N,0-bis(triméthylsily1)acétamide. et de 25 ml de dichlorométhane sec. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 30 minutes à 10°C, puis on le verse à pH 7,0 dans un mélange bien agité d'acétate d'éthyle et d'une solution saturée refroidie à la glace de chlorure de sodium dans de l'eau. On sépare les phases, on rejette la 20 phase organique et on lave à plusieurs reprises la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle à pH 7,0. De la phase aqueuse restante, on sépare complètement et sélectivement le produit recherché en exécutant plusieurs extractions, à savoir par l'éther diéthylique à pH 4,5, par un mélange 9:1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle à pH 4,0, par un mélange 1:1 des mêmes 25 solvants à pH 3,7 et enfin par de l'acétate d'éthyle seul à pH 3,5. On combine ces extraits, on les lave avec une solution saturée froide de chlorure de sodium dans de l_'_eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre à la pompe à vide, on concentre le filtrat sous vide jusqu'à environ 15 ml et on ajoute de l'éther diéthylique sous 30 agitation jusqu'à apparition d'un précipité. On isole cè précipité par filtration à la pompe à vide, on le lave avec de l'éther diéthylique froid et on le sèche sous vide, On obtient ainsi 1,5 g (26,5 %) du produit recherché pur et incolore. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les traite de la manière habituelle au moyen d'a-éthyIcapronate de 35 sodium. On obtient ainsi 1,2 g (environ 20 7«) du sel sodique de la pénicilline recherchée. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm"*') : + 3.500, +_ 2.600, 67 2216994 £ 3.220, +_ 3.270 à 3.340, +_ 1.780, environ 1.650 à 1.720 (région d'absorption très intense), £ 1.520 (très intense), 1.455, 1.375, 1.305, 1.270, 1.160 -1.235, 1.135, 1.050, 900, 740 et 700. Spectrt- de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 5 60 MHz, valeurs de en ppm, 2,2-diméthyIsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,3 (deux triplets presque coïncidents, J^ps-7,2 Hz), 1,42 et: 1,56. ensemble 12H ; d'environ 2,45 à 3,3 (multiplets étalés, 4H) ; 4,21 (singulet, 1H) , environ 5,45 (multiplet, Hz) et 5,25 (doublet), ensemble 3H ; environ 7,3 et 7,5 (doublet), ensemble environ 6H ; 10 9,15 (doublet, environ 0,8H). EXEMPLE 23. Préparation de D-6- jjx- j (l-méthy1)pyrrolidine-2-y1idèneaminosulfonamido^-benzy1carbonamido/çénici1lanate de sodium (Formule XXÏII). 15 On ajoute goutte à goutte une solution préparée de la manière habituelle à partir de 7 g (20 millimoles) de D(-)-ampicilline, de 4,8 ml de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide et de 20 ml de dichlorométhane à 0°C à une solution rouge de 3,8 g (19,4 millimoles) de l-méthyl-2-chloro-sulfonyliminopyrrolidine préparée à partir de 20 millimoles de 1-méthyl-20 pyrrelidone et de 20 millimoles d'isocyanate de chlorosulfonyle dans un mélange de 20 ml de pyridine et de 20 ml de dichlorométhane. Durant l'addition, la coloration fonce. Au terme.de l'addition, or. agite encore le mélange de réaction pendant 30 minutes à O^C et. pendant 60 minutes à la température ambiante. On verse le mélange dans de l'eau glacée à pH 7,0, 25 on sépare les phases, on rejette la phase organique et on lave à plusieurs . reprises la phase aqueuse à l'éther diéthylique. On extrait la phase aqueuse restante à dix reprises avec de l'acétate d'éthyle à pH 3,6, on lave les extraits combinés une fois avec un petit volume d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les traite par du carbone activé, en les sèche sur 30 du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre, et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à un volume d'environ 100 ml. On ajoute une solution concentrée d fx-éthy Icapronate de sodium et on collecte par filtration le précipité solide résultant qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle froid et qu'or, sèche sous vide. On obtient ainsi 9,09 g (environ 73 %) d'un produit 35 incolort- qui contient environ 1 mole d'acétate d'éthyle par mole de péni-.c i11ine . Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm : environ 3.200 -3.600, 1.770, 1.675, +1.600 (très intense), + 1.530, 1.495, ± 1.320 et 1.150. 68 2216991 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de & en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,43 et 1,57 (6H) ; d'environ 1,75 à 2,2 (multiplet, 2H); 2,76 (singulet) et environ 2,9 (centre), ensemble 5H ; 3,4 (centre, 2H) ; 5 4,23 (singulet, 1H) ; + 5,35 (multiplet, 4,0 Hz) et 5,17 (doublet, j-^10 Hz), ensemble 3H ; 7,07 (doublet, J^^IO Hz) et 7,3 (centre de multiplet), ensemble environ 6H ; 8,95 (doublet, J^:7,0 Hz, 0,9H). EXEMPLE 24. 10 Préparation de D-6-/ot-^3-(dlanillnophosphinyl)uréido^benzylcarbonamido/-pênicillanate de sodium (Formule XXIV). On ajoute goutte à goutte une solution préparée comme d'habitude à partir de 4,4 g (12,5 millimoles) de D(-)-ampicilline, de 2,9 ml de N,0-bis(triméthylsily1)acétamide et de 15 ml de dichlorométhane 15 sec à une solution de 2,0 g (12,5 millimoles) d'isocyanate de dichloro-phosphinyle /Cl^PCO^CO/ redistillé dans 15 ml de dichlorométhane sec à -70°C en 30 minutes. A la même température, on agite ensuite la solution résultante pendant 10 minutes, après quoi on y ajoute goutte à goutte une solution de 4,6 ml (environ 50 millimoles) d'aniline dans 5 ml de dichloro-20 méthane en 10 minutes. On agite la solution résultante pendant 60 minutes à -70°C, puis pendant 39 minutes cependant que la température s'élève progressivement de -70°C jusqu'à la température ambiante et enfin pendant 1 heure à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée à pH 7,0 pour provoquer une précipitation. On ajoute de 25 l'acétone jusqu'à obtention d'un système biphasique limpidè, puis on chasse les solvants à bas point d'ébullition sous vide. On ajoute de l'éther diéthylique et on sépare les phases résultantes à pH 7,0. On rejette la phase organique et on lave à plusieurs reprises la phase aqueuse à l'éther diéthylique. On lave la phase aqueuse encore une fois à pH 6,0 avec de 30 l'acétate d'éthyle, ce qui conduit à une certaine perte du produit recherché. Par extraction à pH 4,3 au moyen d'acétate d'éthyle, on sépare de façon Incomplète le produit recherché. On lave cet extrait à deux reprises avec de l'eau glacée tamponnée~à~~pH 4,6 et une fois avec de l'eau glacée. On utilise l'extrait virtuellement propre résultant pour obtenir le sel 35 de sodium de la pénicilline recherchée de la manière habituelle. On obtient ainsi 0,4 g (environ 5 %) d'un solide légèrement coloré qui est quelque peu contaminé par de l'ot-éthyIcapronate de sodium. 69 2216994 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm *) : + 3.100 - 3.600 (absorption très intense), 1.765, environ 1.660 ■ 1.680, + 1.605, environ 1.530 - 1.560, + 1.505, 1.415 (intense), 1.330, + 1.300, 1.240, 960 - 980, 945, + 760 et + 705. 5 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, contenant environ 5 "L en volume de DCO^D, 60 MHz, valeurs de ^ en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne): 1,45 et 1,57 (6H) ; 4,25 (singulet, lH) ; 5,45 (centre de quadruplet AB, Hz) et 5,65, ensemble 3H ; 7,35 (centre) et multiplet étalé, ensemble d'environ 10 6,7 à 7,65 (environ 15H). EXEMPLE 25. Préparation de d-6-/o 15 On ajoute goutte à goutte une solution préparée de la manière habituelle à partir de 1,43 g (4,1 millimoles) de D(-)-ampicilline, de 1,0 ml de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide et de 25 ml de dichlorométhane sec à une solution de 0,7 g (4,1 millimoles) d'isocyanate de chloroéthoxy-phosphinyle de formule /^H^O-P^ ) (Cl)NCO/ redistillé, préparé comme décrit 20 par A.V. Narbut et G.I. Derkach dans Zh. Obshch. Khim., 3J3, 1312 (1968), dans 10 ml de dichlorométhane à une température de -65 à -70°C en 30 minute». On agite ensuite la solution pendant 15 minutes à environ -65°C, puis on y ajoute une solution de 0,76 ml (environ 8,3 millimoles) d'aniline dans 10 ml de dichlorométhane à une température de -60 à -70°C. L'addition est achevée 25 en 5 minutes et on agite alors la solution pendant 1 heure à -60°C, pendant 30 minutes à -40°C et enfin pendant 1 heure à 0°C. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée à pH 7,0, puis on chasse le dichlorométhane sous vide avant d'ajouter de l'éther diéthylique jusqu'à obtention d'un système biphasique limpide. On sépare les phases, on rejette la phase 30 organique et on lave à plusieurs reprises la phase aqueuse à pH 7,0 avec de l'éther diéthylique. En vue d'extraire sélectivement le produit recherché, on extrait la phase aqueuse restante à plusieurs reprises à un pH de 4,7 à 4,8 avec de l'acétate d'é_thyle. On combine les extraits, on les lave une fois avec un petit,volume d'eau glacée saturée de chlorure de sodiùm, 35 on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre, on concentre le filtrat sous vide et on ajoute au concentré une solution concentrée d'a-éthyIcapronate de sodium dans de l'acétate d'éthyle, après 70 2216994 quoi on ajoute de l'éther diéthylique. On sépare le précipité presque Incolore par filtration à la pompe à vide, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche sous vide. On obtient ainsi 0,7 g (25 7.) d'un produit incolore pratiquement pur. 5 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm : + 3.550, 3.200 -3.400, 1.770, + 1.670, 1.600, + 1.515, 1.495, + 1.215, 1.030. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de (f en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon Interne) : 1,25 (centre de deux triplets d'intensités différentes, 10 (S " 2,2 Hz, J^x:7,0 Hz) et 1,44 et 1,56, ensemble 9H ; 4,08 (singulet) et environ 3,8 à 4,35 (multiplet), ensemble 3H ; environ 5,4 (centre de multiplet, J, ,^i4,0 Hz) et 5,60 (doublet, J J j o 7,35 (centre) et multiplet étalé, ensemble d'environ 6,65 à 7,55 (10H) ; 7,8 (probablement deux doublets proches, J^^.8 à 8,5 Hz), 8,0 (J^^i8,5 à 15 9 Hz), environ 8,65 (large), 9,1 (doublet, J^^.7,0 Hz). EXEMPLE 26. Préparation de l'acide D-6-A*-^3-(hydroxYéthoxyghosphinyl)uréido^benzyl-carfonamido/pénicillanique (Formule XXVI). 20 On ajoute à une température de -65 à -70T une solution préparée de la manière habituelle à partir de 4,7 g (13,5 millimoles) de D(-)-ampicllline, de 3,3 ml de N,0-bIs(triméthylsllyl)acétamlde et de 20 ml de dichlorométhane à une solution de 2,3 g (13,5 millimoles) d'isocyanate de chloroéthoxyphosphinyle /C^H^O-PtO)(Cl)NCO/ dans 20 ml de 25 dichlorométhane. Au terme de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 20 minutes à -65°C, puis on verse lentement le mélange de réaction dans de l'eau glacée, cependant qu'on ajoute simultanément de l'hydroxyde de sodium dilué de manière à maintenir le pH à 7,0. On poursuit l'agitation et l'addition de la base jusqu'à ce qu'on ne constate plus de variation 30 du pH. On sépare les phases, on rejette la phase organique et on lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle une fois à pH 7,0 et une fois à pH 4,5. On rejette les liqueurs de lavage également et on extrait la phase aqueuse restante à trois reprises à pH 1,5 au moyen d'un excès volumique d'acétate d'éthyle. On combine les extraits, on les sèche rapi-35 dement sur du sulfate de magnésium anhydre et on les filtre immédiatement du fait qu'un précipité apparaît assez vite dans le filtrat. On évapore totalement sous vide le filtrat trouble. Après un séchage poussé sous 71 2216994 vide, on obtient 0,4 g (environ 5,5 %) d'un solide résiduel presque incolore d'une pureté d'au moins 90 %. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm : + 3.550, 2.600, + 3.320 et t 3.250, 1.780, 1.740 - 1 710, 1.640 - 1.670, + 1.530 (intense), 5 1.210, 1.040, 700. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme. étalon interne) : 1,2 (triplet, J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 et 1,58 (6H) ; 3,95 (multiplet) et 4,24 (singulet), ensemble 3H ; environ 5,5 (multiplet, 10 j . = 4,0 Hz) et environ 5,65 (doublet), ensemble 3H ; environ 7,4 (5H) ; 5,b 7,7 (doublet, J-^.8,5 Hz), 7,9 (doublet, J7,5 Hz), 9,15 (doublet, J^r 7,5 Hz) . EXEMPLE 27. 15 (A) Préparation d'acide D-7-^a-^3-(diéthoxyghosghin^l)uréido^benzjrlcarbona; mido/désacétoxycéphalosporanique (Formule XXVIIA). En milieu anhydre, on ajoute 0,63 ml (environ 2,7 millimoles) de N,0~bis(triméthylsilyl)acétamide à une suspension de 0,8 g (2,3 millimoles) d'acide D(-)-7-a-aminobÊnzylcarbonamidodésacétoxycépha-20 losporanique (ou céphaLexine) dans 20 ml de dichlorométhane. On obtient une solution limpide en agitant le mélange pendant 2 heures et 30 minutes à 30°C. Ensuite, on ajoute à Oo^C une solution de 0,4 g (2,3 millimoles) d'isocyanate de diéthoxyphosphinyle redistillé dans 10 ml de dichloro méthane. Au terme de l'addition goutte à goutte, on retire le bain de glace 25 et on agite encore le mélange de réaction pendant environ 10 minutes. On verse alors le mélange dans un mélange bien agité d'eau glacée et d'acétate d'éthyle pour obtenir un précipité solide. On ajuste le pH du mélange à environ 3,8, puis on concentre le mélange sous vide pour chasser les solvants organiques. Ensuite, on collecte par filtration à la pompe 30 à vide le précipité qu'on lave à l'eau et à l'éther diéthylique et qu'on sèche jusqu'à poids constant sous vide. On obtient ainsi 1,1 g (90 7.) d'un solide incolore pur. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm : 3.420, 3.270, + 2.550, 1.780, + 1.705, + 1.680 (épaulement), + 1.640, 1.595, 1.495, 35 £ 1.550, 1.440, 1.230 et x 1.040. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de il" en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5~sulfonate comme 72 22 i t»9v-4 étalon interne) : 1,25 (centre de deux triplets voisins, Cj"\J = 1,5 Hz, J = 7,1 Hz, 6H) ; 2,01 (singulet, 3H) ; d'environ 3,75 à 4,3 (deux multiplets, 4H) ; 3,37 (quadruplet AB, Hz, 2H) ; 4,95 (doublet, J = 4,7 Hz, 1H) ; 5,53 (doublet) et 5,63 (multiplet), ensemble 2H ; 5 7,35 et 7,52 (doublet, J^?-7,8 Hz), ensemble environ 6H ; 8,25 (doublet, jcx^8,7 Hz, environ 1H) ; 9,3 (doublet, J^=^J,8 Hz, environ 1H). On prépare de manière analogue les composés suivants. (B) D-7-Xa:^-(diéthoxYghosghlnothioyl)uréidoljbenz^arbonamido/désacétoxy- 10 céphalosporanate de sodium (Formule XXVII B). On recourt à de 1'isocyanate de diéthoxyphosphinothioyle ./.(^HjOjgPCSjNCO,/ redistillé en prenant 3,17 millimoles des réactifs dans les mêmes conditions de réaction. La conversion est quantitative. On isole le produit par extraction à partir de l'eau à pH 3,0 au moyen d'acétate 15 d'éthyle et ainsi de suite avec addition finale d'a-éthylcapronate de sodium. On obtient ainsi 1,3 g (72 "O du sel de sodium. Spectre infrarouge (ibidem) : d'environ 3.200 à 3.600, 1.760, + 1.660 à 1.690, + 1.600, + 1.540, 1.415, 1.365, 1.035, 980, 830 et 800. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,2 (centre de deux 20 triplets voisins, (Tn) = 1,8 Hz, J = 7,1 Hz, 6H) ; 1,95 (singulet, 3H) ; 3,2 (centre de quadruplet AB, J—17,5 Hz, 2H) ; 3,6 à 4,3 (deux multiplets, 4H) ; 4,85 (doublet, J = 4,6 Hz, 1H) ; 5,5 (centre de multiplet, 2H) ; environ 7,35 (environ 6H) ; 7,7 (doublet, J-=c-8 Hz, environ lH ; 9,2 (doublet, Jc^.8 Hz, environ lH). 25 (C) D-7-/a-^3-(dighénoxYghosghinyl)uréIdojbenzYlçarbonamido/désacétoxjrcégha; losporanate de sodium (Formule XXVIIC). On recourt à de 1'isocyanate de diphénoxyphosphinyle /(C,Hc0)_P(0)NC0/ redistlllé en prenant 2,7 millimoles des réactifs, o 5 Z "" 30 On ajoute la solution de 1'isocyanate dans le dichlorométhane à 0°C en 5 minutes. Immédiatement .après, on retire le bain de glace. On agite ensuite la solution pendant enyirpn_40 minutes. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée à pH 7,0. On acidifie le mélange à froid jusqu'à pH 2,5. On ajoute du chlorure de sodium et de l'acétone jusqu'à obtention 35 d'un système biphasique limpide. On sépare les phases, on sature la phase aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait à nouveau à l'acétone. On combine les extraits organiques, puis on doublç le volume par addition 73 2216994 d'acétate d'éthyle. On concentre la solution sous vide jusqu'à ce que les solvants à bas point d'ébullition soient virtuellement chassés. On sèche la solution restante sur du sulfate de magnésium anhydre et on La filtre à la pompe à vide. On ajoute une solution concentrée d'environ 5 2,6 millimoles d'a-éthylcapronate de sodium, puis on ajoute encore de l'éther diéthylique sec. On collecte par filtration le sel précipité qu'on lave avec de l'éther diéthylique froid et qu'on sèche sous vide. On obtient ainsi 1,5 g (environ 85 %) du produit recherché qui est virtuellement pur à la chromatographie en couche mince, ainsi que par son spectre 10 infrarouge et son spectre de résonance magnétique des protons. Spectre infrarouge (ibidem) : + 3.500, 3.260, 3.060, 1.760, + 1.680 (épaulement), 1.650, + 1.590, 1.545, 1.490, 1.450, 1.410, 1.365, 1.250, 1.220, 1.200, 1.185, 1.075, 1.050, 1.030, 1.010, 950 - 980, 910 (épaulement), 770, 755 (épaulement). 15 Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,95 (singulet, 3h) ; 3,2 (centre de quadruplet AB, Hz, 2H) ; 4,85 (doublet, J^=c-4,6 Hz, 1H); 5,55 (centre de multiplet, 2H) ; environ 6,7 à 8,1 (multiplet., 16 à 17H) ; 9,25 (doublet, J -^8 Hz, environ 0,9H). 20 EXEMPLE 28. Préparation de D-6-^a-^3 -/_(éthoxycarbony lhydrazinc) (éthoxy )phosphiny^/uréldo^-benzylcarbonamido/pénicillanate de sodium (Formule XXVIII). On ajoute goutte à goutte à environ -70°C en 15 minutes une solution préparée de la manière habituelle à partir de 3,9 g (11 milli-25 moles) de D(-)-ampicilIine, de 2,5 ml de N,0-bis(triméthylsIlyl)acétamide et de 20 ml de dichlorométhane à une solution de 1,88 g (11 millimoles) d'isocyanate de chloroéthoxyphosphinyle .£C2H,-0-P(0) (cl)NCO! redistillé dans 25 ml de dichlorométhane. On agite ensuite la solution pendant 15 minutes à environ -70=C. On ajoute alors 2 ml de pyridine, et, à nouveau 30 à environ -70°C, une solution de 1,2 g (11 millimoles) d'éthoxycarbonylhydrazide dans 10 ml de dichlorométhane. On maintient la solution résultante à environ -60°C pendant 2 heures, puis on la verse dans de l'eau glacée. On ajuste le pH à 7,0 et on soumet le système biphasique à une concentration sous vide pour chasser le dichlorométhane. On extrait à plusieurs reprises 35 la phase aqueuse restante à pH 7,0 au moyen d'acétate d'éthyle en vue de séparer 1'éthoxycarbonylhydrazide Inchangé et un sous-produit. On sature la phase aqueuse résultante, qui représente environ 100 ml, au moyen 74 2216994 de chlorure de sodium, on acidifie alors le mélange à pH 3,0 et on l'extrait à huit reprises avec des fractions de 70 ml d'acétate d'éthyle au même pH. On combine les extraits, on les lave deux fois avec un petit volume d'eau glacée saturée de chlorure de sodium, une fols avec de l'eau glacée à 5 pH 1,0 et une fois avec de l'eau glacée. On sèche la solution organique résultante sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre à la pompe à vide et on concentre le filtrat sous vide jusqu'à un petit volume. On traite la solution concentrée de la manière habituelle au moyen d'une solution concentrée d'a-éthylcapronate de sodium dans de l'acétate d'éthyle 10 et ainsi de suite. On obtient ainsi 1,1 g (15 %) d'un solide incolore presque pur. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm : + 3.280 (large et intense), 1.765, + 1.720, + 1.680, + 1.650, 1.610, + 1.500 - 1.530, 1.195, 1.030. 15 Spectre de résonance magnétique des protons (mélange de diméthylsulfoxyde hexadeutéré avec environ 5 de DC^D, 60 MHz, valeurs de cf en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,18 (triplet) et environ 1,27 (centre de deux triplets voisins) et 1,45 et 1,58, ensemble environ 12H ; d'environ 3,85 à 4,4 (multiplets) et 4,25 (singulet), ensemble 20 5H; 5,47 (quadruplet AP, J = 4.1 Hz) et 5,60 (singulet), ensemble 3H ; environ 7,4 (environ 5H). Le spectre relevé dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré seul présente des signaux à 7,95 (doublet) ; 8,7 (singulet élargi, sans doute 2H) et 8,9 (doublet), cependant qu'un signal est probablement dissi-25 mulé à environ 7,4. EXEMPLE 29. Préparation de D-6-^a-^(éthoxy)(N'-phén^luréido)phosphinYlamino^benz^l-carbonamido/pénicillanate de sodium (Formule XXIX). 30 De la manière décrite par A.V. Narbut et G.I. Derkach dans Zh. Obshch. Khim., 3j5, 1321 (1958), on ajoute goutte à goutte à 0-5°C une solution de 1,7 g (10 millimoles) d'isocyanate de chloroéthoxyphosphinyle /C2H5OP(OKCl)NC0/ dans 20 ml d'éther diéthylique sec à une solution de 0,93 g (10 millimoles) d'aniline dans 25 ml d'éther diéthylique 35 sec. On obtient ainsi un précipité huileux brunâtre et on chasse le solvant. On dissout le chlorure d'éthoxyphényluréidophosphinyle répondant à la formule /C^H^NH-C0-NH-P(0)(C1)0C2H,_/ brut résiduel dans 35 ml de dichloro- 75 2216994 méthane sec. On ajoute goutte à goutte cette solution à 5-10"C à une solution préparée de la manière habituelle à partir de 3,5 g (10 millimoles) de D(-)-ampici1 line, de 2,5 ml de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide et de 15 ml de dichlorométhane sec qu'on a additionné de 1 ml de pyridine après 5 la préparation. Au terme de l'addition, on retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante. On verse alors le mélange de réaction dans de l'eau glacée, on ajuste le pH à 7,0, on ajoute de l'éther diéthylique et du chlorure de sodium et on sépare les phases résultantes. On rejette la phase organique supérieure et on purifie 10 la phase aqueuse par extraction à l'éther diéthylique à pH 7,0 et 6,0. On obtient une solution de la pénicilline recherchée par extraction de la phaBe aqueuse à pH 4,5 au moyen d'acétate d'éthyle. On lave cette solution avec un petit volume d'eau glacée, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et ainsi de suite. On prépare le sel de sodium de la manière habi-15 tuelle. On obtient ainsi 2,0 g (environ 30 %) d'un solide presque incolore. Spectre Infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ) : environ 3.250 (large et intense), 1.770, environ 1.680, £ 1.605 (très intense) , + 1.550, 1.500, 1.460, 1.400, 1.325, j_ 1.230 (large;, 1.040, 765 et 700. -Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré 20 contenant environ 5 "L de DC^D, 60 MHz, va leurs "de en ppm, 2,2-diméthyl-silapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,2 (triplet étroit, J = 7,1 Hz, 3H) ; 1,45 et 1,56 (6H) ; 4,0 (centre de multiplet) et 4,25 (singulet), ensemble 3H ; 5,2 (doublet, Jp.H * l0.5 Hz) et 5,45 (quadruplet AB, J _ = 4,2 Hz), ensemble environ 3H ; d'environ 7,1 à 7,7 (10H). AB 25 Le spectre relevé dans le diméthylsulfoxyde seul présente des signaux à 8,9 (vraisemblablement doublet), 9,3 (large et petit) et environ 10,15 (vraisemblablement doublet), cependant que le signal initial à 1,2 apparaît sous forme de deux triplets 5= r 3 Hz). 30 EXEMPLE 30. Préparation d'acide D-7-^a-^3-(hydroxyéthoxyphosghiny1)uréido^benzylcarbo-namido/désacétoxycéphalosporanique (Formule XXXA). Par réaction avec environ 7 millimoles de N,0-bts-( triméthylsilyDacétamide, on prépare de la manière habituelle une solution 35 de 2,1 g (6 millimoles) de céphalexine dans 20 ml de dichlorométhane. En appliquant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 26, on ajoute cette solution en 30 minutes à une solution de 1,0 g (6 millimoles) 76 x % J. 2\b ' i w 'i d'isocyanate de chloroéthoxyphosphinyle _/(0)P(Cl)(0C2H^)NC0/ dans 15 ml de dichlorométhane. Durant l'addition, on maintient la température du mélange à une valeur inférieure à -70°C. Après encore 60 minutes d'agitation à -70DC, on réchauffe graduellement le mélange jusqu'à 0°C, puis on le 5 verse sur de la glace pilée. On porte le pH à 4,0. On clarifie l'émulsion résultante par addition d'un excès volumique d'acétate d'éthyle, puis on sépare les phases. On rejette la phase organique, puis on incorpore de l'acétate d'éthyle à la phase aqueuse dont on abaisse le pH à 1,5. Il se forme un 10 précipité solide qu'on collecte par filtration, qu'on lave à l'acétate d'éthyle et qu'on sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0,75 g (25 7«) d'un produit d'une pureté d'environ 90 7». On sépare les deux phases du filtrat, on rejette la phase organique et on concentre la phase aqueuse sous vide. On sépare par filtration le solide précipité qu'on 15 lave à l'acétate d'éthyle. Après séchage, on obtient une seconde fraction de 1,1 g (36 "/•) du produit. Les chromatogrammes en couche mince et les spectres infrarouges des deux récoltes ne peuvent être distingués. On obtient ainsi au total 1,85 g (61 70) de produit. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ) : + 3.550 et + 2.500, 20 3.270, 1.770, + 1.710 (épaulement), 1.640 (très intense avec épaulements à environ 1.660 et 1.680), 1.545, 1.450, + 1.370, 1.320, 1.220 - 1.260, 1.190, 1.165, + 1.075 (épaulement), 1.050, 970 et 700. Spectre de résonance magnétique des protons (mélange environ 7:1 de diméthylsulfoxyde hexadeutéré et de DCO2D, 60 MHz, valeur de J^X^7,0 Hz, 3H) ; 2,0 (singulet, 3H) ; environ 3,35 (centre de quadruplet AB incomplètement résolu, 2H) ; environ 4,0 (centre de multiplet complexe, 2H) ; 4,95 (doublet, JrC^4,6 Hz, 1H) ; environ 5,55 (singulet élargi) et 5,65 (doublet, J;^4,6 Hz), ensemble 2H ; 7,35 (5H). 30 On prépare de manière analogue l'acide D-7-^a-^3- (hydroxyisobutoxyphosphiny1)uréido^benzy1carbonamido/désacétoxycéphalosporanique (Formule XXXB). A partir de 1,8 g (5 millimoles) de céphalexine et de 1,0 g (5 millimoles) d'isocyanate de chloroisobutoxyphosphinyle /i-C^HgO-35 P(0)(Cl)NCO/, on obtient 1,5 g (environ 55 7„) du composé recherché d'une pureté d'environ 90 7„. 77 2216994 Spectre infrarouge (ibidem) : + 3.500 et + 2.600, 3.270, 3.060, 2.960, 1.770, + 1.710 (épaulement), 1.640 (très intense avec épaulements à environ 1.660 et 1.680), 1.550, + 1.470, + 1.440, 1.370, 1.330, + 1.240, + 1.190, + 1.080 (épaulement), 1.050 et 700. 5 Spectre de résonance magnétique des protons (mélange environ 5:1 de diméthylsulfoxyde hexadeutéré et de DCO^D, 60 MHz, valeurs de S en ppm, 2,2-diméthyl-silapentane-5-sulfonate comme étalon Interne) : 0,86 (doublet, J-^6,5 Hz, 6H); 2,03 (singulet, 3H) ; environ 1,7 (multiplet, environ lH) ; environ 3,35 et environ 3,65 (multiplet), ensemble 4H ; 4,95 (doublet, J^.4,6 Hz, 1H) ; 10 environ 5,55 (doublet étroit) et environ 5,65 (doublet, J pt4,6 Hz), ensemble 2H ; environ 7,35 (5H)-. Le spectre relevé dans une solution dans le diméthylsulfoxyde seul présente des absorptions de NH à environ 6,0 (doublet)et environ 9,25 (doublet, J;C£;8,5 Hz). 15 exemple 31. Préparation des esters plvaloyloxyméthyliques de D(-)-ampIcillines substituées sur l'atome d'azote. On obtient les esters t-butylcarbonyloxyméthyliques, 20 appelés également esters pivoloyloxyméthyliques, de plusieurs ampicillinea substituées sur l'atome d'azote et obtenues au cours des exemples ci-dessus, en appliquant deux modes opératoires différents. Suivant L'un des modes opératoires, on obtient les composés recherchés par réaction de pivampicil-line (qui est le nom abrégé du chlorhydrate de l'ester t-butylcarbonyloxy-25 méthylique de la D(-)-a-aminobenzylpénicilline) avec les isocyanates correspondants (mode opératoire I) et, suivant l'autre mode opératoire, on obtient les esters recherchés par réaction de sels des ampicillines substituées sur L'atome d'azote avec du chlorure de t-butylcarbonyloxy-méthyLe (mode opératoire II). 30 Mode opératoire I. A. - Préparation de D-6-^3- (diphénoxyphosphiny l)uréldo^benzylcarbonamido/- pénicillanate de givaLoyLoxyméthyle (ester du composé de L'exemple 2B). En miLieu anhydre, on ajoute successivement goutte à 35 goutte 0,5 ml de triéthyLamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane et 1,0 g (3,6 millimoles) d'isocyanate de diphénoxyphosphinyle /(C H 0).P-_ 6 5 i (O)NCO/ redistillé en solution dans 20 ml de dichlorométhane à une solution 78 2216994 refroidie à la glace de 1,77 g (3,54 millimoles) de pivampicilline dans 20 ml de dichlorométhane. On agite alors le mélange de réaction pendant 30 minutes, puis on ajoute 25 ml d'un tampon 0,1 M en phosphate à pH 7,5. On sépare les phases et on e xtrait encore la phase aqueuse à deux reprises 5 avec des fractions de 50 ml de dichlorométhane. On rejette la phase aqueuse et on lave les phases organiques combinées à deux reprises avec de l'eau froide, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les filtre sous vide, après quoi on traite le filtrat par du carbone activé, on filtre le mélange au moyen d'un auxiliaire de filtration et on concentre 10 le filtrat sous vide jusqu'à un petit volume. On ajoute du n-hexane jusqu'à apparition d'un précipité solide, puis on chasse le solvant totalement sous vide. Après séchage sous vide, on obtient 2,6 g (environ 95 7.) du produit recherché. Le produit final est virtuellement pur à la chromatographie en couche mince, de même que par ses spectres infrarouge et de résonance 15 magnétique des protons. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ') : + 3.250, 3.065, 2.975, 2.935 (épaulement), 1.790, 1.760, 1.720 (épaulement), 1.670 (avec épaulements), 1.590, + 1.530, 1.490, 1.460 (épaulement), 1.370, 1.290, + 1.250 (épaulement), + 1.215 (épaulement), 1.195, 1.165, 1.120, 1.055, 20 1.030, 1.015, + 970, 780 et 695. . Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl^i 60 MHz, valeurs de é en ppm, tétraméthylsilane comme étalon interne) : 1,17 (singulet, 9H) ; 1,35 et 1,40 (6H) ; 4,34 (singulet, 1H) ; une zone d'absorption de 5H d'environ 5,3 à environ 5,9 comprenant un quadruplet AB à 5,76 (largeur 25 0,22, J5,3 Hz) et un multiplet (qui, lors de l'addition d'une petite quantité de DCO^D se transforme en un quadruplet AB de J^.4,2 Hz et en un singulet) ; une zone d'absorption d'environ 17H d'environ 6,95 à 7,9 (comprenant deux doublets de NH à environ 7,6). 30 B. - Préparation de D-6-^oc-^3-(h£droxyéthoxyphosphinyl)uréido^benzylcarbo- namido/pénicillanate de givaloyloxyméthyle (ester du composé de l'exemple 26). En milieu anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,5 g (9 millimoles) d'isocyanate de chloroéthoxyphosphinyle JC1(C^H^O)P(0)NC0/ dans 30 ml de dichlorométhane à une solution de 4,5 g 35 (9 millimoles) de pivampicilline et de 1 ml de pyridine dans 30 ml de dichlorométhane à une température de -65 à -70°C. On agite alors le mélange de réaction pendant 2 heures à -70°C, puis on retire le bain de 79 2216994 refroidissement et on poursuit l'agitation jusqu'à ce que la température soit d'environ O^C. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée à pH 7,0. On ajoute un petit volume d'acétate d'éthyle, puis on soumet le mélange à une concentration sous vide jusqu'à élimination du solvant 5 organique. On ajoute du toluène et du bicarbonate de sodium jusqu'à ce que, à un pH de 8,0, le produit soit dissous dans la phase aqueuse pour la majeure partie. On sépare les phases, on rejette la phase organique et on acidifie la phase aqueuse restante jusqu'à un pH de 1,0 à froid. On extrait ensuite incomplètement le produit recherché à l'acétate 10 d'éthyle. On combine les extraits, on les traite par du carbone activé, ,iu les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les concentre sous vide jusqu'à un petit volume. Par addition de n-hexane, on fait précipiter un solide qu'on collecte par filtration, qu'on lave avec de l'hexane et qu'on sèche sous vide. On obtient ainsi 1,0 g (18 7.) du 15 produit d'une pureté estimée à 90 X. Le produit final contient une petite quantité d'eau. Spectre infrarouge (ibidem) : + 3.500, environ 3.300 - 3.350, 2.980, 1.790, 1.760, + 1.650 (avec épaulements), environ 1.530 - 1.555, 1.490, 1.460, 1.370, 1.280 - 1.310, + 1.240, 1.215, 1.170, 1.120, 1.055, 1.040 20 (épaulement), + 990, 780 et 705. Spectre de résonance magnétique des protons. (CDCl^ et une petite quantité de diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs de i en ppm, tétra-inéthylsilane comme étalon interne): environ 1,2 (12H) ; 1,43 et 1,5 (6H) ; environ 3,95 (centre de multiplet, 2H) ; 4,40 (singulet, lH) ; 25 zone d'absorption de 5H d'environ 5,25 à 6,0, comprenant un quadruplet AB centré à 5,78 (largeur 0,23, 5,3 Hz) ; zone d'absorption d'au moins 9H d'environ 6,9 à 8,7, comprenant un multiplet à environ 7,25. 80 2/1699 1 Mode opératoire II C.- Préparation de D-6-_/ a-(aminosulfonylamino)benzylcarbonamido7pénicillanate de givaloylox^méth^le (ester du composé de 1'exemple 18) On chauffe au reflux pendant 5 heures et 30 minutes une solu-5 tion partielle de 1,7 g (3,65 millimoles) de D-6-V ct-(aminosulfonylamino)-benzylcarbonamido/pénicillanate de potassium, de 0,6 g (4 millimoles) de chlorure de t-butylcarbonyloxyméthyle et de 0,85 g (5 millimoles) d'iodure de potassium dans 140 ml d'acétone sèche. On chasse la majeure partie du solvant sous vide et on verse le mélange de réaction restant 10 dans un mélange glacé de 25 ml d'eau et de 25 ml d'acétate d'éthyle à pH 7,0. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On rejette la phase aqueuse et on lave les extraits combinés avec un petit volume d'eau puis on les traite par du carbone activé, on les sèche sur du 15 sulfate de magnésium anhydre et on les évapore totalement. On titrure l'huile résiduelle en présence de cyclohexane jusqu'à solidification de l'huile. On collecte par filtration le solide qu'on lave avec du cyclohexane. et qu'on sèche sous vide. On obtient ainsi 1,5 g (environ 75%) du composé recherché d'une pureté estimée à 90% suivant le spectre de résonance 20 magnétique des protons et la chromatographie en couche mince. Spectre infrarouge (ibidem) : environ 3.250 - 3.340, 3.050 (épaulement), 2.960, 2.920, - 1.775, - 1.750, 1.680, 1.520, 1.455, - 1.350, 1.325, 1.160, 1.115, 1.030, 985 et 700. Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl^, 60 MHz, valeurs de ^ en 25 ppm, tétraméthylsilane comme étalon interne) : 1,19 (9H); 1,42 et 1,50 (6H) 4,39 (1H); zone d'absorption de 7H d'environ 5,0 à 5,9 qui comprend un doublet à environ 5,2 (J"^7,2 Hz), un doublet centré à 5,41 (J'^4,2 Hz), un quadruplet centré à 5,56 (J'^4,2 Hz, J'^*>7 Hz) et un quadruplet AB centré à 5,78 (largeur 0,23 ppm, ^£^5,3 Hz); 6,25 (doublet, J" 4^7,2 Hz, 30 environ 1H); environ 7,3 (6H). D. -_Préparation_de_D-6-_/ a-^3-(sulfo)uréido(J benzol car bonamido_7-pénici lia te de pivalo^lox^méthyle (ester du composé de l'exemple 17) On agite pendant 10 heures à la température ambiante une solution de 0, 5 g de D-6c 8 i 2216994 On verse le mélange de réaction dans un mélange refroidi à la glace d'eau et d'acétate d'éthyle à pH 6,0. On sépare les phases et on extrait encore la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On rejette la phase aqueuse et on lave à plusieurs reprises les extraits organiques combinés 5 avec de petits volumes d'eau glacée à pH 8,3 en vue de séparer 11hexaméthyl-phosphoramide. On traite l'extrait au moyen de carbone activé, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous vide. On triture l'huile résiduelle en présence d'éther de pétrole léger pour faire solidifier l'huile. On collecte par filtration le solide qu'on sèche de manière 10 extensive sous vide. On obtient ainsi 0,25 g (environ 40%) du produit recherché. Le produit final est essentiellement pur, mais contient 1/3 mole d'hexaméthylphosphoramide par mole d'ester de pénicilline. Spectre infrarouge (ibidem) = - 3.550, 3.300 - 3.350, 2.970, 2.940, 1.785, 1.755, 1.680 - 1.695, - 1.520, 1.370, 1.135 (épaulement), 1.120, 1.035, 15 990 et 700. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,19 (singulet, 9H); ^ 1,45 (doublet étroit, 6H); 4,41 (singulet, 1H); une zone d'absorption de 5H d'environ 5,1 à 6,0, comprenant un doublet à 5,2 (J*^7,5 Hz), un multiplet et un quadruplet AB centré à 5,78 (largeur 0,22 ppm), , 5Hz) ; 20 une zone d'absorption d'environ 8H d'environ 6,8 à 7,8; environ 9,8 (large, environ 0,5H). EXEMPLE 32 Préparation de D-6-/ a-^3-(benzylaminosulfonyl)uréldo^ benzylcarbonamldo 7 25 pénicillanate de sodium (formule XXXII) On fait réagir de la manière habituelle une suspension de 7 g (20 millimoles) de D(-)-ampicilline dans 60 ml de dichlorométhane avec 4,8 ml (20 millimoles) de N,0-bis(triméthylsllyl)acétamide. On refroidit la solution résultante à -65°C et on ajoute goutte à goutte une température 30 de -60 à -65°C une solution de 2 ml (un peu plus de 20 millimoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 20 ml de dichlorométhane. On agite alors la solution pendant 10 minutes à -65°C, puis on ajoute goutte à goutte à une température de -60 à -65°C 7,5 ml (70 millimoles) de benzylamine, après quoi on agite encore le mélange 1 heure à -60°C. On verse le mélange de 35 réaction dans 250 ml d'eau glacée à pH 7,0. On soumet alors le mélange à une concentration sous vide. On extrait la solution aqueuse résultante avec 30 ml d'éther diéthylique à pH 7,0. On rejette l'extrait éthéré, on acidifie 82 2216994 la phase aqueuse jusqu'à un pH de 3,5 et on l'extrait à plusieurs reprises avec un mélange 9 : 1 d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle. On lave une fois les extraits combinés avec un petit volume d'eau glacée à pH 2,5 et une fois avec de l'eau neutre. On traite l'extrait par du carbone activé, 5 on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous vide jusqu'à un petit volume. Par addition d'a-éthylcapronate de sodium, on forme le sel sodique du composé recherché. On obtient ainsi 5,2 g (environ 40%) d'un produit presque pur suivant la chromatographie en couche mince et le spec.tre de résonance magnétique des protons . Spectre infrarouge 10 (pastille de KBr, valeurs en cm *) : environ 3.200 - 3.500 (large et intense), 3.070, 3.050, 2.980, 2.940, 1.775, 1.680 - 1.700, 1.615, 1.520 - 1.540, 1.500, 1.340, 1.260,1.170, 1.140 et 710. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs deS en PPm» 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme 15 étalon interne) : 1,42 et 1,54 (6H); 4,0 (singulet) et 4,05 (singulet); ensemble 3H; environ 5,35 (multiplet) et 5,6 (doublet, J-^*7 Hz), ensemble 3H; d'environ 6,7 à 7,7 (12 à 13 H); 8,8 (doublet, J«^7 Hz, 0,8 H). EXEMPLE 33 20 2l^3;(S-méthyl-l^A4-oxadiazole-3;ylméthYl-aminosulfon^l) uréido^ benzylcarbonamido7pénicillanate de sodium (formule xxxiii) Dans les conditions de l'exemple 32, on fait réagir 20 millimoles de D(-)-ampicilline, 20 millimoles de N,0-bis(triméthylsIlyl)acétamide, environ 20 millimoles d'isocyanate de chlorosulfonyle et 50 millimoles de 25 5 méthyl-1,2,4 oxadiazole-3-ylméthylamine. Dans ces conditions la conversion de l'intermédiaire en la pénicilline recherchée par réaction avec la 1,2,4-oxadiazoleméthylamine, ne progresse pas à raison de plus d'environ 40%. Pour l'isolement, on extrait le composé recherché et une partie du sous-produit ensemble à pH 4,2 au moyen d'un mélange 1 : 1 d'éther diéthylique 30 et d'acétate d'éthyle. A partir de cet extrait, on obtient 5,5 g d'un mélange des sels sodiques. On sépare ce mélange par chromatographie sur une colonne échangeuse d'ions vendue sous le nom de IRA-68 (sous forme de chlorure), au moyen d'un mélange de pyridine et d'acide acétique à pH 4,8. Le sous-produit est élué en premier lieu. On combine les fractions conte-35 nant le produit recherche, on les évapore sous vide à 0°C et on dissout le résidu dans de l'eau. On acidifie la solution aqueuse jusqu'à un pH de 3,2, puis on l'extrait au moyen d'acétate d'éthyle. Par isolement, on obtient 1,8 g du sel de sodium presque pur. 83 221699 'l Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm *) : 3.200 - 3.400 - 3 050, 2 970, 2,935, 1 770, ^ 1.680, 1.590 - 1.610 (très intense), 1.515 - 1.540, 1.495 (épaulement), 1.460 (épaulement), 1.400, 1.375 (épaulement), 1.320 -1.340, 1.270, 1.170, 1.135, 920, 730 et 710. 5 Spectre de résonance magnétique des protons (mélange environ 5 : 1 de diméthylsulfoxyde hexadeutéré et de DCO^D, 60 MHz, valeurs de en ppm, 2,2-di-méthylsi 1apentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,45 et 1,55 (6H); 2,51 (singulet, 3H); 4,25 (deux singulets proches, 3H); 5,47 (centre de quadrupU-t AB d'une largeur de 0,23 ppm, J:î^4,2 Hz) et 5,57 (singulet) 10 ensemble 3H; 7,4 (5H)_ exemple 34 A.- Préparation de D-6-_/ a-^ 3-( benzylox^éthoxyphosghinyDuréido^ -benzyl-carbon3mido_/génici11anate de sodium (formule XXXIVA) 15 On prépare une solution d'isocyanate de benzyloxyéthoxyphosphinyle / (C,H.CH.,0) (C,H.O) P(0)NC0 / dans 30 ml de dichlorométhane sec par réaction — D j L L j — de 30 millimoles de benzyloxyêthoxyphosphinylamide j_ (C^H^-C^O) (C^H^O) P(0)NH2_/ bryt avec du phosgène dans du toluène en présence de pyridine avec élimination ultérieure des solvants sous vide. Suivant le spectre infra-20 rouge, la solution contient environ 20 millimoles de 1'isocyanate Entretemps, on prépare une solution de la manière habituelle à partir de 7,0 g (20 millimoles) de D(-)-ampIcilline, de 5,0 ml de N,0-bis(triméthyl-silyl)acétamide et de 30 ml de dichlorométhane. On refroidit cette solution jusqu'à O^C, puis on ajoute en 5 mn la solution de 1'isocyanate. Suivant 25 la chromatographie en couche mince, 1'ampicilline est convertie pour environ 2/3 en la pénicilline recherchée. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée à pH 7,0, puis on chasse le dichlorométhane sous vide. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on abaisse le pH à 3,5. On sépare les phases et on poursuit l'extraction jusqu'à avoir séparé la majeure partie 30 de la penicilline. On lave les extraits combinés avec de l'eau glacée, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on les concentre sous vide jusqu'à un petit volume, puis on y ajoute de 1'a-éthylcapronate de sodium et ainsi de suite. On obtient ainsi 8,0 g (627») de la pénicilline recherchée dans un bon état de pureté. 35 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm b ; ^ 3.470, 3.300 • 3.400, 3.040 - 3.070, 2.980, 2.930, 1.770, - 1.675, 1.610, - 1.530 (avec épaulemenS), 1.460, 1 400, 1.380 (épaulement), 1.330, 1.220 - 1.260, 1.170, 2216994 1.140, 1.030 -1.060, 990 (épaulement), 930, 780 (épaulement), 745 et 710. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 MHz, valeurs deSen ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,23 (centre de deux triplets voisin, SQ ^0,8 Hz, J 7,0 Hz), 5 1,44 (singulet) et 1,55 (singulet), tous ensemble 9H; environ 3,95 (centre de multiplet) et 4,06 (singulet), ensemble 3H, 5,02 (centre de deux doublets proches,S ^ ®fl Hz, J=5» 7,3 Hz, 2H); environ 5,35 (multiplet) et 5,60 (doublet, Hz), ensemble 3H; environ 7,35 (10H), 7,85 (doublet, J ^8Hz, environ 0,8H); environ 8,7 (large) et 9,05 (doublet, Jciz7,5 Hz), 10 ensemble 1,5 H. On prépare de manière analogue les composés suivants. B.- D-b-£ a-^ 3-_(benz£lox^ghén£lj)hosghinyl)uréido^ benz^l-carbonamido7-pénicillanate de sodium (formule XXXIVB) A partir de 20 millimoles de D(-)-ampicilline et d'une quantité 15 à peu près équivalente d'isocyanate de benzyloxyphénylphosphinyle f (C6H CH20)-C6K5)P(0)NC0_7-brut, on exécute la réaction à une température de 15 à 20°C. On atteint une conversion d1 environ 507. de la D-(-)-ampicil-line, comme le montre la chromatographie en couche mince. On extrait la pénicilline recherchée de la phase aqueuse à pH 3,7 au moyen d'acétate 20 d'éthyle. On isole 6,4 g (environ 50%) du sel sodique dans un bon état de pureté. Spectre infrarouge (ibidem) : - 3.500, 3.300 - 3.400, 3.060, 2.975,2.940, 1.770/- 1.670, 1.610, 1.555 (épaulement), 1.530, 1.460, 1.445, 1.405, 1.380 (épaulement), - 1.330, - 1.230, 1.170 (épaulement), 1.140, 1.060 (épaulement), 1.045 _ 1.005, 975 (épaulement), 920, - 750 et 705. 25 Spectre de résonance magnétique des protons (IBIDEM) : 1,45 et 1,56 (6H); 4,10 (singulet, 1H) ; 5,05 (centre de deux doublets, d'environ 6,95 à 8,1 (environ 16 H); environ 8,8 (large) et 9,05 (doublet, J ^ 7 Hz), ensemble environ 1,5 H. 30 C.- D-ô^V 3-(dibenzylox£phosphinyl)uréido ^ benzylcarbonamido_7-pénicil-lanate de sodium (formule XXXIV C) A partir de 70 millimoles de D(-)-ampicilline et d'une quantité à peu près équivalente d'isocyanate de dibenzyloxyphosphinyle j_ c^H^CH^^P-35 (0)NC0_/brut, on exécute la réaction à 0°C. Après hydrolyse du produit de réaction à pH 7,0, on purifie d'abord la phase aqueuse par plusieurs extractions à l'acétate d'éthyle à pH 7,0. S5 2216994 On obtient la pénicilline recherchée en exécutant plusieurs extractions à pH 3,7 au moyen d'acétate d'éthyle. On isole ainsi 39,7 g (environ 57%) du sel de sodium pur. Spectre infrarouge (ibidem) : - 3.500, - 3.380 (épaulement), 3.300 - 3.350, 3.050, 2.970; 1.770, 1.670 (avec 5 épaulements à ^ 1,710, - 1.685 et 1.655); - 1.610, 1.550 (épaulement), 1,520 - 1.535, 1.550 (épaulement), 1.460, 1.400, 1.315 - 1.335, 1.220 -1.265, 1.165 (épaulement), 1.140, 1.095 (épaulement), 1.055 (épaulement), 1,035, 1.015 (épaulement), 980 (épaulement), 935, 740 et 705. Spectre de résonance magnétique des protons (ibidem) : 1,45 et 1,56 (6H); 10 4,01 ( = ingu 1 e t, IH). 5,06 (doublet, J^7,5 Hz, 4H) ; environ 5,35 (multiplet) et 5,63 (doublet, J^8 Hz), ensemble 3H; environ 7,3 (15H); 8,15 (doublet, J ^ S Hz, 0,8H), environ 9,0 (singulet large et doublet avec J«a7,5 Hz, environ 1,3 H). D. D-6-£ 3;^ 3;{benzYlgxyéthylghosphin^l)uréidoj benzyl-carbonaraido7pénicilla-15 nate de sodium (formule XXXIVD) A partir de 25 millimoles de D(-)-ampicilline et d'une quantité à peu près équivalente d'isocyanate de benzyloxyéthylphosphinyle / (C,H.CHo0)(C,Hc)P(0)NC07 brut, on exécute la réaction à 0°C. On extrait — 0 d ^ i. J- — la pénicilline recherchée de la phase aqueuse à pH 4,2 au moyen d'acétate 20 d'éthyle. Avant de préparer le selsodique, on lave les extraits combinés avec un mélange tampon d'acétate d'éthyle et d'acétate de sodium à pH 4,62 en vue de séparer un produit de dégradation. On Isole 4,4 g (environ 22%) du sel de sodium dans un bon état de pureté suivant la chromatographie en 25 couche mince et le spectre de résonance magnétique des protons. Spectre infrarouge (ibidem) : i 3.500, 3.200, 3.400, 3.050, 2.980, 2.945 4- (épaulement), - 1.770, 1655 - 1675 (avec épaulements à 1.710 et 1.695), 1.610, 1.510 - 1.560, 1.460, 1.410, 1,365 (épaulement), - 1.330, 1.260, 1.185 - 1.230, 1.140, 1,170 (épaulement), 1.095 (épaulement), 1.060 30 (épaulement), 1.015, 920, 860, 840, 740 et 705. Spectre de résonance magnétique des protons fibidem) : une zone d'absorption très compliquée de 11H d'environ 0,7 à 2,2 comprenant des singulets à 1,43 et 1,55; 3,97 (singulet, 1H); 4,95 (centre de deux doublets, S Q ^-4,3Hz, Jr&7,7 Hz, 2H); environ 5,25 (multiplet) et 5,57 (doublet, J ->^7,5 Hz), 35 ensemble 3H; environ 7,3 (10 H); environ 7,95 (doublet, J 0,8 H); environ 8,7 (large) et 8,95 (doublet, J^7 Hz), ensemble environ 1,5 H. 86 2216994 E,- D-6-£~a- ^ 3-(benzyloxydiéthylaminophosphinyl)uréido|benzylcarbonamid£/-pénicillanate de sodium (formule XXXIVE) A partir de 20 millimoles de D(-)ampicilline et d'une quantité à peu près équivalente d'isocyanate de benzyloxydiéthylaminophosphinyle 5 ]_ (CgH5CH20) (C2H^)2N P(0)NC0_7, on exécute la réaction à 0°C. On extrait la pénicilline recherchée de la phase aqueuse à pH 3,5 au moyen d'acétate d'éthyle. On isole 3,5 g (environ 26%) du sel sodique d'une pureté d'environ 90%. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ^): 3.200- 3.500, 10 3.050, 2.980; 2.945, 2.880, 1.770, 1.560 - 1.580, 1.610, 1.570 (épaulement), 1.530, 1.460, 1.405, 1.390, 1.330, - 1.235, 1.210, 1.185 (épaulement), 1.140, 1.045, 1.013 (épaulement), 970, 910, 740 et 705. Spectre de résonance magnétique des protons (mélange environ 6 : 1 de diméthylsulfoxyde hexadeutéré et de DCO^D, 60 MHz, S en ppm, 2,2-dimé-15 thylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : environ 1,05 (deux triplets voisins, 6H); 1,44 et 1,58 (6H); environ 2,75 à 3,35 (multiplet étalé, 4H); 4,27 (singulet, 1H) ; 4,97 (doublet J ^ 7,5 Hz, 2H) ; 5,35 à 5,58 (quadruplet AB, J^4,l Hz) et 5,60 (singulet) ensemble 3H; environ 7,4 (10H). 20 Le spectre relevé sur une solution dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré seul présente des doublets de NH à environ 7,85 et 9,05 et une absorption large de NH à environ 8,7. exemple 35 ~ 25 A.- Préparation du D-6-/ g-|3-(hydroxyéthoxyphosphinyl)uérido^-benzylcarbona-mido/pénicillanate disodique (formule XXXVA) On prépare également cette pénicilline comme décrit à l'exemple 26. Suivant une autre technique, on prépare le composé directement sous forme du sel disodique par réduction modérée du composé de l'exemple 34A. 30 On dissout 1,84 g (environ 3 millimoles) de D-6-_/ a-^3-(benzyl- oxyéthoxyphosphinyl)urétdo^benzylcarbonamido_7pénIcillanate de sodium et 0,25 g (3 millimoles) de bicarbonate de sodium dans un mélange de 30 ml d'éthanol et de 5 ml d'eau_,_AJ.a solution qu'on agite au moyen d'un agitateur magnétique, on ajoute 1,7 g de carbone palladié à 10%, puis on fait passer 35 de l'hydrogène à la surface de la solution sous la pression atmosphérique à la température ambiante. Le mélange dégage lentement du dioxyde de carbone. La réduction est achevée après 3 heures. On filtre le mélange 87 2216994 à travers un auxiliaire de filtration sous vide. On évapore le filtrat sous vide. On obtient ainsi un résidu huileux à raison de 1,5 g. On dissout cette huile dans de l'éthanol à 96%, puis on ajoute de l'acétone pour faire précipiter un solide. En vue de séparer une petite impureté, on agite 5 le solide dans de l'éthanol absolu dans lequel l'impureté ne se dissout pas. Après dissolution complète du produit recherché, on sépare par filtration le produit non dissous. On évapore le filtrat sous vide. Après séchage poussé sous vide, on obtient 1,37 g (environ 80%) d'un résidu solide incolore. Le produit final a une pureté d'au moins 95%. 10 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm ^) : 3.300 - 3.400, ï 3,060, 2,980, 2.940 (épaulement, 1.775, -1.660 avec épaulements (très intense), - 1.610, 1.595 (épaulement), - 1.540, 1.460, 1.400, 1.380, 1.310 -1.350, 1.220 - 1.250, 1.175, 1.140, 1.090, 1.040, 965, 900, 860, 790, 740 et 710. 15 On prépare d'une manière analogue les composés suivants. B, - D-6-/ 3 (hYdrox^ghénYlghoi;ghlnyl)uréidojben.2ylcarbonaTn! do/ pénicil lanate disodicjue (formule XXXVB) On modifie quelque peu les condition de la réduction en vue d'obtenir le sel disodique de même que le sel monosodique. 20 On dissout 0,7 g (1,08 millimole) du composé de l'exemple 34B dans 25 ml d'éthanol. On ajoute 1 g de carbone, palladié à 10%, puis on fait passer de l'hydrogène pendant 2 heures. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat sous vide. On triture le résidu dans de l'acétate 25 d'éthyle, on filtre le mélange et on sèche le produit sous vide. On obtient ainsi 0,57 g (environ 90%) du sel monosodique d'une pureté d'environ 90%. On peut préparer le sel disodique par dissolution du sel monosodique dans de l'éthanol absolu en ajoutant ensuite la quantité calculée d'a-éthylcapronate de sodium avant addition d'acétate d'éthyle. 30 Spectre infrarouge du sel disodique (ibidem) : environ 3.350 - 3.450, 3.060, 2.980, 2.940, (épauleir.ent'l, 1.770, ~ 1.690 (épauLement), 1.660 (très intense), 1.640 (épaulement), 1.610, - 1.530 (avec épaulements), - 1.500 (épaulement), - 1.470, 1.445, 1.410, 1.380, 1.320 - 1.340, - 1.215, 1.145, 1,060, 1.040 (épaulement), 1.015 (épaulement), 900, - 860, 760, 730 35 et 710. Spectre de résonance magnétique des protons du sel monosodique (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 valeurs de ^ en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5- 88 2216994 sulfonate comme étalon interne) : 1,43 et 1,57 (6H), 4,24 (singulet, lH); 5,45 (centre de multiplet) et 5,55 (doublet, J -^7,5 Hz), ensemble 3H; environ 6,9 à 8,0 (10H);8,65 (doublet, J & 7,5 Hz, environ 0,7H); 9,05 (doublet, J «»7 Hz, environ 0,7H). 5 C-. D-6-/ a-ji-(dihydroxyphosphihyl)uréido^benzylcarbonamid£7-pénicillanate trisodigue (formule XXXVC) On dissout presque complètement 2,03 g (3 millimoles) du composé de l'exemple 34C et 0,51 g (6 millimoles) de bicarbonate de sodium dans un mélange de 50 ml d'eau et de 10 ml d'éthanol. On ajoute 2 g de carbone 10 palladié à 10%, puis on fait passer un lent courant d'hydrogène à la surface de la suspension pendant 24 heures. Durant la réduction, on maintient la température à 0UC. La chromatographie en couche mince indique une conversion virtuellement quantitative j;t quasi sélective en le composé recherché. Au terme de la réduction, le pH est de 7,0 . On filtre le mélange au 15 moyen d'un auxiliaire de filtration. On évapore le filtrat sous vide. On ajoute 40 ml d'éthanol absolu au résidu huileux humide. On collecte par filtration le solide résultant qu'on lave avec de l'éthanol absolu et qu'on sèche sous vide. On obtient ainsi 1,7 g (plus de 90%) d'un produit pratiquement pur. 20 Spectre infrarouge (ibidem) : environ 3.250 - 3.450, 2.970, 2.935 (épaulement, 1.770, 1.680 (épaulement), 1.655 (très intense), 1.590, 1.545 - 1.565, 1.500, 1.470 (épaulement), 1.455, 1.405, 1.385 (épaulement), 1.375 (épaulement), 1.325, "I ."29071.255, 1.220, 1.135, 1.095, 1.040, 990, 900, 850, 795, 740 et 700. 25 Spectre de résonance magnétique des protons (mélange environ 8 : 1 de diméthylsulfoxyde hexadeutéré et de DCO2D, car la dissolution du composé dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré seil ne suffit pas, 60 MHz, valeurs de 5 en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,44 et 1,57 (6H); 4,16 (singulet, 1H); environ 5,4 (centre de multiplet) 30 et environ 5,55 (doublet partleTTement développé en un singulet), ensemble 3H; 7,35 (5H); environ 7,8 (résidu n'ayant pas subi l'échange de doublet NH) ; environ 9,0 (ibidem). - ^_3-C^ydroxyéthy1phosphiny1)uréido^ benzylcarbonam.ido_7-pénici1-lanate disodigue (formule XXXVD) 35 On dissout 6,8 g (11,4 millimoles) du composé de l'exemple 34D dans un mélange de 50 ml d!eau et de 125 ml d'éthanol. A la solution, on ajoute 0,96 g (11,4 millimoles) de bicarbonate de sodium et 5 g de carbone palladié à 10%, puis on fait passer pendant 5 heures un lent courant 39 2216994 d'hydrogène à la surface de la suspension agitée à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction au moyen d'un auxiliaire de filtration. Pour faciliter 1'évaporation sous vide du filtrat, on ajoute du benzène. On dissout partiellement le résidu par addition d'éthanol absolu qui fait 5 se solidifier la fraction non dissoute. On fait alors précipiter la fraction dissoute par addition d'acétone sèche. On obtient ainsi 5,85 g (plus de 90%>) d'un produit d'une pureté de 90 à 95%. Spectre infrarouge (ibidem.) : 3.200 - 3.400, ~ 3.600 (épaulement), 2.970, 2,940 (épaulement), 1.760, 1.740 - 1765, 1.600, 1,550 - 1.545 - 1.495 10 (épaulement), 1 445, 1.400, 1,370 (épaulement), 1.320 - 1.340, - 1.240. 1,180, 1.130 (épaulement), 1,060, 890, 855, 730, et 700. Spectre de résonance magnétique des protons (mélange environ 6 : 1 de diméthylsulfoxyde hexadeutéré et de DC^D, car la dissolution du composé dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré seul ne suffit pas, 60 MHz, valeurs 15 de S en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : une zone d'absorption très compliquée de 11H d'environ 0,7 à 2,2, comprenant des singulets à 1,46 et 1,58; 4,23 (singulet, lH); environ 5,3 à 5,7 (multiplet, 3H), 7,35 (environ 5H); environ 8,1 (reste d'un doublet de NH). E.;_2;6-/_a-^_3-(hYdroxYdiéthYlaminophosghinYl)uréido_^ benzylcarbonamido7 20 pénicillanate disodigue (formule XXXVE) On dissout 0,96 g (1,5 millimole) du composé de l'exemple 34E et 0,13 g (1,5 millimole) de bicarbonate de sodium dans 25 ml d'éthanol à 96%. On ajoute 1,2 g de carbone palladié à 10%, puis on fait passer pendant 20 h un lent courant d'hydrogène à la surface de la suspension.. Pendant la 25 réduction, la température est de 0°C durant les cinq premières heures et est égale à la température ambiante pour la suite des opérations. On ajoute du carbone activé et on filtre le mélange de réaction au moyen d'un auxiliaire de filtration, On évapore le filtrat sous vide et on traite le résidu par de l'acétone sèche jusqu'à solidification du produit. On 30 ajoute de l'acétate d'éthyle et on collecte le solide par filtration. On obtient ainsi 0,69 g du produit. Comme le produit est quelque peu impur, on l'agite en présence de 75 ml d'éthanol absolu jusqu'à ce que la dissolution soit pratiquement complète. Après filtration, on concentre le filtrat sous vide jusqu'à environ 20 ml, puis on ajoute 30 ml d'acétone 35 sèche. On collecte par filtration le solide précipité. On obtient ainsi 0,22 g d'un produit d'une pureté d'au moins 90%. 90 2216994 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm : 3.200, 3.500, 3.050, 2.970, 2.935 (épaulement), 2.870, 1.665, 1.680 (épaulement), 1.600 - 1.660, 1.520 - 1.540, 1.495 (épaulement), 1.440, 1.370 - 1.405, 1.325, 1.220, 1.135, 1.070, 1.040 (épaulement, 940, 890, 850, 740 et 700. 5 Spectre de résonance magnétique des protons (mélange environ 4 : 1 de diméthylsulfoxyde hexadeutéré et de DC^D, 60 MHz, valeurs de £ en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,0 (triplet, J ^ 6,5 Hz, 6H); 1,47 et 1,59 (6H); environ 2,75 à 3,3 (multiplet étalé, 4H); 4,25 (singulet, 1H) ; 5,36 à 5,58 (quadruplet AB, 4,1 Hz) et 5,60 (singulet), 10 ensemble 3H; environ 7,35 (5H). Le composé ne se dissout pas suffisamment dans le diméthylsulfoxyde hexadeutéré seul. EXEMPLE 36 15 Préparation de D-63/ a-jî 3-(3i4-diméth^l-l-oxo-3-phosgholène-l-^l)uréido^ benzylcarbonamldo 7pénicillanate de sodium.(formule XXXVI) En milieu anhydre, on fait réagir 0,7 g (2 millimoles) de D(-)-ampicilline avec 0,48 ml de N,0-bIs(triméthylsilyl)acétamide dans 10 ml de dichlorométhane. Préalablement, on dissout 1,7 g (10 millimoles) 20 de 3,4-diméthyl-l-oxo-l-chloro-3-phospholène dans un mélange de 45 ml de benzène et de 5 ml d'acétonitrile. A cette solution, on ajoute environ 5 mg de 1,2-dinitrobenzène et 1,3 g (20 millimoles) de cyanate de sodium. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 8 heures. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on le filtre en atmosphère 25 d'azote. On évapore le filtrat sous vide et on dissout le résidu dans 10 ml de dichlorométhane. Suivant le spectre infrarouge, cette solution contient environ 3 millimoles de 1'isocyanate de 3,4-diméthyl-l-oxo-3-phospholène-l-yle recherché. On ajoute cette solution à une température de -70°C à la solution d'ampicilline. Immédiatement au terme de l'addition goutte à goutte, 30 on retire le bain de refroidissement. Après que le mélange s atteint une température de 0°C, on le verse dans de l'eau glacée à pH 7,0. On chasse le dichlorométhane du mélange par concentration sous vide. On purifie la solution aqueuse restante par extractions à l'éther à pH 7,0. Ensuite, on sature la solution au moyen de chlorure de sodium 35 et on abaisse le pH à 3,0. On extrait le produit recherché à l'acétate d'éthyle. On Isole le composé sous forme du sel sodique de la manière habituelle. On obtient 1,0 g (environ 90%) d'un produit pratiquement pur. 91 2216994 Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en ci b = ï 3200 - 3.500 (très intense), 3.050, 2.970, 2.915, 1.760, 1.660, 1.600, - 1.530, 1.470; 1,400, 1.320, 1.240, 1.190, 1.150 (épaulement), 1.130 (épaulement), 1.035, 910 et 700. 5 Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré 60 MHz, valeurs de S en ppm, 2,2-diméthylsilapentane-5-sulfonate comme étalon interne) : 1,44 (singulet), 1, 54 (singiiet) et 1,68 (singulet légèrement élargi), ensemble 12H; d'environ 2,2 à 2,85 (4H); 3,95 (singulet, 1H), environ 5,35 (multiplet) et environ 5,55 (doublet, J^ 8 Hz), ensemble 3H, 7,35 (5H); 10 environ 8,25 (doublet peu net, environ 1 H); 8,95 (multiplet peu net, environ 1H); environ 9,45 (singulet élargi, environ 0,7H). EXEMPLE 37 On prépare de la manière habituelle des capsules contenant comme 15 agent actif une pénicilline ou céphalosporine obtenue conformément aux exemples ci-dessus. Chacune des capsules contient les constituants ci-après : agent actif 150 - 500 mg bicarbonate de potassium 100 - 300 mg 20 stéarate de magnésium 2 - 10 mg lactose en quantité suffisante pour une capsule Ces capsules conviennent pour l'administration par voie orale. 25 EXEMPLE 38 On prépare des comprimés contenant comme agent actif une pénicilline ou céphalosporine obtenue comme décrit dans les exemples ci-dessus de la manière habituelle. Chacun des comprimés comprend les constituants suivants : 30 agent actif 125 - 500 mg polyvinylpyrrolidone 5 - 30 mg amidon de mai's 100 - 300 mg stéarate de magnésium 1 - 20 mg lactose en quantité suffisante pour 35 un comprimé Ces comprimés conviennent pour l'administration par voie orale. 92 22 \ biv4 EXEMPLE 39 On prépare de la manière habituelle à partir des pénicillines et céphalosporines obtenues comme.décrit dans les exemples ci-dessus une poudre sèche pour injection. 5 On introduit en milieu aseptique une quantité de 100 à 2000mg du sel sodique stérile du composé envisagé dans une ampoule convenant pour les compositions à injecter, en atmosphère d'azote. On ferme les ampoules au moyen de pastilles de caoutchouc qu'on maintient en place à l'aide d'un anneau en aluminium en vue d'empêcher les échanges de gaz et la 10 pénétration de micro-organismes. Avant l'utilisation, la poudre est dissoute dans une quantité convenable d'eau stérile et apyrogène. EXEMPLE 40 On prépare à partir des pénicillines et céphalosporines obtenues 15 comme décrit dans les exemples ci-dessus des sirops en mélangeant les constituants suivants : agent actif 1,5 - 6 g carboxyméthylcellulose sodique 0,06 g -0,600 g saccharine sodique 0,1 - 1 g 20 p-hydroxybenzoate de méthyle 0,06 g arôme de fraise 0,1 - 5 g amarante 0,010 g saccharose 30 g eau, jusqu'à un volume de 60 ml 25 Les sirops résultants conviennent pour l'administration par voie orale. EXEMPLE 41 Des essais préliminaires in vivo exécutés avec certains des 30 acides pénicillaniques obtenus ci-dessus donnent les résultats suivants . (a) On détermine, sur des souris de race Swiss la toxicité aiguë' des composés obtenus aux exemples 13, 35A et 35C, respectivement, à savoir l'acide D-6-/ a-(3-^3,4-diméthylisoxazole-5-yl-aminosylfonyl) uréido^benzylcarbonamido_7pénicillanique, le D-6-j_ a-^3-(hydroxyéthoxyphos-35 phinyl)uréido|benzylcarbonamido_7-pénicillanate disodique et le D-6-/~a- ^3-(dihydroxyphosphinyl)-uréido^benzylcarbonamido_/pénicillanate trisodique, en exécutant une administration intrapéritonéale. 93 2216994 La DL^0 se révèle de plus de 5000 mg par kg de poids du corps pour chacun des composés. On détermine la teneur dans le sang des composés essayés ci-dessus après l'administration intrapéritonéale et orale de ces composés à raison 5 de 100 mg par kg de poids du corps à des souris. XIII XXXVA XXXVC Taux sanguin, en jx g par ml : par voie intrapéritonéale 18 7 44 par voie orale 10 (b) Au cours d'un essai de protection, on détermine les valeurs de la DE,-q pour le D-6-/ a-^éthoxyéthylphosphinylaminoj-benzylcarbonamido7 pénicillanate de sodium, ou composé B, et pour le composé obtenu à l'exemple 35C, de même que pour la carbénicilllne servant d'étalon, les valeurs étant celles indiquées ci-après. 15 Animal d'essai : souris femelles, de souche Swiss SPF, 10 souris par groupe pour la même dose. Mode d'infection : administration intrapéritonéale de Pseudomonas aerugi-nosa A 1058. Dose : administrée en cinq prises par jour. 20 Durée du traitement : 1 jour Durée de l'observation : 7 jours Paramètre : DE^q (analyse statistique) rapport d'efficacité (analyse statistique) Résultats 25 Composé essayé Voie d'administration DE^q, en mg par kg XXXVC intrapéritonéale 138 (70-271) composé B . " 335 (122 - 921) carbénicilline " 85,4 (40,9-178,5) 30 Composé essayé Rapport d'efficacité Signification statistique XXXVC/carbénicilline 0,62 (0,26-1,47) composé B/carbénicilline 0,26 (0,10-0,64) +■ composé B/XXXVC 0,41 (0,16-1,03) + 35 (c) Au cours d'un essai de protection, on détermine les DE^q ci-après pour le composé de l'exemple 34B et celui de l'exemple 34C, respectivement, à savoir le D-6-/ ot-^3-(benzyloxyphénylphosphinyl)uréido^ 94 2216994 benzylcarbonamido/pénicillanate de sodium et le D-6-_/ a-^ 3-(dibenzyloxy-phosphinyl)uréido^benzylcarbonamido7péniclllanate de sodium, et pour la carbénicilline et 1'ampicilline comme composés étalons. Animal d'essai : souris_femelle, de souche Swiss SFF 10 souris par groupe 5 pour la même dose Mode d'infection : administration sous-cutanée de Proteus mirabilis A 1200 Dose : administrée en trois prises par jour Durée d'observation : 7 jours Paramètre : DE^q (analyse statistique) 10 rapport d'efficacité (analyse statistique). Résultats Composé essayé Voie d'administration DE5Q» en mg par kg XXXIVB sous-cutanée 6,3 XXXIVC " 34,4 15 carbénicilline " 3,4 ampicilline " ^1,6 Composé essayé Rapport d'efficacité Signification statistique XXXIVB/carbénicilline 0,53 (0,19-1,48) 20 XXXIVC/carbénicilline 0,10 (0,03-0,32) + (d) Au cours d'un essai de protection, on détermine les DE^q cl-après pour le composé de l'exemple 35A et celui de l'exemple 13, ainsi que pour la carbénicilline servant d'étalon. 25 Animal d'essai : souris femelle, de souche Swiss SFF, 10 souris par groupe pour la même dose. Mode d'infection: administration sous-cutanée de Proteus mirabells A 1200. Dose : en trois prises par jour Durée du traitement : 1 jour 30 Durée de l'observation : 7 jours Paramètre : DE^q (analyse statistique) Rapport d'efficacité (analyse statistique) Résultats Composé essayé Voie d'administration DE^Q, en mg par kg 35 XIII sous-cutanée 34,6 (20,0 -60,0) XXXVA » 3,32 (1,92-5,77) Carbénicilline " 3,63 (2,08-6,32) 95 2216994 Composé essayé Rapport d'efficacité Signification statistique XlII/carbénicilline 0,10 (0,05-0,23) + XXXVA/carbénicilline 1,09 (0,50-2,38) (e) Au cours d'un essai de protection, on détermine les DE..Q 5 ci-après pour le composé de l'exemple 35À ainsi que pour la carbénicilline et la ticarcilline servant d'étalons. Animal d'essai : souris, de souche Swiss SPF 10 souris par groupe pour la même dose 5 souris femelles et 5 souris mâles. 10 Mode d'infection : administration intrapéritonéale de Pseudomonas aeruginosa A 1058. Dose : cinq prises par jour Durée du traitement : 1 jour Durée de l'observation : 7 jours 15 Paramètre : DE^Q (analyse statistique) Rapport d'efficacité (analyse statistique) Résultats Composé essayé Voie d'administration DE^-q, en mg par kg XXXVA intrapéritonéale 109 (52-230) 20 carbénicilline " 29,2 (13,7 - 62,0) ticarcilline " 9,7 (4,5-20,5) Composé essayé Rapport d'efficacité Signification statistique XXXVA/carbénicilline 0,27 (0,10-0,74) + 25 XXXVA/ticarcilline 0,09(0,03-0,25) + carbénicilline/ticarcilline 0,33 (0,13-0,86) + 30 (f) Au cours d'un essai de protection, on détermine les DE — C ci-après pour le composé de l'exemple 34A, à savoir le D-6-_/ a-J 3-(benzyl-oxyéthoxyphosphinyl)uréido^benzylcarbonamido_7pénicillanate de sodium, et celui de l'exemple 35A, de même que pour la céphazoline et la céphalotine servant d'étalons. Animal d'essai : souris femelle, de souche Swiss SPF 35 10 souris par groupe pour la même dose Mode d'infection : administration sous-cutanée de Proteus mirabilis A 1200 Dose : en trois prises par jour 96 2 2 i 6 'i i Durée du traitement: 1 jour Durée de l'observation : 7 jours Paramètre : DE^Q (analyse statistique) rapport d'efficacité (analyse statistique) 5 Résultats Composé essayé Voie d'administration DE3Q' en ing par kg XXXIVA sous-cutanée 22,0 (14,7-32,9) XXXVA " ^3,4 céphazoline " 15,1 (10,3-22,2) 10 céphalotine " 25,7 (17,0-38,8) Composé essayé Rapport d'efficacité Signification statistique XXXVA/céphazoline 0,69 (0,40-1,19) XXXIVA/céphalotine 1,17 (0,66-2,06) 15 céph.azoline/céphalotine 1,70 (0,97-2,98) (g) On détermine les teneurs dans le sang et dans l'urine du composé de l'exemple 13 après l'administration par vole orale et instra-musculaire du composé en solution aqueuse à des lapins. On obtient les 20 résultats suivants : Animal d'essai : lapin de souche "Nieuw Zeelander" Poids : 1,75 à 2,9 kg Les lapins de reçoivent pas d'aliments pendant 20 heures mais disposent d'eau à volonté. 25 Chaque groupe d'essai comprend trois lapins. Mode d'administration : instramusculaire orale Dose : 50 mg par kg Véhicule : solution physiologique 30 On prélève des échantillons de sang après 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 4 heures. On prélève des échantillons d'urine après 1 heure, 3 heures, 6 heures, 24 heures et 27 heures. (En pratique, on n'envisage que les quantités totales sécrétées après 6 heures et 27 heures). 35 Organismes d'essai : Sarc. lut., résistant à la streptomycine Bacillus substilis 6633 Bacil-lus callidolactis E16 On détermine la teneur en le composé dans les échantillons par ^ voie microbiologique. Seules les quantités déterminées par voie microbiolo-40 gique, c'est-à-dire les concentrations assurant une activité antibactérienne, ont été indiquées. XIII intramusculaire XIII orale Signification statistique *> Indice t Teneur dans le sérun, en /ug par ml, après 15 min 56,0 0,9 + 10.000 30 min 35,0 0,lf + *+,95 1 heure 18, V 0,5 + 26,37 2 heures 3,^ 0,8 ■ + 3,30 ^ heures 0,6 - 2,13 Sécrétion de composé dans l'urine, en % de la dose administrée, après 6 heures 28,9 M + 6,15 27 heures ^3,2 10,1 + S 79 w CDv cl e m c+ p * = Statistiquement significatif : + non significatif ï - o- vû -o 98 221699î revendications 1. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos-poraniques de formule générale : 10 15 20 25 CH— C—NH—W I NH l Y où W représente un reste d'acide pénicillanique ou céphalosporanique de formule générale : -CH — î N /s\ :h—çh ch. ■ j: — h CO-U Y .ç— ch2— v co-u ou 30 où U représente un radical imido (comme saccharinyle, phtalimido, ou succinimido) ou un radical -0E _/étant entendu que E représente l'atome d'hydrogène, un cation formant un sel, un radical formant un ester qui peut facilement être éliminé (par exemple par hydrolyse, par hydrogénation ou par substitution au moyen d'agents basiques ou nucléophiles) ou bien que E représente un radical formant un ester qui est connu pour améliorer les propriétés d'absorption des dérivés d'acides pénicillaniques _o_u céphalosporaniques après l'administration par voie orale à l'homme ou aux animaux7, V représente un atome d'hydrogène ou d'hélo-gène, un radical azido, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical carba-moyloxy, un radical cyano, un radical (alcanoyl inférieur)oxy et de préférence acétoxy, un radical hétérocyclique mononucléaire éventuellement substitué qui contient un atome de soufre ou d'azote et compte de préférence 5 ou 6 atomes dans le cycle (par exemple lutidinyle, picolinyie ou pyridyle), ou représente un radical -S-Q (Q représentant un radical alkényle Inférieur, benzyle, thié-nyle, furyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, Isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, imida- 99 2216994 zolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle ou purinyle) éventuellement substitué, Y représente : A) un radical de formule : -c - nh z2 x i\ z1 dans laquelle chacun des symboles X et R, identiques ou différents, représente 1 2 l'atome d'oxygène ou de soufre et chacun des symboles Z et Z , identiques ou différents, représente un radical alkoxy inférieur, un radical (alkyl inférieur) 10 thio, un radical phénoxy éventuellement substitué, un radical benzyloxy éventuellement substitué, un radical amino éventuellement substitué /par exemple un radical mono(alkyl inférieur)amino, monocycloalkylamino, diCalkyl inférieur)amino, monophénylamino, amino portant un radical hétérocyclique mononucléaire, (alkoxy inférieur)-carbonylhydrazino ou (acyl inférieur)hydrazino tel qu'un radical (al-15 canoyl inférieur)hydrazin£/, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué, un radical phényle éventuellement substitué, un radical hydroxyle ou un radical 1 2 OM (M représentant un cation formant un sel) ou bien Z et Z forment ensemble avec l'atome de phosphore un radical hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, éventuellement non saturé, qui peut porter au maximum quatre radicaux 20 alkyle inférieur ; B) un radical de formule : ,3 z -z4 3 25 où Z représente un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, di(alkyl Infé- 4 rieur)amino, phényle ou hydroxyle et Z représente un radical alkoxy inférieur, (alkyl inférieur)thio, aryloxy, par exemple phénoxy, ou amino éventuellement substitué / par exemple, un radical mono(alkyl infér leur )amino, monocycloa lky lamino, dKalkyl infér ieur)amino, monophény lamino ou amino portant un radical hété- 30 rocyclique mononucléaire/; C) un radical de formule : C NH S0. Z 6 il 2 0 5 12 1 où Z représente un radical -NR R où R représente l'atome d'hydrogène ou un 2 35 radical alkyle inférieur et R représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un radical carboxyle éventuellement esté- rifié, /par exemple un radical (alkoxy inférieur)carbonyl(alkyle inférieur}/, un radical phényle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocyclique mononucléaire éventuellement substitué comptant 5 à 7 atomes dans le cycle et comprenant des 2216994 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, un radical amino éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur, phé- 2 nyle, ou (alkoxy inférieur)carbonyle, ou bien R représente un radical aryle (de préférence phényle) ou un radical hétérocyclique mononucléaire comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et contenant 5 ou 6 atomes dans le cycle _/par exemple oxazolyle, oxadiazolyle , isoxazolyle, isothiazoly le , thiadiazoly le , thiazolyle et pyri- — 12 dyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants/ou encore R et R forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un radical hétérocyclique mononucléaire comptant 5 ou 6 atomes dans le cycle et comprenant, outre l'atome d'azote, un ou plusieurs autres hétéroatcJmes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre _/par exemple un radical morpholino, pyrrolidino ou — 5 3 pipéridino/ou bien Z représente un radical -X-R , X ayant la signification . 3 Indiquée ci-dessus et R représentant un radical alkyle inférieur, ou encore Z^ représente un radical hydroxyle ou un radical -OM où M représente un cation formant un sel, comme de métal alcalin; ^ D) un radical de formule : Il 6 " 6 ——S0„ NH Z ou P NH Z 2 3 7 où Z6 représente l'atome d'hydrogène, un radical -CO-R4, _/R4 représentant un radical alkoxy inférieur, aryloxy (par exemple phénoxy),(alky1 Inférleur)thio ou arylthio/ou un radical amino éventuellement substitué -NrSi2, R^ et R2 ayant les significations indiquées précédemment; ou E) un radical de formule : -S0, N = C N 2 i /r5 .7 X6 où chacun des symboles R et R^, identiques ou différents, représente un radical alkyle inférieur, phényle ou cycloalkyle, ou bien R^ çt R^ forment avec R^ et le radical "=C-N-" un radical hétérocyclique mononucléaire contenant 5, 6 ou 5 6 7 atomes dans le cycle, ou encore R et R forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un radical hétérocyclique mononucléaire comptant 5 ou 6 atomes dans le cycle et R'' représente l'atome' d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle. 2. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphaloa-poraniques suivant la revendication 1, dans la formule desquels Y représente 101 2216994 un radical de formule : 25 dans laquelle chacun des symboles X et R, idtfàtiques ou différent, représente r 12 l'atome d'oxygène ou de soufre et chacun des symboles Z et Z , Identiques ou différents, représente un radical alkoxy inférieur, un radical (alkyl infé-rieur)thlo, un radical phénoxy éventuellement substitué, un radical benzyloxy 10 éventuellement substitué, un radical amino éventuellement substitué ]_par exemple un radical mono(alkyl inférieur)amino, monocycloalkylamino, di(alkyl inférieur) amino, monophénylamino, amino portant un radical hétérocyclique mononucléaire, (alkoxy inférieur)carbonylhydrazino ou (acyl inférieur)hydrazino tel qu'un radical (alcanoyl inférieur)hydrazino/, un radical alkyle Inférieur éventuelle lement substitué, un radical phényle éventuellement substitué, un radical hydroxyle ou un radical OM (M représentant un cation formant un sel) ou bien Z^" 2 et Z forment ensemble avec l'atome de phosphore un radical hétérocyclique pen-tagonal, hexagonal ou heptagonal, éventuellement non saturé, qui peut porter au maximum quatre radicaux alkyle inférieur, 2o 3. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos- poraniques suivant la revendication 1, dans la formule desquels Y représente un radical de formule : ,3 Z" — NH C Z4 2 où Z représente un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, dl(alkyl Infé- 4 rieur)amino, phényle ou hydroxyle et Z représente un radical alkoxy inférieur, (alkyl inférieur)thio, aryloxy, par exemple phénoxy, ou amino éventuellement 30 substitué /.par exemple un radical mono(alkyl inférieur )amino, monocycloa lky lamino, di(alkyl inférieur)amino, monophénylamino ou amino portant un radical hétérocyclique mononucléaire/. 4. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos-poraniques suivant la revendication 1, dans la formule desquels Y représente 35 un radical de formule : £ NH S02 Z5 6 102 ■* t /> r> t z/i07t4 5 12 1 où Z représente un radical -NR R où R représente l'atome d'hydrogène ou un 2 radical alkyle inférieur et R représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un radical carboxyle éventuellement estérifié, _/par exemple un radical (alkoxy inférieur)carbonyl(alkyle 5 inférieur)/, un radical phényle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocyclique mononucléaire éventuellement substitué comptant 5 à 7 atomes dans le cycle et comprenant des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, un radical amino éventuellement substitué par un radical 2 alkyle inférieur, phényle ou (alkoxy inférieur)carbonyle, ou bien R représente 10 un radical aryle (de préférence phényle) ou un radical hétérocyclique mononucléaire comprenant un ou plusieurs hétéro-atomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et contenant 5 ou 6 atomes dans le cycle ./par exemple oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, thiazolyle et pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants/ 12 15 ou encore R et R forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un radical hétérocyclique mononucléaire comptant 5 ou 6 atomes dans le cycle et comprenant, outre l'atome d'azote, un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre /par exemple un radical morpholino, - 5 3 pyrrolidino ou pipéridin^/, ou bien Z représente un radical -X-R , X ayant 3 20 la signification indiquée ci-dessus et R représentant un radical alkyle inférieur, ou encore Z^ représente un radical hydroxyle ou un radical -OM où M représente un cation formant un sel, comme de métal alcalin. 5. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos-poraniques suivant la revendication 1, dans la formule desquels Y représente 25 un radical de formule : Q 6 —nh l z3 6 4 —4 30 où Z représente l'atome d'hydrogène, un radical -CO-R ,_/R représentant un radical alkoxy inférieur, aryloxy (par exemple phénoxy), (alkyl inférieur)thio — 12 12 ou arylthio/ ou un radical amino éventuellement substitué -NR R , R et R ayant les significations indiquées précédemment. 6. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos- 35 poranlques suivant la revendication 1, dans la formule desquels Y représente 6 -SOj NH Z ou P NH Z 03 2216994 un radical de formule : /«5 —s0„ — n = c — n i' \. où chacun des symboles ec R^, identiques ou différents, représente un radical alkyle inférieur, phényle ou cycloalkyle ou bien R^ et R forment avec R^ et le radical "=CN-" un radical hétérocyclique mononucléaire contenant 5, 6 ou 7 atomes dans le cycle, ou encore R^ et R^ forment avec l'atome 10 d'azote auquel ils sont unis un radical hétérocyclique mononucléaire comptant 5 ou 6 atomes dans le cycle et R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle. 7. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos-poraniques suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans la formule 15 desquels E représente l'atome d'hydrogène ou un cation sodium, potassium ou ammonium ou bien un reste d'estérification de formule ; ~CH2-0-C0-R8 lo A o où R "représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis 20 parmi les radicaux alkoxy inférieur s , (alky1 inférieur)thio, halo(alkyle inférieur) et nitro et les atomes d'halogène. 8. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos-poraniques suivant la revendication 1, dans la formule desquels Y représente un radical di(alkoxy inférieur)phosphinylaminocarbonyle, di(alkoxy inférieur) 25 phosphinothioylaminocarbonyle, diphénoxyphosphinylaminocarbonyle, diphénoxyphosphinothioy laminocarbonyle, di/di(alky1 inférieur)amino/phosphinylamino-carbonyle, di/diCalkyl inférieur)amino/phosphinothiovlaminocarbonyle, diCalkyl inférieur)thiophosphinothioylaminocarbonyle, diphénylphosphinylaminocarbonyle, diphénylphosphinothioylaminocarbonyle, di(alky1 inférieur)phosphinylamino-30 carbonyle, diCalkyl inférieur)phosphinothioylaminocarbonyle, di(anilino)phos-phi nylaminocarbonyle, ànilino(alkoxy inférieur)phosphinylaminocarbonyle, hydroxyfalkoxy inférieur)phosphinylaminocarbonyle, hydroxyphénylphosphiny-laminocarbonyle, hydroxy(alkyl inférieur)phosphinylaminocarbonyle, (alkoxy inférieur)b«nzyloxyphosphinylaminocarbonyle, phénylbenzyloxyphosphinylamino-35 carbonyle. (alkvl inférieur)benzyloxyphosphinylaminocarbonyle, dibenzyloxy- phosphinylaminocarbonyle, dihydroxyphosphinylaminocarbonyle, hydroxy-di(alkyl 104 2216994 inférieur)aminophosphinylaminocarbonyle, benzyloxy-di(alky1 inférieur)amino-phosphinylaminocarbonyle, diCalkyl inférieur)thiophosphinylaminocarbonyle, (alkoxy inférieur)carbonylhydrazino(alkoxy inférieur)phosphinylaminocarbonyle ou un radical phosphinylaminothiocarbonyle ou phosphinothioylaminothiocarbo-5 nyle correspondant, un radical 3,4-diméthy1-l-oxo-3-phospholène-1-ylamino-carbonyle, un radical (alkoxy inférieur) -N'-phényluréidophosphinyle, un radical (alkoxy inférieur)sulfonylaminocarbonyle, un radical anilinosulfony-laminocarbonyle, di(alkyl inférieur)aminosuIfonylaminocarbonyle, mono(alkyl inférieur)aminosulfonylaminocarbonyle, (alkoxy inférieur)carbonyl(alkyl infé-10 rieur)aminosulfonylaminocarbonyle, pyridylaminosulfonylaminocarbonyle ou isoxazolylaminosulfonylaminocarbonyle portant éventuellement un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur sur le radical hétérocyclique, benzylaminosulfony-laminocarbonyle, 5-méthy1-1,2,4-oxadiazole-3-ylméthylaminosulfonylaminocarbonyle, morpholinosulfonylaminocarbonyle, (alkoxy inférieur)carbonyIhydrazino-15 sulfonylaminocarbonyle, aminosulfonylaminocarbonyle ou sulfoaminocarbonyle ou un radical aminosulfonyle, (alkoxy inférieur)carbonylaminosulfonyle, phénoxycarbony laminosulfony le, di(alkyl inférieur)amino(alkylidène inférieur)am!no-sulfonyle ou l-(alkyl inférieur)pyrrolidine-2-ylidèneaminosulfonyle. 9. Acides ou dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos-20 poraniques suivant la revendication 1 choisis parmi l'acide D-6-/ V[3-(dié-thoxyphosphinyl)thiouréido"|benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(diéthoxyphosphlnyl)uréido| benzylcarbonamido/pénicilianique, l'acide D-6-/ a-|3-(diéthoxyphosphinothioyl) thiouréido~^benzy lcarbonamido/pénici lia nique, l'acide D-6-/a-^3-(diéthoxyphosphinothioyl)uréido^benzylcarbonamido/pénicil-25 Ionique, l'acide D-6-/ a-^3~(diphénoxyphosphinyl)thiouréido~|benzylcarbonamtdo/ pénicillanique, l'acide D-6-/ ct-^3-(diphénoxyphosphInyl)uréido^benzylcarbona-mido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(diphénoxyphosphinothioyl)thiouréido|' benzylcarbonamido/pénici1lanique, l'acide D-6-/ a-^3-(diphénoxyphosphinothloyl) uréido^benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-_^bis(diméthyla-30 mino)phosphiny27thiouréido|benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-^Tbi s (diméthy lamino)phosphiny_l7uréidoJ-benzy lcarbonamido/pénici 1 lanique, l'acide D-6-/ g-^3-/Tbis(diméthvTamino)phosphinothioyj7thiouréido^benzylcarbonamid£/péni-cillanique, l'acide D-6-/ a-^3-_£Tbis(diméthylamino)phosphinothioyil7uréid^benzy 1-carbonamido/pénicillanlque, l'acide D-6-/ a-^3-(diphénylphosphinothioyl)thiou-35 réido^benzyl'carbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ 0t-jj3-(diphénylphosphino-thloyl)uréido|benzylcarbonamido/pénici1lanique, l'acide D-6-/ a- 3-(diphényl-phosphiny1)thiouréido]benzylcarbonamido/pénicilianique, .1'acide 105 2216994 "" D-6-/ et-jjj- (diphény Iphosphinyl)uréido"J-benzy lcarbonamido/pénici 1 lanique , l'acide D-6-]_ a-jjî- (diméthy lphosphinothioy 1) thiouréido^benzy lcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(diméthylphosphinyl)uréido"^be-nzylcarbonamid£/pénicil-lanique, l'acide D-6-/ a-^3-(diméthylphosphinothioyl)uréido^benzylcarbonamido/ 5 pénicillanique, l'acide D-6-_/ a-î 3-(éthoxysulfonyl)uréido"^benzylcarbonamido/-pénicillanique, l'acide D-6-/ a-|j}-(phénylaminosulfonyl)uréido^benzylcarbona-mido/pénici1 lanique, l'acide D-6-/ a-^J3-(diisopropylaminosulfonyljuréido^ben-zy lcarbonamid£/pénicil lanique , l'acide D-6-/ a-j^3-(isopropylaminosulfonyl) uréidoVbenzylcarbonamid£/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(éthoxycarbony1-10 méthylaminosulfonyl)uréido"j.benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3 -(pyrid-3-ylaminosulfony1)uréido"^benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-\3-(5-méthylisoxazole-3-ylaminosulfonyl)uréIdoJ.berizylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(3,4-diméthylisoxazole-5-ylaminosulfonyl)uréldo^ benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(morpholinosulfonyl)uréidcJ 15 benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-jj3-(éthoxycarbonylhydrazino-sulfonyl)uréido"^benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(amino-su1fony1)uréido^benzylcarbonamido/pénicillanique, 1'acide D-6-/ a-^3-(suifo) uréido benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-(aminosulfonylamino) benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-(éthoxycarbonylaminosulfo- 20 nylamino)benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-(phénoxycarbonyla- ■* minosulfonylamino)benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^(l-dlmé-thylamino)éthylidèneaminosulfonamido^benzylcarbonamido/pénici1lanique, 1'acide D-6-/ a-^3 - (dié thy lmer cap tophosphiny Duré ido^-benzy lcarbonamido/pénici llanique, l'acide D-6-/ a-£(1-méthyl)pyrrolidine-2-ylidèneaminosulfonamldo^benzylcarbo-25 namido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(dianilinophosphinyl)uréido^benzyl- carbonamid£/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(anillnoéthoxyphosphinyl)uréido^' benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(hydroxyéthoxyphosphinyl) uréido^benzyIcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-7-/ a-^3-(diéthoxyphosphlnyl) uréido^benzylcarbonamido/désacétoxycéphalosporanique, l'acide D-7-/ a- l3 -(dié-30 thoxyphosphlnothioy1)uréido^benzylcarbonamido/désocétoxycéphalosporanique, 11 acide D-7-/ a-^3 -(diphénoxyphosphiny1)uréido^benzylcarbonamido/désacétoxycépha losporanique , l'acide D-6-/ a-^3-/T(éthoxycarbonylhydrazino)(éthoxy) phosphinyjTuréido'Jbenzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^(éthoxy) (N'-phényluréido)phosphinylamlno^benzylcarbonamido/pénicilianique, l'acide D-7 -35 / a - >3 - (hydroxyé thoxypho s phi nyl)uré ido"J benzy lcarbonamido/désacétoxy cépha losporanique, l'acide D-7-/ a-^3-(hydroxyisobutoxyphosphinyl)uréido^benzylcarbo- 106 2216994 namido/désacétoxycéphalosporanique, l'acide D-6-/ a-^3-(benzylaminosulfonyl) uréido~^benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-.^3 - (5-méthy 1-1,2 ,4-oxadiazole-3-ylméthylaminosulfonyl)uréido"^benzylcarbonamido/pénicilianique, l'acide D-6-/ oc-^3-(benzyloxyéthoxyphosphinyl)uréido^benzylcarbonamido/péni-5 cillanique, l'acide D-6-/ a- 3-(benzyloxyphénylphosphinyl)uréido benzylcar-bonamido/pénici1lanique, l'acide D-6-/ ot-^3-(dibenzyloxyphosphinyl)uréido ^ benzylcarbonamidjj/pénicillanique, l'acide D-6-/ ct-^3-(benzyloxyéthyIphosphi-nyDuréido^benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(benzyloxy-diéthylaminophosphinyDuréido^benzylcarbonamido/pénicillanique, 1'acide D-6-10 / a-jj}-(hydroxyéthoxyphosphiny1)uréido^benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-|3-(hydroxyphénylphosphinyDuréido^benzylcarbonamido/pénici1-lanique, l'acide D-6-/ a-^2-(dihydroxyphosphinyl)uréido|benzylcarbonamido/-pénicillanique, l'acide D-6-/ a-.jj3-(hydroxyéthylphosphinyl)uréido|benzylcar-bonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(hydroxydiéthylaminophosphinyl) 15 uréido^benzylcarbonamido/pénicillanique et l'acide D-6-/ a-^3-(3,4-diméthyl-l-oxo-3-phospholène-l-yl)uréido^benzylcarbonamido/pénicilianique et/ou les dérivés d'acides céphalosporaniques correspondants, ainsi que leurs sels (y compris ceux contenant une ou plusieurs moles d'eau de cristallisation) et leurs esters. 20 10. Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalos- poraniques suivant la revendication 9, qui sont choisis parmi : 1'acide D-6-/ n-|_3-(diphénoxyphosphinyl)uréido^benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-{^3-(diphénoxyphosphinothioyl)uréido^benzylcarbonamido/ pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-ZTbis(diméthylamino)phosphinothioyl7uréidô| 25 benzylcarbonamido/pénicillanique, L'acide D-6-/ a-^3-(diphénylphosphinyl) Uréidojbenzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(diphénylphos-phinothioy1)uréido^benzylcarbonamido/pénici1lanique, l'acide D-6-/ a-^3-(di-phénylphosphinyl)uréido^benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ ct-^3-(diméthylphosphinyl)uréido|benzylcarbonamido/pénicillanique, - 1 '.acide'r-30 D-6-/ a - (dimé thy lphosphino thioy l)thiouréido"^benzy lcarbonamido/pénici llanique, l'acide D-6-/ «-^3-(hydroxyéthoxyphosphinyl)uréido^benzylcarbonamido/-pénicillanique, l'acide D-6-/ xyphosphinyl)uréidofbenzylcarbonamido/pénicillanique,, 1'acide D-6-y * 2216994 / a-^3 -(éthoxycarbonylméthylaminosulfonyl)uréido|benzylcarbonamido/pénici1-lanique, l'acide D-6 -/ et -j^3 - (phény laminosulfony l)uréido^benzy lcarbonamido/-pénicillanique, l'acide D-6-/ ct-^3-(dianilinophosphinyl)uréido^benzylcarbonamido/pénici 1 lanique , l'acide D-6 -/ a-^3-(benzy laminosulfonyl)uréido^benzyl-5 ca rbonamido/pénici 1 lanique , l'acide D-6-/ a - |3 - (3 ,4-diméthy 1-l-oxo-3-phospho-lène -1-y le)uréido^benzy lcarbonamido/pénici llanique , l'acide D-6-/ a-^3-(hy-droxyphény1phosphiny1)uréido^benzylcarbonamido/pénicillanique, 1'acide D-6-/ ot-^3-(benzyloxyéthoxyphosphinyl)uréido^benzylcarbonamido/pénicilianique, l'acide D-6-/ -/(éthoxycarbony lhydrazino (éthoxy)phosphinylj7uréido"^ 10 benzylcarbonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-(aminosulfonylamino)benzy1- carbonamido/pénicillanique, L'acide D-6-/ a-^3-(sulfo)uréido1benzylcarbonamidoA pénici1lanique, l'acide D-6-/ a-|j3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)uréidoJbenzylcar-bonamido/pénicillanique, l'acide D-6-/ a-^3-(3,4-diméthylisoxazole-5-ylamino-sulfonyDuréidojbenzylcarbonamido/pénicillanique et leurs sels et esters phar- 15 maceutiquement acceptables. 11. Acide D-6-/ ct-^3-(3 ,4-diméthylisoxazole-5-ylaminosul-fonyl)uréido"^benzylcarbonamido/pénicillanique et ses sels. 12. Acide D-6-/ a-^3 -(hydroxyéthoxyphosphinyl)uréido^benzy1-carbonamido/pénici1lanique et ses sels. 20 13. Acide D-6-/ a-,^3-(dihydroxyphosphinyDuréidojbenzyl- carbonamido/pénicillanique et ses sels. 14. Nouveaux médicaments utiles notamment en médecine humaine ou vétérinaire comme antibactériens, caractérisés en ce qu'ils consistent en acides pénicillaniques et céphalosporaniques selon l'une 25 quelconque des revendications 1 à 13 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables formés avec des bases inorganiques et organiques. 15. Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un ou plusieurs médicaments selon la revendication 14, en association avec un véhicule ou excipient physiologiquement 30 acceptable. 16. " Composition de désinfection, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, en association avec un véhicule inerte approprié permettant l'application par lavage ou pulvérisation. 35 17. Procédé pour préparer des acides et dérivés d'acides pénicillaniques ou cépha losporaniques, suivant lequel on fait réagir un composé de formule générale : J08 72 1699-1 10 \ 7 ch — ç —nh —w ' T-nh 10 où 7f représente l'atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical silyle; comme tri(alkyl inférieur)silyle ou triphénylsilyle,et W' représente 5 un radical de formule générale : /\/h3 - ch ch c ^ch„ -c - h co-u' 11 -ch 0—c n - ch2 v' CO-U' 12 où U1 représente un radical imido ou un radical -0E' JE' représentant un radical protecteur formant un ester, qui est de préférence facile à éliminer 15 au terme de la réaction (par exemple par hydrolyse, hydrogénation ou substitution au moyen d'un réactif basique ou nucléophile) et qui ne nuit pas aux opération^/ et V' a la signification indiquée ci-dessus à propos du symbole V, étant entendu que les radicaux repris dans la définition de v qui peuvent réagir ou frtre modifiés dans les conditions de réaction sont protégés de 20 manière convenable (par exemple par estérification ou acylation), avec un composé y z Al) de formule : 13 X = C = N P lî\ 1 R ^Z 1 2 25 où X, R, Z et Z ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures de -30 à +30°C, de préférence en milieu anhydre, éventuellement on transforme le radical méthyle éventuellement substitué de la position 3 du noyau d'acide céphalosporanique en un radical méthyle substitué davantage préféré et/ou on élimine ensuite le radical protecteur E1 30 et le ou les autres radicaux protecteurs que comprend le composé résultant, ou Bl) de formule : „3 ' Z 14 X = C = N "cl 2216994 3 ' 3 où Z a la signification indiquée ci-dessus pour Z ou bien représente un 3 radical qui peut facilement être converti en un radical Z et X a la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures inférieures à 0°C et de préférence de -40 à -80°C et le plus avantageu-5 sement en milieu anhydre, puis on fait réagir le composé résultant avec un composé de formule : 4 ' 15 Z H ° 41 4 où Z a la signification indiquée à propos de Z ou bien représente un radical qui peut facilement être transformé en un radical Z au terme de la 10 réaction, à des températures inférieures à 25°C et de préférence de -40 à -80°C, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acide, comme une base organique, et de préférence en milieu anhydre et éventuellement on transforme le radical méthyle éventuellement substitué de la position 3 du noyau d'acide céphalosporanique en un radical méthyle substitué davantage préféré et/ou on 15 élimine ensuite les radicaux protecteurs, Cl) de formule : X - C = N S02 Cl 16 où X a la signification indiquée ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures inférieures à 0°C et de préférence de -40 à -80°C et de 20 préférence en milieu anhydre, puis on fait réagir le produit résultant avec un composé de formule : 5 ' z h 17 5 ' 5 où Z a la signification indiquée pour Z ci-dessus ou représente un radical qui peut facilement être converti en un radical Z^ au terme de la réaction, à 25 des températures inférieures à 25°C et de préférence de -40 à -80°C, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acide, comme une base organique telle que la pyridine, et de préférence en milieu anhydre et éventuellement on transforme le radical méthyle éventuellement substitué de la position 3 du noyau d'acide céphalosporanique en un radical méthyle substitué davantage préféré 30 et/ou on élimine ensuite le ou les radicaux protecteurs que comprend le produit, Dl) de formule : 0 6 l8 NH Z '3 ' 35 Z 110 2216994 6 31 où Z et Z ont les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures inférieures à 35°C et de préférence 3 1 d'environ 0 à 10°C, suivant la nature du substituant Z , éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acide, comme une base organique telle 5 que la pyridine, et de préférence en milieu anhydre et éventuellement on transforme le radical méthyle éventuellement substitué de la position 3 du noyau d'acide céphalosporanique en un radical méthyle substitué davantage préféré et/ou on élimine ensuite le ou les radicaux protecteurs que comprend le produit résultant, ou bien 10 El) de formule : 20 cl so2k où K représente un radical -NH-Z^, Z^ ayant la signification indiquée ci-dessus, ou bien K représente un radical : _5 15 -N = C N 71 L 5 6 7 R , R et R ayant les significations indiquées ci-dessus, dans un solvant organique inerte à des températures inférieures à 35°C et de préférence d'environ 0 à 10°C, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acide, 20 comme une base organique telle que la pyridine, et de préférence en milieu anhydre et éventuellement on transforme le radical méthyle éventuellement substitué de la position 3 du noyau d'acide céphalosporanique en un radical méthyle substitué davantage préféré et/ou on élimine ensuite le ou les radicaux protecteurs que comprend le produit résultant, caractérisé en ce qu'on 25 prépare des composés de formule générale : /TS 0 II CH-C—NH—W 1 I NH ! 30 Y où W représente un reste d'acide pénicillanique ou céphalosporanique de formule générale : 111 2216994 10 15 20 25 30 35 -ch ch, ■ ch -ch- 0 =-c A' co-u ou \/ c co-u ch2 c ch- où u représenté un radical imido (comme saccharinyle, phtalimido ou succini-mido) ou un radical -0E _/étant entendu que E représente l'atome d'hydrogène, un cation formant un sel, un radical formant un ester qui peut facilement être éliminé (par exemple par hydrolyse, par hydrogénation ou par substitution au moyen d'agents basiques ou nueléophiles) ou bien que E représente un radical formant un ester qui est connu pour améliorer les propriétés d'absorption des dérivés des acides pénicillaniques et céphalosporaniques après l'administration par voie orale à l'homme ou aux animaux/, V représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical azido, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical carbamoyloxy, un radical cyano, un radical (alcanoyl inférieur)oxy et de préférence acétoxy, un radical hétérocyclique mononucléaire éventuellement substitué qui contient un atome de soufre ou d'azote et compte de préférence 5 ou 6 atomes dans le cycle (par exemple lutidinyle, picolinyle ou pyridyle), ou représente un radical -S-Q (Q représentant un radical alkényle inférieur, benzyle, thiényle, furyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isoxa-zolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, imidazolyle, benzoxazolyle, triazolopyridyle ou purinyle), éventuellement substitué , Y représente : A) un radical de formule C-NH P ! »\ , x r 7 dans laquelle chacun des symboles X et R, identiques ou différents, repré- 1 2 sente l'atome d'oxygène ou de soufre et chacun des symboles Z et Z , identiques ou différents, représente un radical alkoxy inférieur, un radical (alkyl inférieur)thio, un radical phénoxy éventuellement substitué, un radical benzyloxy éventuellement substitué, un radical amino éventuellement substitué J_ par exemple un radical mono(alkyl infér ieur)amino, monocycloa lky lamino, di(alkyl inférieur)amino, monophénylamino, amino portant un radical hétérocyclique mononucléaire, (alkoxy inférieur)carbonylhydrazino ou (acyl infé- 1.12 2216994 rieur)hydrazino tel qu'un radical (alcanoyl inférieur)hydrazino/, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué, un radical phényle éventuellement substitué, un radical hydroxyle ou un radical OM (M représentant un cation 1 2 formant un sel) ou bien Z et Z forment ensemble avec l'atome de phosphore un radical hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal éventuellement non saturé qui peut porter au maximum quatre radicaux alkyle inférieur ; B) un radical de formule : z3 ii |l 0 0 où Z3 représente un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, diCalkyl 4 inférieur)amino, phényle ou hydroxyle et Z représente un radical alkoxy inférieur, Calkyl inférieur)thio, aryloxy, par exemple phénoxy, ou amino éventuellement substitué ]_ par exemple un radical monoCalkyl inférieur)amino, 15 monocycloalkylamino, diCalkyl inférieur)amino, monophénylamino ou amino portant un radical hétérocyclique mononucléaire/; C) un radical de formule : C NH S0o Z5 , L o 5 12 1 20 où Z représente un radical -NR R où R représente l'atome d'hydrogène ou 2 un radical alkyle inférieur et R représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un radical carboxyle éventuellement estérifié, J_ par exemple un radical Calkoxy inférieur)carbonyl(alkyle inférieur^/, un radical phényle, un radical cycloalkyle, un radical hétéro-25 cyclique mononucléaire éventuellement substitué comptant 5 à 7 atomes dans le cycle et comprenant des hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, un radical amino éventuellement substitué par un radical 2 alkyle inférieur, phényle ou (alkoxy inférieur)carbonyle, ou bien R représente un radical aryle (de préférence phényle) ou un radical hétérocyclique 30 mononucléaire comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et contenant 5 ou 6 atomes dans le cycle j_ par exemple oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, thiszolyle et pyridyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants/ 1 2 ou encore R et R forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un radical 35 hétérocyclique mononucléaire comptant 5 ou 6 atomes dans le cycle et comprenant, outre l'atome d'azote un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi les 113 221699 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre ]_ par exemple un radical morpholino, — 5 3 pyrrolidino ou pipéridino/, ou bien Z représente un radical -X-R , X ayant 3 la signification indiquée ci-dessus et R représentant un radical alkyle inférieur, ou encore Z^ représente un radical hydroxyle ou un radical -OMe où Me représente un cation formant un sel, comme de métal alcalin; D) un radical de formule : 0 II S0„ NH Z ou P NH Z 2 Z3 6 4—4 où Z représente l'atome d'hydrogène, un radical -CO-R ]_R représentant un radical alkoxy inférieur, aryloxy (par exemple phénoxy) (alkyl inférieur)thio - 12 12 ou arylthio/ ou un radical amino éventuellement substitué -NR R , R et R ayant les significations indiquées précédemment; ou E) un radical de formule : ,R5 -S02 N = •7 \.' où chacun des symboles R"' et R^, identiques ou différents, représente un radical alkyle inférieur, phényle ou cycloalkyle, ou bien R ou R^ forment avec R^ et le radical "=C-N-" un radical hétérocyclique mononucléaire contenant 5, 6 ou 7 atomes dans le cycle, ou encore R^ et R^ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un radical hétérocyclique mononucléaire comptant 5 ou 6 atomes dans le cycle et R^ représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle,