FR 2241313 A1 19750321 FR 7421562 A 19740621 1 2241313 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la pipéridine répondant à la formule I R. JL dans laquelle représente un groupe phénéthyle ou 4-oxo-4-phénylbutyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R„ représente un groupe -OR,, dans lequel R,_ représente un Z b D groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou àlcoxy inférieurs, ou bien R£ réprésente un reste -NR^R^ où Rg et R^ signifient chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe^ alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien R- et R_ représentent ensemble, avec D / l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hêtérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un second hêtéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, cet atome d'azote étant substitué par un groupe alkyle inférieur, R^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R^ pouvant aussi repré- 2 2241313 senter un groupe alcényle inférieur lorsque R^ représente un groupe phénéthyle éventuellement monosubstitué, et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel 5 ils sont liés, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque dans les composés de formule I représente 10 un reste -NRgR^, le substituant R^ représente de préférence un groupe 4-oxo-4-phënylbutyle éventuellement substitué. Lorsque R2 représente un groupe -OR^, R-^ représente de préférence un groupe phénéthyle éventuellement substitué. Lorsque R^ représente un groupe 4-oxo-4-phénylbutyle, 15 celui-ci est de préférence non substitué ou substitué par un atome de fluor situé de préférence en para du reste phényle. Lorsque R^ représente un groupe 4-oxo-4-phénylbutyle substitué par un groupe alkyle ou alcoxy inférieur, ce dernier contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et représente en par-20 ticulier le groupe méthyle ou méthoxy. Lorsque R^ représente un groupe phénéthyle, celui-ci est de préférence non substitué ou substitué par un atome de chlore situé de préférence en ortho du reste phényle. Lorsque R^ représente un groupe phénéthyle substitué par un groupe 25 alkyle ou alcoxy inférieur, ce dernier contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthyle ou méthoxy. Le substituant R2 représente de préférence un reste -NR,R_. 6 7 30 Lorsque R^ représente un groupe OR,-, R^ représente de préférence un groupe alkyle ou alcényle inférieur. Lorsque Rj. représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthyle 35 ou éthyle. Lorsque Rj- représente un groupe alcényle inférieur, celui-ci contient de préférence de 3 - 2241313 3 à 5 atomes de carbone et représente en particulier le groupe allyle. Lorsque Rj. représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ou alcoxy inférieur, ce dernier contient de préférence de 1 13 atomes de carbone et représente en 5 particulier le groupe méthyle ou méthoxy. Lorsque R2 représente un reste -NRgR^, les substituants Rg et R^ représentent de préférence des groupes alkyle inférieurs ou des groupes cycloalkyle. Lorsque Rg ou R^ représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de préfé-10 rence de -1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Lorsque Rg ou R^ représente ou contient un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence de 4 16 atomes de carbone. Lorsque R, et R_ représentent un o / groupe cycloalkylalkyle ou phénylalkyle, le reste alkylëne 15 de ces groupes est à bas poids moléculaire. Le substituant R. représente de préférence un groupe alkyle inférieur, en O • particulier le groupe méthyle, et R^ représente de préférence un; groupe cycloalkyle, en particulier le groupe cyclohexyle. Lorsque R,. signifie l'hydrogène, R_ représente de préférence 20 un groupe phényle éventuellement substitué. Lorsque Rg ou R^ représente ou contient un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ou alcoxy inférieur, ces derniers contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et représentent en particulier le groupe méthyle ou méthoxy. Lorsque Rg et R^ 25 représentent ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé, il s'agit de préférence du cycle de la morpholine, de la N-méthyl-pipérazine ou de la pipéridine. Le substituant R3 représente de préférence un groupe alkyle inférieur ou, lorsque R^ représente un groupe 30 phénéthyle éventuellement substitué, un groupe alcényle inférieur. Lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de préférence de 1 S. 4 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthyle ou éthyle. 35 Lorsque R^ représente un groupe alcényle inférieur, celui-ci contient de préférence de 2 à 4 atomes de carbone et représente 4 - 2241313 en particulier le groupe vinyle. Lorsque R^ représente ou contient un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence de 4 à 6 atomes de carbone. Lorsque R^ représente un groupe cycloalkylalkyle, le reste alkylène de ce groupe est à bas 5 poids moléculaire. Lorsque R^ représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle ou alcoxy inférieur, ce dernier contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthyle ou méthoxy. Le substituant R^ signifie de préférence l'hydrogène. 10 Lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthyle. Parmi les composés de formule I préférés, on peut citer notamment ceux où 15 R^ représente un groupe 4-oxo-4-phënylbutyle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, R2 représente un groupe -OR,, dans lequel R^. représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou bien R représente un reste -NRgR^ où Rg représente un groupe alkyle inférieur 20 ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, ou bien Rg signifie l'hydrogène et R^ représente un groupe phényle éventuellement substitué, R3 représente un groupe alkyle inférieur, et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 25 Dans les composés mentionnés ci-dessus, l'atome de fluor porté par le groupe 4-oxo-4-phénylbutyle est de préférence situé en para du reste phényle, et R2 représente de préférence un groupe amino disubstitué, en particulier le groupe diméthyl-amino ou le groupe N-cyclohexyl-N-méthylamino. 30 On peut citer par ailleurs les composés de formule I dans laquelle R^ représente un groupe phénéthyle éventuellement monosubstitué par un atome de chlore, R2 représente un groupe ~0R^ dans lequel R^ représente un 35 groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou bien R2 représente un reste -NRgR^ où Rg représente un groupe alkyle inférieur 5 2241313 ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, ou bien Rg. représente un groupe phényle éventuellement substitué et R^ signifie 1'hydrogène, R^ représente un, groupe alkyle ou alcényle inférieurs, et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Dans les composés mentionnés ci-dessus, l'atome de chlore porté par le groupe phénéthyle est de préférence situé en ortho du reste phényle, et R^ représente de préférence un groupe alkyloxy ou alcényloxy inférieurs, en particulier le groupe méthoxy, êthoxy ou allyloxy. Conformément au procédé de 1'invention a) pour préparer les composés de formule Xf Rî R (if) l dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données et R^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien forme avec R^ et l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, on fait réagir des composés de formule II HO C-COR„ ^ -.(II) "H I dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations dé:ja données, avec des composés de formule III 6 2241313 X - R, (III) 10 15 20 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente le reste acide d'un ester réactif. ^ On effectue la réaction de préférence dans un solvant^ organique inerte, éventuellement en présence d'un agent accep- f i teur d'acides ou d'un excès du composé de formule II. Comme solvant organique inerte, on utilise par exemple -un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone, un alcool inférieur tel que l'éthanol, ou le diméthylformamide. Comme agent accepteur d'acides, on peut citer par exemple un carbonate de métal, alcalin tel que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, ou une aminé tertiaire telle que la triéthylaminé ou la pyridine. On utilise de préférence des composés de formule III dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou le reste d'un acide sulfonique organique, comme par exemple un reste aikylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. On opère de préférence à une température comprise entre la température ambiante et environ 100°. b) Pour préparer les composés de formule la 25 30 35 -—CO-R„ (la) dans laquelle R3 et R^ ont les significations déjà données, RÏ représente un groupe -OR dans lequel R a la signifi- , - III cation de;}a donnée, ou un reste -NR R où R,_ représente D / D un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkyl- 7 2241313 alkyle, ou un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chloré ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R^ signifie 1'hydrogène lorsque Rg et/ou représentent un groupe phényle éventuellement substitué, ou bien R^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, lorsque R? représente un groupe alkyle infé- Q rieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou lorsque R, signifie 11hydrogène et R^ représente un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien R^ et R^ forment ensemble, avec - O / l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé I 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un second hétëroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote,cet atome d'azote étant substitué par un groupe alkyle inférieur, et Rg représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, on fait réagir des composés de formule IV C | (IV) dans laquelle R0 a la signification déjà donnée, avec des O composés de formule V 8 2241313 N / x H-C-CO-R., (V) dans laquelle R^/ R-j et R^ ont les significations déjà données. On effectue par exemple la réaction dans un solvant anhydre inerte, en présence d'un agent de condensation basique fort. Comme solvant anhydre inerte, on peut utiliser par exemple un hydrocarbure saturé tel que l'hexane, un éther tel que 1'éther diëthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. Un mélange d'hexane et de tétrahydrofuranne, par exemple, s'est I avéré particulièrement approprié. Lorsque le groupe -COR^ dans le composé de formule V représente un reste ester ou amide tertiaire, on peut utiliser, comme agent de condensation basique approprié, un amidure de métal alcalin tel qu'un amidure de lithium ou de sodium, de préférence un amidure organique de lithium, en particulier 1'amidure de diisopropyl-lithium, 1'amidure de cyclohexylméthyl-lithium ou 1'amidure de cyclohexyl-isqpropyl-lithium. On opère dans ce cas à basse température,de préférence à une température comprise entre -75 et -20°> lorqu'on utilise un amidure de lithium ou de sodium, une quantité catalytique de peroxydes organiques ou de diméthylsulfoxyde peut accélérer la réaction. Lorsque le groupe -COR* représente un reste phënyl-amide secondaire éventuellement substitué, on peut utiliser un agent de condensation basique très fort, capable de transformer les.amides de formule Vb (Vb) dans laquelle , R^ et Rg ont les significations déjà données, en dianions de formule Va 9 2241313 dans laquelle R^, R^ et Rg ont les significations déjà données. Un tel agent de condensation basique sera par exemple un composé alkyl(inférieur) métallique d'un métal alcalin, de préférence un alkyl(inférieur)—lithium, en particulier le n-butyl-lithium ou le métyi-lithium, ou encore le phényl-lithium ou un composé de Grignard, comme par exemple un halogenure dlalkylmagnésium. On opère dans ce cas à une température comprise entre environ O et 50°. c) Pour préparer les composés de formule Ib x dans laquelle R2, et Rg ont les significations déjà données, on élimine le groupe protecteur des composés de formule VI (formule VI voir page suivante) 10 2241313 5 HC 2 (VI) (CH2)3 - A 10 I dans laquelle R0, R_, R. et R0 ont les significations déjà Z j 4 o données et A représente un groupe protecteur acétal. On peut effectuer l'élimination du groupe protecteur selon les méthodes connues. Comme groupes protecteurs du groupe 15 carbonyle, on peut envisager par exemple des groupes acétals éventuellement mixtes obtenus à partir d'alcools mono-ou dihydroxylés inférieurs. On utilisera de préférence des groupes acétals cycliques à 5 ou 6 chaînons, en particulier le groupe 1,3-dioxolanne-2-ylidène. L'élimination des groupes protecteurs 20 peut être effectuée à partir des composés bruts de formule VI; on peut par exemple opérer par hydrolyse en milieu acide, par exemple au moyen d'acides minéraux dilués tels que l'acide chlor-hydrique 2N environ, de préférence à une température comprise entre environ 0 et 25°. Lorsque le groupe -COR^ dans les composés 25 de formule VI représente un reste ester, il convient d'effectuer l'élimination du groupe protecteur sous des conditions ménagées, afin d'éviter l'hydrolyse simultanée du groupe ester. d) Pour préparer les composés de formule le 30 (le) R I 35 11 2241313 dans laquelle R^, R^ et R4 ont les significations déjà données, on hydrolyse des composés de formule VII R_ R, 3\/ 4 C-CN (VII) dans laquelle R^, R3 et R^ ont les significations déjà données. On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour hydrolyser des cyanures. On fait par exemple réagir les composés de formule VII avec de l'eau, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte de préférence miscible à l'eau, comme par exemple un alcool inférieur, l'acétone ou le dioxanne, de préférence en présence d'un catalyseur basique. On opère de préférence en milieu alcalin, par exemple en présence d'une solution diluée d'un hydro-xyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium. Selon un mode d'exécution préféré, on effèctue l'hydrolyse en présence d'un alcool inférieur et d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium, par exemple IN à 5N, au moyen d'une solution d'eau oxygénée et à une température légèrement élevée, par exemple à une température comprise entre environ 20 et 50°. La réaction peut éventuellement fournir, comme produits secondaires, des N-oxydes que l'on peut ensuite réduire en composés de formule Icj à cet effet, on traite le produit de la réaction à l'état brut par une solution de bisulfite de sodium, en milieu aqueux ét à basse température, dé préférence à une température comprise entre environ 0 et 20°. e) Pour préparer les composés de formule Id (formule Id voir page suivante) 12 2241313 1=3^/4 /RS 110 C-CC-N II, (Id) dans laquelle ï^, R3, R4/ Rg et R? ont les significations déjà données, on fait réagir des composés de formule le 3- / t V-COOR- * (le) dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données et R^ représente un groupe phényle éventuellement b monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, avec des composés de formule VIII /R« KN' , ^R7 (VIII) dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données. On effectue la réaction à température élevée, de préférence comprise entre environ 50 et 150°, en utilisant de préférence un excès de l1aminé de formule VIII. Lorsqu'on met en jeu une aminé de formule VIII à bas point d'êbullition, on opère avantageusement dans un autoclave, sous pression. On peut éventuellement ajouter au mélange des composés de formules le et VIII un solvant organique inerte approprié, comme par 13 2241313 exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le xylêne, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres-de formule I en leurs sels d'addition d'acides ; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les produits de départ peuvent par exemple être obtenus comme décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule II, on élimine le groupe benzyle des composés de formule IX I C*r (IX) 2 dans laquelle R^, "et R^ ont les significations déjà données. On opère selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique. On prépare de préférence les composés de formule II . dans laquelle R^ représente un groupe alcényloxy, par trans-estérification des composés de formule II dans laquelle R^ représente un groupe alkyle, au moyen d'un alcénol, selon les méthodes connues. - Les composés de formule lia (formule lia voir page suivante) 14 2241313 20 25 R - R c-co \ / ' ' /6 -rn-îj ' (Ha) dans laquelle R*, R4, Rg et R? ont les significations déjà données, peuvent aussi être obtenus par réaction des composés 10 de formule II correspondants où R2 représente le groupe phënyl-oxy,avec les composés de formule VIII, par exemple comme décrii sous e). Pour préparer les composés de formule VI, on fait réagir les composés de formule II avec des composés de 15 formule X (X) dans laquelle Rg, A et X ont les significations déjà données, en procédant par exemple comme décrit sous a). Les composés de formule Vlla 30 (Vlla) X dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, 35 peuvent être obtenus par réaction des composés de formule XI 15 2241313 R\ / R4 C-CN (XI) dans laquelle et ont les significations déjà données, avec les composés de formule III ou les composés de formule X, par exemple comme décrit sous a), et élimination subséquente' des groupes protecteurs acétals éventuellement présents. Les composés de formule Vllb (Vllb) dans laquelle R4 et Rg ont les significations déjà données, peuvent être obtenus par réaction des composés de formule IV avec des composés de formule XII R, R. 3\ / 4 (XII) H — C CN dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, par exemple comme décrit sous b). Pour préparer les composés de formule IXa (formule IXa voir page suivante) 16 2241313 10 R * v> 3\ T ilO C-COP ' (IXa) 15 dans laquelle et R^ ont les significations déjà données, on fait réagir la N-benzyl-4-pipéridône avec des composés de formule Va' R3 H-C-CO-R.j; (Va) 20 dans laquelle R^, R^ et R4 ont les significations déjà données, en procédant par exemple comme décrit sous b). Pour préparer les composés de formule IXb 25 30 C-CO-N 4 / "6 (ixb) Rg et R^ ont les significations déjà 35 dans laquelle R , R^, données, on peut aussi faire réagir les composés de formule IXa 17 2241313 correspondants où R* représente le groupe phényloxy, avec les composés de formule VIXX. On procède par exemple comme décrit sous e). Les composés de formule IXb où Rg et R^ signifient l'hydrogène peuvent encore être obtenus par hydrolyse des composés de formule XXII (XIII) dans laquelle R^ et R4 ont les significations déjà données, en procédant par exemple comme décrit sous d) . On obtient les composés de formule XI en faisant réagir la N-benzyi-4-pipëridone avec des composés de formule Xlla Rï R. *• H - C - CN {XIIa) dans laquelle R* et R^ ont.les significations déjà données, et en éliminant ensuite le groupe benzyle des composés de formule XIII ainsi obtenus,"par exemple par hydrogénation catalytique. Lorsque la préparation des composés de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus, Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. 18 2241313 Exemple 1 2- [4-hydroxy-l- (4-oxo-4-phénylbutyl) -4-pipéridyl]propion,ate d'éthyle A une solution de 18,9 g de 2-(4-hydroxy-4-pipêridyl) propionate d'êthyle brut dans 250 ml de N,N-diméthylformamide on ajoute goutte à goutte, à une température de 60° et sous agitation, une solution de 8,6 g de 4-chlorobutyrophénone dans 30 ml de N,N-diméthylformamide. On laisse réagir le mélange réactionnel à 60° pendant 7 heures et demie, on évapore solvant sous pression réduite et on reprend le résidu d'évaporation dans du chloroforme. On extrait la phase chloroformique à plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'éthanol et on y ajoute de l'acide chlor-hydrique éthanolique, puis de 1'éther jusqu'à ce que la solution soit trouble. On purifie le produit cristallin brut ainsi obtenu en le recristallisant à plusieurs reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 130-132°. Pour préparer le 2-(4-hydroxy-4~pipéridyl)propionate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-après : a) On ajoute goutte à goutte, à une température de -15° , une solution de 2 3 ml de propionate d'éthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution d'amidure de N,N-diisopropyl-lithium préparée à -75° à partir de 56,7 ml de K,N-diisopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 160 ml d'une solution à 20% de n-butyllithium dans de l'hexane. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant une heure, puis on y ajoute goutte à goutte, à -75°, une solution de 37,8 g de l-benzyl-4-pipé-ridone dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse réagir le mélange réactionnel à la même température pendant 1 heure, on le laisse revenir à -10°, puis on le décompose avec 200 ml d'une solution à 20% de carbonate de potassium. On extrait à plusieurs reprises avec de 1'éther, on sèche 19 2241313 les extraits sur sulfate de magnésium et on les évapore à siccitë. On obtient ainsi le 2-(l-benzyl-4-hydroxy-4-pipë-ridyl)propionate d'éthyle sous forme d'un produit brut que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante, b) On hydrogène dans un autoclave d'un litre, à une température de 70° et sous une pression de 20 atmosphères, une solution de 57,1 g de 2-Cl-benzyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)propionate d'éthyle dans 580 g d'acide acétique glacial, en présence de 5,7 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon. Lorsque 11 absorption de la quantité calculée d'hydrogène est terminée, on filtre le mélange réactionnel et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans 600 ml de chloroforme et tout en refroidissant par de la glace et en agitant, on -ajoute à la solution ainsi obtenue une pâte composée de 216 g de carbonate de potassium et de 100 ml d'eau. On décante la solution chloroformique, on lave la bouillie restante avec du chloroforme, on sèche les phases chlorofor-miques sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient ainsi le 2-(4-hydroxy-4-pipéridyl)propionate d'éthyle sous forme d'un produit brut pouvant être utilisé directement .. pour la réaction suivante. Exemple 2 2-[1-(4-p-fluorophény1-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] -propio-nate d1éthyle On dissout dans 750 ml de chloroforme 20,5 g de 2-£l-[4-(1,2-éthylënedioxy)-4-(p-fluorophênyl)butyl]-4-hydroxy-4-pipéridylj' -propionate d'éthy-le brut, on ajoute à la solution ainsi obtenue 300 ml d'acide chlorhydrique 2N et on agite le mélange réactionnel pendant 11 heures, à la température ambiante. On sépare la phase chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther la base libre ainsi obtenue et on la transforme en son chlorhydrate; ce dernier fond à 183-185°. Pour préparer le 2-|l-[4-(1,2-éthylènedioxy)-4-(p-fluorophény1)butyl]-4-hydroxy-4-pipéridy£\ propionate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme décrit 20 2241313 ci-dessous : A une solution de 9,7 g de 2-(4-hydroxy-4-pipêridyl) propionate d'éthyle brut dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 10,2 g de carbonate de sodium et on chauffe à 100° le mélange ainsi obtenu. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes,13,0 g de 2-(3-chloropropyl)-2-(p-fluorophênyl)-1,3-dioxolanne dans 25 ml de diméthylformamide, on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 heures à 100°, puis on évapore le diméthylformamide sous pression réduite. On peut utiliser le produit brut ainsi obtenu pour la réaction suivante, sans autre purification. En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, on peut également préparer les composés du tableau I suivant par réaction des esters (4-hydroxy-4-pipéridyl)carboxyliques correspondants, préparés comme décrit à l'exemple 1 sous a) et b), avec les dérivés appropriés de la 4-chlorobutyrophénone, ou par scission des dérivés correspondants du 2-phényl-2-[3- (4-hydroxy-l-pipéridyl)propyl]-1,3-dicxolanne, préparés comme décrit à 1'exemple 2 pour la préparation du produit de départ. (Tableau voir page suivante) TABLEAU I Composé KSSSssaisœsssssasowïassaBioaîssttaiBwamRsawjsraïasasBSBS^ŒasBîsassiatssassaraasawaîasssssstsssiwisŒWasrsssss 2-[4~hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl) -4-pipéridyl] -butyrate d'éthyle ' 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-2-cyelohexyl-acétate d'éthyle 2-[l-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] propionate d'éthyle 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-,pipéridyl] -isobutyrate d'éthyle 1-[4-hyd roxy-1-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-1-cyclo-pentane-carboxylate d'éthyle 1-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-1-cyclo-hexane-carboxylate d'éthyle 2-cyclopenty1-2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéri-dyl]acétate d'éthyle 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4»-pipéridyl] -3-cyclo-pentyl-propionate d'éthyle 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-3-cyclo-hexyl-propionate d'éthyle Constantes physiques a33s»aŒBï3ïa3«s«)B!8as33s=!ssssssatss3S3»»!nes3ss=5Ssa!S2SBasssBx»ssassrs»«ass5SW«38* — — le chlorhydrate fond à 152-154° après recristallisation dans l'éthanol le bromhydrate fond à 142-144° après recris-tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther le chlorhydrate fond à 183-185° après recristallisation dans l'acétone le naphtalène-l,5-disulfonate neutre fond 238-239,5° après recristallisation dans l'éthanol ou le méthanol le chlorhydtate fond à 154-156° après recristallisation dans l'acétone le chlorhydrate fond â 179-181° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétone le bromhydrate fond à 136,5-138° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther 1'hydrogênofumarate fond à 134-136° après recristallisation dans l'acétone le bromhydrate fond à 150-151,5° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther TABLEAU I (suite) Composé 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-propionate de tert.-butyle 2-[1-(4-p-fluorophény1-4-oxobutyi)"4-hydroxy-4-pipéridyl] isobutyrate d'éthyle 4 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] j isobutyrate de méthyle 2-f 4-hydroxy-l-(4-oxo-4-p'nénylbutyl)-4-pipéridyl] -pro-pionate d'o-tolyle 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-m-tolylbutyl)-4-pipéridyl]"isobutyrate d'éthyle 2-[4-hydroxy-l-(4-p-méthoxy-phényl-4-oxobutyl)-4-pipéridyl] propionate d'éthyle 2-[l-(4-p-chlorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]-2-phênyl-acêtate d'éthyle 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] isobutyrate d'allyle 2-[4-hydroxy-l-(4- oxo-4-phênylbutyl)-4-pipéridyl] -propionate de phényle l'hydrogénomaléate fond à 135-136° * » le malêate fond à 99-100° après recristallisa tion dans un mélange d'acétone et d'éther le malêate fonc^ à 80-82° après recristallisation dans un mélange d'acétone et 'éther i 1 1 f f OT-EAU ï (suite) ' , Composé • a«{Kts«ss8Sss=:az»a3S«r:s;sssaawwss!»«asxsesaBB!a;3îstsssRas:«;sBBtsc*wssssssawasaB!eassBtsraîaas»Kor«:ssBïBia=saoss3*ŒSB»»saaBKaB 2-[l-(4-p""fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-!i-pipëridyl] propionate de m-mëthoxyphëny1e 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4'-hydroxy-4-pipéridyl]butyrate de p-chlorophényle 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)~4-pipéridyl]~2-p~chlorophényl-acétate d'éthyle 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-2-phénylacétate d'éthyle 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] -2~m-tolyl-acétate d'éthyle 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl] -2-p-méthoxy-phényl-acétate d'éthyle 24 2241313 Exemple 3 2-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-propionate d'éthyle On ajoute goutte à goutte, à une température de 60° et sous agitation, une solution de 12,0 g de bromure de phénéthyle dans 50 ml de diméthylformamide à une suspension de '18,9 g de 2-(4-hydroxy-4-pipéridyl)propionate d'éthyle brut et de 11,5 g de carbonate de potassium dans 150 ml de diméthylformamide. On agite le mélange ainsi obtenu pendant 1 heure et demie à 60°, on le verse dans une solution à.' 10% de carbonate de potassium contenant de la glace et on l'extrait avec de 1'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium et on les évapore, ce qui donne le composé du titre. On dissout ce dernier dans de l'acétone, on ajoute la quantité calculée d'acide maléique et on recristallise à plusieurs reprises dans#de l'acétone 1'hydrogénomaléate qui a précipité. L'hy-drogénomaléate du composé du titre fond à 138-139°. En procédant comme décrit à l'exemple 3, on peut également préparer les composés du tableau II suivant, en faisant réagir les esters carboxyliques correspondants, préparés comme décrit à l'exemple 1 sous a) et b), avec l'halogénure de phénéthyle approprié. (Tableau II voir page suivante) TABLEAU II Composé ssssxssssssssssttssssssssrsststtsssssxsruessssssssss^&ssss&sssBZSBïsssssss&ssssassRsssgssscESiSss: cessas 2-(l-o-chlorophënêthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)propionate d'éthyle 2-(4-hydroxy-l-phênéthyl""4-pipéridyl)-2-cyclohexyl-acétate d'éthyle 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-2-cyclo-hexyl-acétate d'éthyle 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)propio~ nate d'isopropyle 2-(l~o~chlorophénêthyl-4~hydroxy-4-pipêridyl)pro-pionate de tert.-butyle 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-2-phényl-acëtate d'éthyle 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy"4-pipéridyl)propionate de phényle 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)propio-nate de méthyle Constantes physiques ss^ttSBassxe^Bs^ssasBstssssssssssBssssssssssssssssastasssssn&ssBSBsassssssc&sassBssss ss 1'hydrogênofumarate fond à 132-134° après recristallisation dans l'éthanol le fumarate neutre fond à 161-163° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther 1'hydrogênofumarate fond à 172,5-174° après recris-tallisation dans l'éthanol 1'hydrogênofumarate fond S 138-139° après recristallisation dans l'acétone l'hydrogéno-fumarate fond à 151-152° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther F = 93-96° après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole le chlorhydrate fond à 177-178° après recristallisation dans l'acétone 1'hydrogénomaléate fond à 122-123° après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther M U1 ro ro nA LM •■A Ul TABLEAU II (suite) Compose 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy--4-pipéridyl)isobutyrate d* éthyle 2~(l-o-chlorophénéthyl~4-hydroxy-4-pipéridyl)propionate d'allyle 2-(4-hydroxy-l-o-méthoxyphénéthyl-4-pipéridyl)propionate d'éthyle 2-(4-hydroxy-l-m-méthylphênéehyl-4-pipêridyl)propionate d'éthyle 2-(l-p-£luorophénëthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)propionate d'éthyle 2-(l-o~chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-2-fluoro-phényl-acétate d'éthyle 2-(l-o-chlorophénëthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-2-m-méthoxy-phényl-acétate d'éthyle 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-2-p-tolyl-acétate d'éthyle '8 TJ - Constantes physiques l'hydrogénomaléate fond à 147-148° après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther l'hydrogénomaléate fond â 96- 99° après recristallisation dans l'acétone TABLEAU II (suite) Composé assssSKsacsniaBSBSsssssBVEsasesssscxsssssssssisszssexxsc'SSsciBsssssssssssa&ssacss^sjsssssassatssstssss Constantes physiques ssssssasstasassssssssBtssaassassssasrcanKssBiasxsiasassaBBnaiMtKjBnBB 2-(l-o~chlorophénéthyl-4-hydroxy~4-pipéridyl)-propionate de p-chlorophényle • 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-propionate d'o-tolyle • 2-(l-o-chlorophénéthyl^-hydroxy-^-pipéridyl) -propionate de p-fluorophényle l-(l-o-chlorophënëthyl-4-hydroxy-4-pipëridyl)-l-cyclohexane-carboxylate d'éthyle ' > 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)isobutyrate d'allyle l'hydrogénomaléate fond à 100-102° après recristallisation dans l'acétone 28 2241313 Exemple' 4 2 - [ 4-hydroxy-1--(•4'-oxo-'4-phënylbuty 1)—4-pipéridyl ] -W,17-dlméthy 1 . propionamide A une solution de 33,6 g de 2-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-5 N,N-diméthylpropionamide dans 150 ml de N,N-diméthyIformamide, on ajoute goutte à goutte, à une température :de 60° et sous agitation, une solution de 18,1 g de 4-chlorobutyrophénone dans 30 ml de N,N-diméthylformamide. On laisse réagir le-mélange ainsi obtenu pendant 6 heures à 60°, on évapore le solvant 10 sous pression réduite et on reprend le résidu d'évaporation dans du chloroforme. On extrait la solution chloroformique à plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de 'magnésium et on l'évaporé à siccité. On dissout !le résidu dans de l'éthanol et on ajoute la quantité calculée d'acide fumari-15 que, puis de 1'éther jusqu'à ce que la solution soit trouble. On obtient ainsi 1'hydrogênofumarate du composé du titre à l'état brut, qu'on purifie en le recristallisant S plusieurs reprises dans un mélange d'éthanol et d'éther; il fond à 155-157°.. 20 Pour préparer le 2-(4-hydroxy-4-pipêridyl)-N,N- diméthyl-propionamide, utilisé comme produit de départ, oh peut procéder'comme décrit ci-dessous: a) On ajoute goutte à goutte, à une température de -75°# une solution de 20,2 g de N,N-dimëthyl-propionamide dans 7.5 ml 25 de tétrahydrofuranne anhydre, à une solution d'amidure de N,N-diisopropyl-lithium,préparée à -75° à partir de 35 g de diisopropylamine dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 100.ml d'une solution à 20% de-butyllithium dans de l'hexane. On agite pendant 1 heure à la même température, 30 puis on ajoute en l'espace de 20 minutes 37,8 g de 1-benzyl- 4-pipéridône dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on laisse réagir pendant 2 heures à environ -70°. On laisse revenir la température du mélange réactionnel à environ -10°, puis on le décompose avec 300 ml d'une solution à 20% de carbonate 35 de potassium. On extrait le mélange réactionnel à plusiéurs reprises avec de 1'éther, on sèche les extraits êthérés sur 29 2241313 sulfate de magnésium et -on les évapore. On obtient ainsi, le 2-(l-benzyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N,N-diméthy1-propio-namide à l'état brut; on peut l'utiliser directement pour la réaction suivante. . 5 b) On hydrogène a une température-de 70° et sous une pression de 20 atmosphères 57,7 g de N,N-diméthyl-2-(l-benzyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-propionamide. dans 1000 ml d'acide acé-, tique glacial, en présence de-5r8 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon. Lorsque la quantité calculée d'hydrogène est absorbée, on filtre le mélange réactionnel et on l'évaporé a siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans 600 ml de.chloroforme, et tout en refroidissant par de la glace et en agitant, on ajoute, à la solution obtenue une pâte composée de 216 g de carbonate de potassium et 100 ml d'eau. On décante la solution chloroformique, on lave la bouillie restante avec du chloroforme, on sèche les phases chloroformiques sur sulfate de magnésium et on les évapore. On obtient ainsi le N,N-diméthyl-2-(4-hydroxy-4-pipéridyl)propionamide sous forme d'un produit brut que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante. Exemple 5 2-[1-(4-p-fluorophényi-4-oxcbutyl)-4-hydroxy-4-pipérldyl] -N-phényl-propionamide " On introduit 21,5 g de 2-^1-[4-(1,2-éthylènedioxy)-4-25 (p-fluorophény 1)butyH-4-hydroxy-4-pipéridyl~f-N-phënyl-propiona"ide dans 750 ml de chloroforme, on ajoute 400 mi d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe pendant 10 heures à 25°. On sépare la phase organique, on l'évaporé sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2N. On.extrait la 30 solution acide aqueuse à 2 reprises avec de 1'éther,.on l'alca-linise sous refroidissement par de la glace avec une solution d'hydroxyde de "sodium 2N et on extrait avec de l'éther le COF composé, du titre qui a précipité. On dissout dans de l'acétone le produit brut ainsi obtenu, on ajoute un équivalent d'acide 35 maléique et on fait cristalliser le malêate dans de 1'éther; il fond à 111-113°. ' 10 15 20 30 2241313 Pour préparer le 2-£l- [4- (1,2-éthylènedioip$-4-(p-fluorophényl)butyl]-4-hydroxy-4-pipëridylj-N-phëryf^pfo-pionamide, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-après : a) A une solution de 9 g de N-phénylpropionamide dans 90 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, à une température de 0°, sous atmosphère d'azote et tout en agitant, 48 ml de n-butyl-lithium dans de l'hexane. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à une température comprise entre 45 et 48°, puis on y ajoute goutte à goutte, en l'espace de 50 minutes, une solution de 7,9 g de N-benzyl-4-pipéridone dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On retire le bain d'huile et on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure, en le laissant lentement refroidir. Tout en refroidissant et en agitant, on décompose ensuite le mélange réactionnel avec 10 ml d'une solution à 20% de carbonate de potassium, on le dilue avec de 1'éther, on décante la phase organique, on la sëche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On purifie sur gel de silice le 2-(l-benzyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-phényl-propionamide brut ainsi obtenu en utilisant, comme éluant, du chloroforme contenant 3% de méthanol, on concentre la solution obtenue, on ajoute un équivalent d'acide fuma- , rique et on fait cristalliser le fumarate dans l'éthanol; il fond à 228-239°. b) On hydrogène pendant 15 heures,à une température de 50° et sous une pression de 30 atmosphères, une solution de 16,0 g de 2-(l-benzyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-phényl-pro-pionamide dans 160 ml d'acide acétique glacial, en présence de 1,6 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon. On traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 4b); on obtient ainsi le 2-(4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-phényl-propionamide sous forme d'un produit brut que l'on utilise-directement pour la réaction suivante. c) A une solution de 11,0 g de 2-(4-hydroxy-4-pipéridyl-N-phényl-propionamide dans 150 ml de diméthylacétamide on 31 2241313 ajoute 11/0 g de carbonate de potassium et on chauffe à 100° sous agitation. Tout en agitant vivement, on ajoute goutte à goutte une solution de 13,1 g de 2-(3-ehloropropyl) 2-(p-fluorophényl)-l,3-dioxolanne dans 20 ml de diméthylacé-tamide et on maintient la température à 100° pendant 4 heures. On refroidit la solution, on élimine le carbonate de potassium par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite. On peut utiliser le produit brut ainsi obtenu pour la réaction suivante, sans autre purification. En procédant comme décrit à 11 exemple 4 ou 5, on peut également préparer les composés du tableau III suivant, par réaction des (4-hydroxy-4-pipéridyl)carboxa-mides correspondants, préparés comme décrit à l'exemple 4 sous a) et b}, avec les dérivés appropriés de la 4-chloro-butyrophënone, ou par scission des dérivés correspondants du 2-phënyl-2-[3-(4-hydroxy-l-pipéridyl)propyl]-l,3-dioxo-lanne, préparés comme décrit à l'exemple 5 sous a), b) et c). (Tableau III voir page suivante) TABLEA U III Composé 2-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phênylbutyl)-4-pipéridyl]-N-cyclo-hexy 1-N-méthy'l-p r op i onamid e 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]-N,N-diméthy1-propionamide 2-[4-hydroxy~l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-N-méthyl-N-phény1-p rop ionamide 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]-N-méthy1-N-phény1-prop i onamide 2-[l-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]-N-diméthyl-i. sobutyr amide 1-[2-[4~hydroxy-1-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-2-méthylpropionyljpyrrolidine 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-N-isopropyl-N-iftéthyl-isobutyramide . N-cyclohexyl-2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipëridyl] -N-isopropyl-propionamide 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4~o-to'! ylbutyl.)-4-pipëridyl3 -N-p-chlorophényl-N-méthyl-propionaraide Constantes physiques^ le bromhydrate fond à 190-191,5° après recristallisation dans l'isopropanol ■ le chlorhydrate fond à 200-202° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther 1'hydrogênofumarate fond à 203-204° après recristallisation dans l'éthanol l'hydrogénomaléate fond à 146-148° le chlorhydrate fond à 215-216° après recristallisation dans l'éthanol le chlorhydrate fond a 192-194° après recristallisation dans l'acétone TABLEAU XXI (suite) Composé 2-[4-hydroxy-l-(4~oxo-'4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-N-cyclohexyl-N-méthyl-2-phënyl-acétamide 2-[l-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4~hydroxy-4-pipéridyl]-K-p-fluorophény1-N-mëthyl-propionamide 2-{l~(4-p-f luorophényt-4-oxobuty.L)-4-hydroxy-4~pipéridyl] -N-m-méthoxyphény1-propionamide 2-[l-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)~4-hydroxy-4-pipéridyl]~2-p-chlorophényl-N-o-tolyl-acëtamide 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]pro-pionamide 2^. [4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]propionamide 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4~phënyIbutyl)-4-pipéridyl]-2-phényl-acétamide ! i 2-cyclohexyl-2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobuty1)-4-hydrôxy-4-pipéridyl]acétamide N-cyclohexy1-2-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipëridy1]-N-isopropyl-iscbutyramide N-cyclohexyl-2-l4-hydroxy-l-(4-p-chlorophënyl-4-oxobutyl)-4-pipéridyl]-N-méthyl-propionamide TABLEAU III (suite) Composé l-{2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phênylbutyl)-4-pipêridyl] -2-méthylpro-pionyl\-4-méthyl-pipéraaine l-{2-[4-hydroxy-1-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipêridyl]-2-méthyl-propionyl^ morpholine 1-£2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-2-méthylpro-pionyl\ -thiomorpholine 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipêridyl]-2~cyclohexyl-N,N-diméthyl-acêtamide 2-[l-(4-p-méthoxyphënyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipêridyl]-N-benzyl-N-méthyl-propionamide 1-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipêridyl]-l-cyclohexane-N,N-dimêthyl-carboxamide 2-[l-(4-p-fluorophênyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]-N-isopropyl-N-mêthyl-2-p-méthoxyphênyl-acétamide 2-[l-(4~p-fluorophény1-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipêridyl]-2-p-fluorophény 1-N, N-d imé thyl-acé eamide 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4~pipéridyl]-N,N-diméthy 1-2-m-tolyl-acêtamide 35 2241313 Exemple 6 2- (4-hydroxy-T-phénéthyl-4-pipëridyl) -N,N-diroéthyT-proplonamide En procédant comme décrit à l'exemple 3, on fait réagir le N,N-diméthy1-2-(4-hydroxy-4-pipéridyl)propionamide 5 avec le bromure de phénéthyle» On dissout le produit brut ainsi obtenu dans de l'éthanol, on ajoute la quantité calculée dTacide fumarique, puis de l'éther jusqu'à ce que la solution se trouble. L*hydrogênofumarate du composé du titre ainsi obtenu fond à 188-189°, après recristallisation dans'un mélange d'étha-10 nol et d'éther. En procédant comme décrit ci-dessus, on peut également préparer les composés du tableau IV suivant, par réaction des (4-hydroxy-4-pipêridyl)carboxamides correspondants, préparés comme décrit à l'exemple 4 sous a) et b), avec l'halo-15 génure de phénéthyle approprié. (Tableau IV voir page suivante) TABLEAU IV Composé 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-butyl-pro-pionamide 2-(l~o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-m-tolyl-N-méthyl-propionamide 2-(l-m-chlorophënéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N~cyclohexyl N-isopropyl-propionamide 1-[2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)propionyl] thiomorpholine 2-(l-o-cfrlorophënéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N,N-dibutyl-2-cyclohexyl-acétamide 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N,N-dibutyl-propionamide 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-cyclohexyl N-méthyl-propionamide 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N,N-diméthyl-propionamide Constantes physiques sssassissssssssssssssssaassBBaatsssssBssBssvsaisBaa! l'hydrogénomaléate fond â 132-133° après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther 1'hydrogênofumarate fond â 159,5-160,5° après recristallisation dans l'éthanol l'hydrogénomaléate fond 1 140-141,5° après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther 1'hydrogénomaléate fond à 121-123° après recristallisation dans l'acétone l'hydrogênofumarate fond à 1.56-158° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther TABLEAU IV (suite) Composé 3 ss s s s; s ss « at aa n se s : sSBSiSBct8sis;sss;sss;s;BSSB!?:&;s 2-(4-hydroxy-X-phénéthyX-4-pipéridyl)~N,N-diméthyX-2-cycXo-hexyX-acétamide 2-(l-o-chXorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl ) -N,N-diméthyl-2-cyclohexyl-acêtamide 2-(X-o-chXorophénéthyX-4-hydroxy-,4-pipéridyI)-N-méthyI-N~ phényX-propionamide 2-(1-o-fluotophénéthyl-4-hydroxy-4'-pipéridyl)-N-cyclo-hexyl-N-méthyl-propionamide 1— [2—( 1-o-chlorophéné thyl--4-hydr oxy-4-pipérxdyl ) -propi onyX] -4-méthyl-pipérazine 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N,N-diméthyl-isobutyramide X-[2-(X-o~chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-2-méthyl-propionyl]pipéridine 1-[2-(l-o-chlorophënéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-pro~ pionyl] morpholin'e 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)~N-méthyl-N-phényl-2-m-tolylacétamide Constantes physiques sasaamaBK&B le bromhydrate fdnd à 218-219° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther le bromhydrate fond â 203,5-205° après recristaXXisation dans l'éthanol l'hydrogénomaléate fond à 170,5-171,5° après recristallisation dans l'éthanol le dichlorhydrate fond à 283-284° après re-cristaXIisation dans X'éthanoX X'hydrogênofumarate fond à X96-X970 F = X32-X33° après recristaXXisation dans X'acétone Xe naphtalène-disuXfonate fond à 282-283° après recristaXXisation dans l'éthanoX TABLEAU IV (suite) Composé Constantes physiques 2-(l-o-chlorophënêthyl-4-hydroxy-4-pipëridyl)-N-p-fluorophényl-N-méthyl-propionamide N-benzyl-2-(l-o-chlorophênéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)- 3-cyclohexyl-N-méthyl-propionamide 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-r2-p-chlorophényl-N,N-diméthyl-acêtamide 1-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-c.yclo-hexyl-N-mêthyl-l-cyclohexane-carboxamide 2-(l-o-chlorophénëthyl-4-hydroxy-4-pipëridyl)-N-cyclo~ hexyl~2-p-méthoxyphényl-N-'méthyl-acétamide 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-cyclo-hexyl-N-mêthyl-isobutyramide 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N-cyclohexyl-N-isopropyl-propionamide 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N-isopropyl-N-méthyl-propionamide 2-(1-o-chlorophénéthy1-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N-cyclohexyl-2-p-fluorophény1-N-méthyl-acétamide l'hydrogénofumarate fond à 182-184° après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther le bromhydrate fond à 244-245° après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éthanol , l'hydrogénomaléate fond à 197-198° après recristallisation dans un mélange d'acétone et d éther ■ le chlorhydrate fond à 238-239° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther TABLEAU XV (suite) Composé tsssBsaaBaBaBBBaBasBBsaBBSBaBSSBassBBSssaBBaBaBBBBSSBnasaaacESaagBBa: N-cyclohexyl-2~(l-m-méthylphénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)~ N-mêthyl-propionamide 2-(1-o-chlorophénéthy1-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-cyçlohexy1-2-phényl-N-mêthyl-acétamide 2-(4-hyd roxy-l-o-mé thoxyphênéthy1-4-pipêr idyl)-N-cyclo-hexyl-N-méthyl-propionamide 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N-phényl- isobutyramide 2-(1-o-chlorophénêthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-p-chloro- phényl-propionamide 2-(l-o-chlorophënêthyl-4-hydroxy-4-'pipéridyl)-N-p-tolyl-' propionamide 2-(1-o-chlorophënëthyl-4-hydroxy-4-pipëridyl)-N-m-méthoxy-phëny1-propionamide 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-phênyl-propionamide 2-(l-o-chlorophénéthyl-"4-hydroxy-4-pipérxdyl)propio-namide Constantes physiques SSqaSSaSSSSBSSSaBIBIIBRBSBBSBSBB» IBBSBBBBBBBBI 1'hydrogênofumarate fond â 159-161° après recristallisation dans l'éthanol l'hydrogénomaléate fond â 219-221° après recristallisation dans l'acétone TABLEAU IV (suite) Composé 2-cyc lohe:xyl-2-( 4-hydr oxy-l-m-mê thvlphénéthy 1-4-p ipé-ridyl)-N-p-fluorophényl-acêtamide 2-p-chlorophényl-2-(4-hydroxy-l-o-méthoxyphénéthyl-4-. pipêr idyl)-N-phényl-acé tamide 2-(4-hydroxy-l-phênéthyl-4-pipéridyl)-N-phênyl-propionamide 2-(l-o-chlorophënêthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-3-cyclo-hexyl-N,N-dimêthyl~propionamide Constantes physiques !SSSSaS8S8SBSBB88«S8M! 1'hydrogênofumarate fond â 134-136® apr^s recristallisation dans l'acétone ro ro JS» -i 01 U4 41 2241313 , Exemple 7 2- ( 4-hydroxy- 1-phénéthy1-4-pipêridyl) propionate d'éthyle On ajoute goutte à goutte, à une température de -75°, une solution de 6,4 g de propionate d'éthyle dans 25 ml de té-5 trahydrofuranne anhydre à une solution d'amidure de N,N-dii-sopropyl-lithium préparée à -75° à partir de 8,9 ml de diisopropylamine dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 25 ml d'une solution à 20% de n-butyllithium dans de l'hexane. On agite pendant 1 heure à la même température, puis on ajoute 10 en l'espace de 20 minutes une solution de 12,5 g de 1-phénëthyl-4-pipéridone dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on laisse réagir pendant 2 heures à environ -70°. On laisse revenir la température du mélange réactionnel à -10° et on ajoute 100 ml d'eau. On extrait à plusieurs reprises avec de 1'éther, on 15 sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on les évapore. On dissout dans de l'acétone l'huile rouge ainsi obtenue, on ajoute la quantité calculée d'acide malêique et on recristallise à plusieurs reprises dans de l'acétone le produit cristallin brut qui s'est formé. On obtient ainsi l'hydrogéno-20 malêate du composé du titre f il fond à 138-139°. En procédant comme décrit ci-dessusr mais en faisant réagir les dérivés correspondants de la l-phênéthyl-4-pipêri-done avec les esters carboxyliques.appropriés, on peut également obtenir les composés de l'exemple 3fainsi que le 2- (l-25 o-chlorophënéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-3-buténoate d'éthyle {1'hydrogênofumarate fond à 181-183° après rectistallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther) et le 2-(1-o-chlorophé-néthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-4-méthyl-3-penténoate d'éthyle. Exemple 8 30 2- (4-hydroxy-l-phénéthyI-4-pipérid.yl) -N, N-diméthy l-propionamide Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,05 g de N,N-diméthyl-propionamide dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution d'amidure de NjN-diisopropyl-lithium, préparée à -75° à partir de 8,9 ml de 35 diisopropylamine dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 25 ml d'une solution à 20% de n-butyllithium dans de l'hexane. 42 2241313 On agite pendant une heure à -75°, puis on ajoute goutte à goutte, à la même température, une solution de 10,2 g de 1-phénéthyl-4-pipéridone dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après avoir laissé réagir à -75° pendant 1 heure, on laisse revenir la température à environ -10°, puis on décompose le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution à 20% de carbonate de potassium. On extrait à plusieurs reprises avec de l'éther, on sèche les extraits éthérés, on les évapore et on dissout dans de l'éthanol la base brute semi-cristalline ainsi obtenue. On ajoute S cette solution un équivalent d'acide fumarique, puis de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble, et on purifie par recristallisation dans de-l'éthanol le produit cristallin ainsi obtenu, ce qui donne 1'hydrogénofumarate du composé du titre ; il fond à 188-189°. En procédant comme décrit ci-dessus, mais en faisant réagir les dérivés de la 1-phénéthyl-4-pipéridone correspondants avec les carboxamides appropriés, on obtient les composés du tableau V suivant : (Tableau V voir page suivante) / TABLEAU V Composé Ro:sBSSssaaBssaBaB&;aBEa;»aess«tsaxa3mi8;BKSs:s;s3B8a8c:B8«ssrs;sas8*t|3:8SBSia::s:8a(8BSBss3m*50taE 2-(l-o-chlQrophénéthyl-4-hydroxy-4-pipëridyl)-N-p~ chlorophênyl-N-méthyl-buténamide 2-(l-o-chlorophënéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyX)-N-m-toXyl"N-méthyX-propionami 2~(1-mrchlorophênëthyX-4-hydroxy-4-pipëridy1)-N-eyclo hexyl-N-isopropyl-propionamide X-[2-(l-o-chXorophënéthyX-4-hydroxy-4-pipêridyX)pro-pionyl]thiomorphcXine 2- (X-o-chlorophén,êthyX-*4-hydroxy-4-pipëridyX)~N ,N-dibutyl-2-cyclohexyl-acétamide 2-0-o-chXarophénëthyI~4-hydroxy-4-pipêridyX)~N,N-di-butyl-propionamide 1 2-(X-o-chXorophënëthyl-4-hydroxy-4-pipêridyX)~N-cycXohexyX-N-méthyl-propionamide 2-(l~o-chiorophénëthyl-4-hydroxy-4-pipérxdyl)~ N,N-dimëthyl-propionamxde 2-(4-hydroxy-1-phënéthy1-4-pipêridyl)-N,N-dimëthyl 2-cyclohexyl-acëtamxde Constantes physiques Ja:a(9S|BBsaa3a.BS:iSS,s8iassas83IBSS:!:.B3a88KnBS888SlssSJStjBa83astaR^lBasaBISBpBjBIViRglKHaiSa X'hydrogênofumarate fond â X59,5-160,5° après recristaXXisation dans X'ëthanoX X'hydrogênomaXéate fond à X40-X4X,5° après recristaXXisation dans un mëXange d'acétone et d'éther X'hydrogénomaléate fond à X21-X230 après recristaXXisation dans X'acétone 1'hydrogéno-fumarate fond â 156-158° après recristaXXisation dans un mélange d'ëthanoX et d'éther le bromhydrate fond â 218-2X9° après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther TABLEAU V (suite) Composé Constantes physiques stSBBSSssssrssssssssssasssssssssssBSSSssssassasssssxsacsttBaas 2-(l-o-chlorophênéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N,N-d iméthy1-2-cyGlohexyl-acëtamide le bromhydrate fond à 203,5-205° après recristallisation dans l'éthanol 2-(l-o-chlorophênëthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N~ méthyl-N- phényl-propionamide l'hydrogénomaléate fond â 170,5-171,5° après recristallisation dans l'éthanol 2-(l-o-fluorophénëthyl-4-hydroxy~4-pipêridyl)-N-cyclohexyl-N-méthyl-propionamide l-[2-(1-o-chlorophënëthyl-4-hydroxy-4-pipëridyl)-propionyl]-4--mêthyl-pipërazine le dichlorhydrate fond à 283-284° après recristallisation dans l'éthanol 2-(l-o-chlorophënéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N,N-dimëthyl-isobutyramide 1'hydrogênofumarate fond à 196-197° 1-[2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy~4-pipéridyl)- 2-méthyl-propionyl]pipéridine F» 132-133° après recristallisation dans l'acétone l-[2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-propionyl]morpholine 2-(1-o-chlorophéné thyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-mëthyl-N-phényl-2-m-tolyl-acétaraide le naphtalène-disulfonate fond à 282-283° après recristallisation dans l'éthanol 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N-p-fluorophény1-N-méthyl-propionamide TABLEAU V (suite) Composé B tBBWBBBBBWBBBBBBMrBBBBBBMBBWBrBU'ÏBB ■»■»»■*«■«■ N~benzyl-2-(l-o-chlorophënéthj'l-"4-hyi3roxy-4-pipê-' ridyl)-3-oyclohexyl-N-mëthyl-propionaraide 2-(X-o-chXorophénêthyX-4-hydroxy-4-pipëridyX)-2-p~ chXorophényX*-N,N~dimë£hyX-acëtamide 1-(l-o-chlorophënlthyl-4"*hydroxy-4-pipérîdyl)-N-cyclo-hexyl-N-méchyl-l-cyclohexane-carboxamide 2-(l-o-chlorophétiéthyl-4",hydroxy-4-pipëridyl)-N-cyclo-hexyX-2-p-mëthoxy-phéïtyX-N~méthyl~acétamide 2-(i-o-chXorophënêthyX-4-hydroxy-4-pipéridyX)-N-cyclo-hôxyl-'N-méthyX-isobutyramide 2-(X-o-chIorophënéthyl-4-hydroxy~4-pipëridyl)-N~ cyclohexyX-N-isopropyX-propionamide, 2*-(l~o-chlorophënëthyl-4~hydroxy-4-pipëridyl)-N-isopropyl-N-mëthyX~propionomide 2- (I-o-chlorophënéthyX-4-byd'r'oxy-4"pipëridyl)-N-cyclohexyl-2-p-fXuorophënyX-N-méthyX-acêtamide N-cycXohexyX~2-(X-m-mëthyXphénêthyX-4-hydroxy-4-pipë-ridyX)~N-mëthyX-propionamide Constantes physiques MCBBBBBBBBBBBaSHMBBBMSBBBBBBBBnBBBBBMHUHBBttBM X'hydrogênofumarate fond à 182-X840 après recristaXXisation dans un mëXange d'acétone et d éther Xe bromhydtate fond S 244-245® après recristaXXisation dans un méXange d'acétone et d'éthanoX X'hydrogënomaXéate fond â X97-X98®.après recristaXXisation dans un méXange d'acétone et d'éther Xe chlorhydrate fond à 238-239° après recristaXXisation dans un méXange d'éthanoX et d'éther TABLEAU V (suite) Composé ttBo:sa:s:nsssaKtaK&»simiikiaixa!KVSnsa9B8&tscaMaiBaBBiCBa&KKaBs:aissiasas Constantes physiques BB85SXtBaBBSCSSSB>SBXSSSS&SSSBSSSBSSBtt3S333SK8SBSBtStaCBt&SSttBStSSt3SBS9SBSStSKXe&BBBBSKa 2-(l-o-chlorophënéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-cyclohexyl-2-phênyl-N-mêthyl-acêtamide 2-(4-hydroxy-l-o-méthoxyphénéthyl-4-pipëridyl)-N-cyclohexyl-N-méthyl-propionamide 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-3-cyc1ohexy1-N,N-d iméthyl-prop ionamide 1'hydrogênofumarate fond à 134-136° après recristallisation dans l'acétone 2-(l-o-chlorophênéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N-butyl-propionamide l'hydrogénomaléate fond â 132-133° après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther 2241313 Exemple 9 2 - (l-o-chIorophénéthyl-4-hyd roxy-4-p ipér idy 1) -TsT-phényT-prop i o-namide A une solution de 9 g de N-phényl-propionamide dans 90 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, à une température de 0P, sous atmosphère d'azote et tout en agitant, 48 ml de n-butyllithium dans de l'hexane. On agite le mélange à 45-48° pendant 2 heures et demie puis on.y ajoute goutte à goutte, en l'espace de 50 minutes, une solution de ÎO,5 g de N-o-chlorophénéthyl-4-pipéridone dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On retire le bain d'huile et on agite pendant encore une heure en laissant- refroidir lentement le mélange réactionnel. Tout en refroidissant au bain de glace et en agitant, on décompose ensuite le mélange réactionnel avec 10 ml d'une solution à 20% de carbonate de potassium, on le dilue avec de l1éther, on décante 3a phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On chroitiatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du chloroforme contenant 3 % de mëthanol, on ajoute un équivalent d'acide fumarique au composé du titre ainsi obtenu et on fait cristalliser l'hydrogênofumarate dans l'éthanol ; il-fond à 159-161°. En procédant comme décrit ci-dessus, mais en faisant réagir les dérivés correspondants de la 1-phénéthyl-4-pipéri-done avec les N-phénylcarboxamides appropriés, on peut également préparer les composés suivants: - le 2-(l-o-chlorophénëthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-phênyl-isobutyramide, - le 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipêridyl)-N-p-chloro-phényl-propionamide, - - le 2-(l-o-chlorophënëthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-p-tolyl-pr op ionamide , - le 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4~pipêridyl)-N-m-méthoxy-phény1-propionamide, - le 2-(l-o-fluorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-2-phényl-N-phényl-acétamide, - 48 2241313 - le 2-cyclohexyl-2-(4-hydroxy-1-m-mêthylphénéthy1-4-pipêridyl)-N-p-fluorophény1-acétamide, - le 2-p-chlorophényl-2-(4-hydroxy-l-o-méthoxyphênéthyl-4-pipë-ridyl)-N-phënyl-acétamide, et 5 - le 2-(4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyl)-N-phényl-propionamide. Exemple 10 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-propionamide A une solution de 17 g de 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)propionitrile dans 100 ml d'éthanol à 95% 10 et 20 ml d'hydroxyde de sodium 3 N, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes, tout en en refroidissant et en agitant, 20 ml d'une solution d'eau oxygénée à 40%. On laisse reposer à la température ambiante pendant 18 heures le mélange ainsi obtenu, puis on évapore l'éthanol sous pression réduite. 15 Tout en refroidissant fortement par de la glace et en agitant, on ajoute lentement 100 ml d'une solution de bisulfate de-sodium 4,4 Nà la phase aqueuse, on laisse ensuite reposer le mélange réactionnel pendant 20 heures à 20°, puis on l'alcali-nise avec un excès d'hydroxyde de sodium 5 N. On extrait le 20 mélange réactionnel à plusieurs reprises avec du chloroforme, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. Le composé du titre ainsi obtenu à l'état brut fond à 141-142°, après recristallisation dans l'acétone; l'hydrogénomaléate 25 fond à 219-221°. Pour préparer le 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)propionitrile, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-après : A une solution de 17 ml de diisopropylamine dans 30 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute goutte à goutte, à une température de 0°, sous atmosphère d'azote et tout en agitant,48 ml de n-butyllithium dans de l'hexane. On agite à 0° pendant 15 minutes, on refroidit à -70° et on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 4,2 ml de propionitrile dans 35 io ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -10°, puis on y ajoute goutte 49 2241313 à goutte une solution de 14,2 g d'o-chlorophénéthyl-4-pipéri-dinone dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite pendant une heure à -70°. On porte la température du mélange réactionnel à 0°, on ajoute 5 ml d'une solution de carbonate de potassium à 20% et on décante la phase organique. On lave le résidu à 2 reprises.avec de 1'éther, on sèche les phases éthérées réunies sur sulfate de magnésium et on les évapore sous pression réduite. On dissout dans l'acétone le 2-(l-o-chlorophénéthyl -4-hydroxy-4-pipéridyl)propionitrile ainsi obtenu, on ajoute de l'acide fumarique et on fait cristalliser le fumarate par addition d1éther; le fumarate fond à 187-189°. En procédant comme décrit ci-dessus, on peut également préparer les carboxamides suivants par hydrolyse des nitriles correspondants, préparés comme décrit ci-dessus pour la préparation du produit de départ» - le 2- (4-hydroxy-l-phénéthyl-4-pipéridyIT) isobutyramide, - le 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)buténamide, - le 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyII propionamide, - le 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phënylbutyl)-4-pipéridyl]pro-pionamide, - le 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]-2-phênyl~ acétamide, et - le 2-cyclohexyl-2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]acétamide. Exemple 11 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-butyl-pro" pionamide - . On chauffe au reflux pendant 18 heures, sous atmosphère d'azote, une solution de 5 g de 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)propionate de phényle dans 50 ml de n-butylamine. On évapore sous pression réduite la n-b\itylamine en excès, on reprend le résidu d'évaporation dans du chloroforme, on lave la phase organique à 2 reprises avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le chloroforme sous pression réduite, on ajoute un équivalent d'acide 50 2241313 maléique au résidu d'évaporation et on recristallise le produit dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ainsi l'hydrogénomaléate du composé du titre; il fond à 132-133°. En procédant comme décrit ci-dessus, mais en faisant réagir les (4-hydroxy-4-pipéridyl)carboxylates de phényle correspondants avec les aminés appropriées, on peut également préparer les composés des exemples 4 à 7. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés phar-macodynamiques. Ils exercent notamment une action.analgésique, comme il ressort des essais effectués chez la souris. On a déterminé l'action analgésique des composés de formule I par l'allongement du temps que met la souris à retirer sa queue d'un faisceau lumineux qui provoque une brûlure douloureuse. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75% le laps de temps pendant lequel les souris maintiennent leur queue dans 1e faisceau lumineux. La DEr„ est la dose qui exerce cet bO effet analgésique chez 50% des animaux. La substance à essayer est administrée par voie orale ou sous-cutanéè. On a rassemblé dans le tableau VI suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. TABLEAU VI Substance DE50 en mg/kg voie sous-cutanée voie craie 2- [4-hydroxy-l- (4-oxo-4-pîiënyl-butyl)-4-pipéridyl]propionate d'éthyle 8 2-[1-(4-p-fluorophény1-4-oxobutyl ) -4-hydr oxy-4-pipér idyl] -N,N™ d ir.ia thy 1 - p r Gp i o n ami d e 0,75 0,24 2-(l-o-chlorophénëthyl-4-hydroxy-4- pipéridyl)-N-néthyl-K-phényl-propio- namide 51 2241313 . TABLEAU VE (suite) Substance 2—(l-o-chlorophênéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-cyclohexyl-N-méthyl-propionamide DE5q en mg/kg voie sous-cutanée ^2,5 j voie orale >10 ; 2-[1-(4-p-fluorophényl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipérxdyl] propionate d'éthyle 0,22 2,6 10 ~ . Drune façon générale, les composés de formule I exercent dans cet essai un net effet analgésique après administration par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg. 15 L'action analgésique des composés de formule I a également été mise en évidence, chez la souris,-par l'inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone. Administrée par voie intrapéritonéale S la dose de 2 mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez l'animal, entre autres, 20 des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes,- le 25 nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins. Le tableau VII suivant donné le pourcentage d'inhibition des contractions abdominales après administration des composés 30 de formule I aux doses indiquées. (Tableau VII voir page suivante) 2241313 TABLEAU VII Substance Dose administrée en mg/kg (voie orale) Inhibition en % des , contractions abdominales 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phényl-butyl)-4-pipéridyl] propionate d'éthyle 10 59 2-[1-(4-p-fluorophény1-4-oxobutyl) -4-hydroxy-4-pipéridyl]-N,N-diméthy1-propionamide 7'9 50 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hyd roxy-4-pipéridyl)-N-méthy 1-N-phény1-propionamide 30 69 2-(1-o-chlorophénéthyl-4-hy- droxy-4~pipéridyl)-N-cyclo- hexyl-N-méthyl-propionamide 10 51 2-[1-(4-p-fluorophény1-4-oxobutyl )-4-hydroxy-4-pipér idyl] propionate d'éthyle 10 100 D'une façon générale, les composés de formule I inhibent de façon significative les contractions abdominales provoquées par la phénylbenzoquinone chez la souris, après adiministration par voie orale à des doses comprises entre environ 1,5 et 30 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides peuvent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques,pour le traitement des algies d'origines diverses. La dose quotidienne a administrer sera comprise entre environ 50 et 500 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée notamment chez le rat. Pour le 2- [4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]propionate d'éthyle, par exemple, la DL^ est supérieure à 300 mg/kg par voie orale. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration 53 2241313 par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, or travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple : pour des comprimés et des dragées f le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops : l'eau,le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc.. ; pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc. pou-r des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés. Exemples de compositions pharmaceutiques Les préparations peuvent en outre contenir des a) Chlorhydrate du 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl) -.4-pipéridyl]propionate d* éthyle Mannitol Cellulose microcristalline Talc 20 mg 200 mg 75 mg 15 mg Pour une capsule à 310 mg b) Comprimés Chlorhydrate du 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phênylbutyl)-4-pipéridyl]propionate d'éthyle Lactose -Amidon de maïs Polyvinylpyrrolidonë Stéarate de magnésium 10 mg 255 mg 33 mg 20 mg 2 mg Pour un comprimé pesant 32Q mg 54 2241313 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pipéridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R n 4 HO C-CO-R„ (I) 10 dans laquelle R^ représente un groupe phénéthyle ou 4-oxo-4-phénylbutyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, 15 r2 représente un groupe -OR,, dans lequel Rj. représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien R2 représente un reste -NR^R^ où Rg et R^ signifient 20 chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, eu un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien R et R représentent ensemble, avec 6 / 25 l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un second hëté-roatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, cet atome d'azote étant substitué par un groupe alkyle inférieur, représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycl-o-30 alkylalkyie, ou un groupe phényle éventuellement monosubsti tué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, pouvant aussi représenter un groupe alcényle inférieur lorsque représente un groupe phénéthyle éventuellement monosubstitué, et 35 R4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R3 et R4 représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel 55 2241313 ils sont liés, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la pipéridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I \A BO C-CO-H, 10 " CD 15 dans laquelle R^ représente un groupe 4-oxo-4-phénylbutyle éventuellement monosubstitué par" un atome de fluor, 1^2 représente un groupe -ORj. dans lequel représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou bien R^ repré-20 sente un reste -NR,_R„ où R, représente un groupe alkyle in- D / 6 férieur ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyle ■inférieur, ou bien Rg signifie l'hydrogène et R^ représente un groupe phényle éventuellement substitué," " -R^ représente un groupe alkyle inférieur, et 25 R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés delà pipéridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I 30 ^/R4 ' _ C-CORn (I) 35 56 2241313 dans laquelle représente un groupe 4-oxo-4-phénylbutyle ou 4-p-fluoro-phényl-4-oxobutyle, Rg représente un reste -NRgR^ où Rg représente un groupe 5 alkyle inférieur ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, R3 représente un groupe alkyle inférieur, et R^ signifia l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux 10 ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de la pipéridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I \ A 15 HO^ C-CO-R„ (D 30 20 dans laquelle R^ représente un groupe phénéthyle éventuellement monosubstitué par un atome de chlore, Rg représente un groupe -OR,- dans lequel R^ représente un 25 groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou bien Rg repré sente un reste -NRgR^ où Rg représente un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, ou bien Rg représente un groupe phényle éventuel lement substitué et R^ signifie l'hydrogène, R^ représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec les acides minéraux ou organiques. 5.- Nouveaux dérivés de la pipéridine, caractérisés 35 en ce qu'ils répondent à la formule I 57 22413.13 25 \ /4 CI) C-CO-R^ 10 dans laquelle R^ représente un groupe phénéthyle ou o-chlorophénéthyle, Rg représente un groupe -OR^ dans lequel R~ représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, R'3 représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, 15 et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Nouveaux dérivés de la pipéridine, caractérisés 20 en ce qu'ils répondent à la formule I (I) dans laquelle 30 R^ représente un groupe phénéthyle ou o-chlorophénéthyle, Rg représente un groupe ~NRgR^ où Rg représente un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, 35 et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 58 2241313 et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Le 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]propionate d'éthyle et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Le 2-[1-(4-p-fluorophén.yl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]-N,N-diméthy1-propionamide et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Le 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-N-mëthyl-N-phényl-propionamide et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Le 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl) • N-cyclohexyl-N-méthy1-propionamide et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Le 2-[1-(4-p-fluorophény1-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]propionate d'éthyle et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 12.- Un procédé de préparation des dérivés de la pipéridine répondant à la formule I x dans laquelle représente un groupe phénéthyle ou 4-oxo-4-phénylbutyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, Rg représente un groupe -OR,, dans lequel R,. représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de 59 2241313 chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien Rg représente un reste -NR^R- où Rg et R_ signifient chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, - cet atome d'azote étant substitué par un groupe alkyle inférieur, Rg représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R^ pouvant aussi représenter un groupe alcényle inférieur lorsque R^ représente un groupe phénéthyle éventuellement monosubstitué, et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R^ et R^ représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule îf HO R. 2 (If) R I dans laquelle R^, Rg et ont les significations déjà données et R^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou un groupe phényle éventuellement 60 2241313 monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien R^ forme avec R4 et l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, on fait réagir des composés de formule II lo -î0 C-COR. (il) 15 20 b) dans laquelle R2, et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III X - R, (III) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente le reste acide d'un ester réactif, -ou pour préparer les composés de formule la 25 :-CO~i> 30 (la) 35 dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, RÏ représente un groupe -OR dans lequel R a la signifi- - III cation deia donnes, ou un reste -HR.R_ où R^ représente 6 7 6 un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkyl- 6-1 2241313 alkyle, ou un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement monosubstitués par un"atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R^ signifie l'hydrogène lorsque Rg et/ou R^ représentent un groupe phényle éventuellement substitué, ou bien R^ représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, lorsque Rg représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, ou lorsque RA signifie l'hydrogène et Rg représente un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle du alcoxy inférieurs, ou bien R^ et RlF forment ensemble, avec O / l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hëtërocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un second hêtéroatcme choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote,cet atome d'azote étant substitué par un groupe alkyle inférieur, et R_ représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un O groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, on fait réagir des composés de formule IV ô l dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, avec des composés de foritiule V 62 2241313 10 15 r3 R S/ h-c-co-r. X (V) 2 dans laquelle Rg, et ^4 ont ^es significations déjà données, ou c) pour préparer les composés de formule Ib ,1 R. »\ / 4 C-CO-R, (Ib) 20 dans laquelle Rg, Rg, R4 et Rg ont les significations déjà données, on élimine le groupe protecteur des composés de formule VI 25 /R4 HO C-CO-R, (CH2) 3 - h (VI) 30 dans laquelle Rg, Rg, R^et Rg ont les significations déjà données et A représente un groupe protecteur acétal, ou d) pour préparer les composés de formule le 35 (formule le voir page suivante) 63 2241313 10 15 R S J\ / > HQ. . , C-CONH-, (le) dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, on hydrolyse des composés de formule VII Ri R>i 3\/ ^ (VII) C-CN dans laquelle R^, et R^ ont les significations déjà données, ou e) pour préparer les composés de formule Id 20 25 KO *3v/4 6 C-CO-N^ R, (Id) dans laquelle R^, R^, R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, on fait réagir des composés de formule le 30 35 (le) 64 2241313 dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données et R* représente un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, avec des composés de formule VIII (VIII) 7 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 13.- L'application en thérapeutique des dérivés de la pipéridine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 11, à titre de principes actifs de médicaments. 14.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I R3\ A C-CO-R^ (D dans laquelle . ■ . R^ représente un groupe phénéthyle ou 4-oxc~4-phênylbutyle éventuellement monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R2 représente un groupe -0P-5 dans lequel R_ représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien Rg représente un reste -NRgR? où Rg et R? signifient chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,cycloalkyle ou 65 2241313 cycloalkylalkyle, ou un groupe phényle ou phénylalkyle éventuellement, monosubstitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont, liés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi lloxygène, le soufre et l'azote, cet atome d'azote étant substitué par un groupe alkyle inférieur, Rg représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou cyclo alkylalkyle, ou un groupe phényle éventuellement monosubsti tué par un atome de fluor, de- chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, Rg pouvant aussi représenter un groupe alcényle inférieur lorsque représente un groupe phénéthyle éventuellement monosubstitué, et R^ signifie 1*hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien Rg et R^ représentent ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkyle contenant de 4 à 6 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I PX/4 C-CO-R-, (I) dans laquelle R^ représente un groupe 4-oxo-4-phénylbutyle éventuellement monosubstitué par un atome de fluor, Rg représente un groupe -OR^ dans lequel R^ représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou bien Rg représente 66 2241313 un reste -NRgR^ où Rg représente un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, ou bien Rg signifie l'hydrogène et R? représente un groupe phényle éventuellement substitué, R3 représente un groupe alkyle inférieur, et R^ signifie l'hydrogène où un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique; 16.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I R. x dans laquelle R^ représente un groupe 4-oxo-4-phénylbutyle ou 4-p-fluoro- phényl-4-oxobutyle, Rg représente un reste -NRgR^ où Rg représente un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyleinférieur, R^ représente un groupe alkyle inférieur, et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, a. titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I (formule I voir page suivante) 67 2241313 R. JL dans laquelle représente un groupe phénéthyle éventuellement monosubstitué par un atome de chlore, Rg représente un groupe -OR^ dans lequel représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, ou bien Rg représente un reste -NRgR^ où Rg représente un groupe alkyle inférieur ou cycloalkyle et R^ représente un groupe alkyle inférieur, ou bien Rg représente un groupe phényle éventuellement substitué et signifie l'hydrogène, R^ représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique» 18.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de là pipéridine répondant à la formule X R. i dans laquelle . R^ représente un groupe phénéthyle ou o-chloro-phënéthyle, Rg représente un groupe -OR^ dans lequel R^ représente un groupe 68- 2241313 10 'alkyle ou alcényle inférieurs, représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs, et R^ signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d-*un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule I R, R, X/ 4 C-CO-R. (D 15 dans laquelle représente un groupe phénéthyle ou o-chlorophénéthyle, Rg représente un groupe -NRgR^ où Rg représente un groupe 20 alkyle inférieur ou cycloalkyle et R? représente un groupe alkyle inférieur, R^ représente un groupe alkyle ou alcényle inférieurs,et . R^ signifie l'hydrogène ou un groupe,alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du 25 point de vue pharmaceutique. 20.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-phénylbutyl)-4-pipéridyl]propionate d'éthyle, à l'état de base libre ou sous 30 forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2- [1-(4-p-fluorophény1-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pi-péridy 1]-N,N-diméthy 1-propionamide, à l'état de base libre 35 ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 22.- Un médicament exerçant notamment une action 2241313 analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-(l-o—chlorophënéthyl-4-hydroxy-4~pipéri-dyl) -N-méthy1-N-phëny1-propionamide, a lrêtat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique . 23.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-(l-o-chlorophénéthyl-4-hydrcxy-4-pipé-ridyl)-N-cyclohexyl-N-méthy1-propionamide, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 24.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2- [1-(4-p-fluorophënyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pipéridyl]propionate d'éthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 25.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient 1,'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 14 à 24, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.