FR 2182161 A1 19731207 FR 7315217 A 19730426 73 15217 1 2182161 La présente invention concerne un nouveau composé utile comme agent de contraste radiographique ayant pour formule : CH.CHCCUi 2| ' NH2 10 De plus, l'invention concerne des compositions renfermant ce composé et des procédés pour leur administration. On a fourni des efforts considérables pour produire des substances et compositions de contraste radiographique susceptibles d'être injectées dans l'espace sous-arachnoîdique, les ventricules cérébraux, les voies trachéo-15 brcnchique, les vaisseaux lymphatiques et autress pour mettre en évidence ces systèmes. Comme des compositions utiles de ce type doivent répondre à de nombreuses conditions telles qu'une teneur élevée en iode pour permettre une détection à de faibles doses, une faible toxicité et une stabilité élevée et une préparation et une purification faciles, on recherche toujours des agents 20 améliorés. On prépare le nouveau composé de l'invention selon la séquence réactionnelle suivante : I 35 Le composé isolé est un monohydrate qu'on peut également utiliser comme agent de contraste radiographique. De plus, le composé de l'invention renferme un centre asymétrique et peut donc exister sous une forme D ou une forme L ou leur mélange. Bien qu'on préfère l'isomère L on peut égale- 73 15217 ^ 2182161 ment utiliser l'isomère D et leur mélange dans les compositions de constraste radiographique. Les compositions renfermant la _/p-(hydroxy-3 triiodo-2,4,6 phénoxy)phényl/-3 alanine sont plus particulièrement utiles comme milieux 5 de contraste en encéphalo-myélographie. En plus du fait qu'elles sont utiles pour mettre en évidence la moelle épinière et les ventricules cérébraux, ces compositions sont également utiles pour mettre en évidence les voies trachéo-bronchiques et les vaisseaux lymphatiques. On met le composé en suspension ou en solution dans.un véhicule 10 stérile convenant en physiologie injectable ou instillable. La composition peut être une suspension aqueuse ou une solution huileuse selon son utilisation. De même la concentration du composé peut varier selon l'utilisation par exemple dans la gamme d'environ 100 à 500 mg/ml. La composition peut également renfermer à la demande des agents de mise en suspension, des agents chélatants, des 15 conservateurs et similaires. Cependant, la concentration du liquide de mise en suspension pour la mise en évidence par radiographie est comprise dans la gamme d'environ 100 à 500 mg/ml et mieux d'environ 400 à 500mg/ml. Par exemple, en encéphalo-myélographie, le composé stérile est mis en suspension soit dans du liquide cérébro-spinal stérile conservé dans une banque soit dans le liquide 20 prélevé lors de la radiographie. Pour l'injection dans l'espace sous-arachnoî-dien ou dans les ventricules du cerveau, on peut utiliser une aiguille de calibre 12/10ème. Le procédé préféré de réalisation des myélogrammes ou des ventri-culogrammes consiste à prélever une certaine quantité de liquide spinal ou ventriculaire dans lequel on met le composé en suspension homogène puis à 25 réinjecter la suspension liquide. Généralement, on utilise de 2 à ,10ml de liquide. Egalement, on peut mettre le composé en suspension dans une solution telle que la solution d'Elliot A (0,9% de chlorure de sodium, 0,3% de chlorure de potassium, 0,2% de chlorure de calcium, 0,3% de sulfate de 30 magnésium, 1% de glucose dans l'eau (p/v)), la solution de Ringer (0,65% de chlorure de sodium, 0,014% de chlorure de potassium, 0,012%. de chlorure de calcium, 0,02% de bicarbonate de sodium, 0,001% de phosphate monosodique, 0,2% de glucose dans l'eau (p/v)), la solution de Locke (0,9% de chlorure de sodium, 0,024 % de chlorure de calcium, 0,042% de chlorure de potassium, 35 0,01 à 0,013% de bicarbonate de sodium, 0,1% de glucose dans de l'eau (p/v)), la solution de Locke citratée (0,92%, de chlorure de sodium , 0,05% de chlorure de potassium, 0,01% de chlorure de calcium, 1% de citrate de sodium dans l'eau (p/v)) et la solution de Krebs à la concentration précédemment indiqiée. On désire 73 15217 2182161 obtenir une suspension isotonique et pour cela on peut utiliser tout véhicule approprié. Il convient également de noter que les concentrations des composants des solutions d'Elliot, de Ringer, de Locke, de Locke citratée et de Krebs peuvent varier quelque peu par exemple de i 10% à condition que leurs 5 caractères généraux soient conservés. Il est généralement souhaitable de prélever une quantité de liquide spinal ou ventriculaire correspondant à celle du milieu de contraste. Pour la bronchographie, on utilise une suspension plus visqueuse ne diffusant pas dans les alvéoles. Pour cela on utilise une suspen-10 sion aqueuse stérile renfermant environ 100 à 500 mg/ml et de préférence 400 à 500 mg/ml du composé avec environ 1 à 2% en poids d'un agent épaississant convenant en physiologie tel que la carboxyméthylcellulose sodique ou similaires. On instille cette suspension dans la zone donnée des voies trachéobronchiques en utilisant une cathéter. 15 On peut utiliser une suspension huileuse pour la lymphangio- graphie. On disperse le composé dans une huile naturelle ou synthétique convenant en physiologie de faible viscosité telle qu'une huile végétale (huile de coton, huile de lin, huile d'arachide, etc.) ou de l'oléate d'éthyle, du palmi-tate d'éthyle, du stéarate d'éthyle, etc. On injecte la dispersion dans les 20 vaisseaux lymphatiques, qu'on a précédemment mis en évidence par injection sous-cutanée d'un colorant visible avec une aiguille de petit calibre de l'ordre de 3,5 à 4/10ème. D'autre caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs 25 exemples de réalisation. EXEMPLE 1 _L /(hydroxy-3 triiodo-2,4,6 phénoxy)-4 phényl/-3 alanine (A) Ester éthylique de la L N-acétyl/(m-méthoxyphénoxy;-4 phényl/-3 alanine. On hydrogène une solution de 1,0g (0,0016 mole) d'ester 30 éthylique de L N-acétyl_/diiodo~3,5 (m-méthoxyphénoxy)-4 phényl/-3 alanine (J. Med. Chem. _14 (1971) 1199) dans 25 ml d'éthanol absolu sous une pression initiale de 4,1 bars d'hydrogène en présence de 0,5g de charbon palladié à 10% et de 1,0g d'oxyde de magnésium. On obtient la fixation théorique d'hydrogène après agitation pendant une heure et on filtre le mélange de 35 réduction, on le concentre à sec et on reprend le résidu dans le chloroforme. On filtre la solution, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magné-3i-:n et on la concentre à nouveau en obtenant un rendement quantitatif d'une huile visqueuse jaune pâle. 73 15217 2182161 Analyse théorique pour C2QH22NO,. : G = 67,20 ; H = 6,49 ; N = 3,92 trouvée : C = 67,14 ; H=6,26; N - 3,62 Par traitement avec l'hexane, on obtient des cristaux incolores après repos prolongé à la température ordinaire ; F, environ 62-643C. 5 (B) L /(m-hydroxyphénoxy)-4 phényl/-3 alanine. On chauffe à reflux pendant 8 h une solution de 9,0g (0,033mole) d'ester éthylique de L N-acétyl _/(m-méthoxyphénoxy)-4 phényl/-3 alanine dans 40 ml d'un mélange en parties égales d'acide iodhydrique fraîchement purifié et d'acide acétique glacial. On concentre alors le mélange réactionnel dans un ^ bain-marie à 45°C sous pression réduite. On dissout à nouveau le sirop faiblement coloré dans deux portions de 50 ml d'eau en concentrant chaque fois à sec. On dissout à nouveau le résidu de la concentration finale comme précédemment, on le traite avec du Darco, on filtre et on acidifie à la limite le pH au rouge Congo. On filtre les cristaux incolores obtenus en 15 obtenant environ 6,9g (98%) de produit, F. 248~250c'C (décomposition). Pour l'analyse on recristallise un échantillon dans un grand volume de méthanol F. environ 152-253cC (décomposition). Analyse théorique pour Ho0 : C = 61,84 ; H = 5,88 ; N = 4,81 trouvée : C = 61,75 ; H = 5,77 ; N = 4,75 20 (C) L /(h^droxy-3 triiodo-2,4,6 phénox£)-4 phény_l/-3 alanine On traite pendant une heure une solution agitée, refroidie par la glace, de 6,9g (0,024 mole) de L j_(m-hydroxyphénoxy)-4 phény_l/-3 alanine dans 75 ml de méthylamine en solution aqueuse à 35% avec 75 ml (0,158 mole) 25 d'une solution 0,90 molaire d'iode dans l'iodure de potassium, on agite pendait une heure et on maintient pendant une nuit à 5°C. Après décoloration par addition de petites portions de bisulfite de sodium, on filtre le mélange réactionnel, on ajuste le pH à 5,0 et on filtre les cristaux floculés. On reprécipite le produit en le dissolvant dans 200 ml d'un mélange 1/2 d'alcool et d'eau 30 0,25 M en hydroxyde de sodium puis on ajuste à nouveau le pH à environ 5,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué en obtenant environ 12,1 g (7870 d'une poudre jaune pâle, F. environ 196-197°C (décomposition). Analyse théorique pour C^H^2I3NO' 1^0 : C = 26,93; H = 2,11 ; I = 56,91 ; N=2,0 trouvée : C = 27,04; H = 2,13 ; I = 56,98; H=2,08 35 EXEMPLE 2 On prépare une solution A d'Elliot en mélangeant soigneusement les ingrédients suivants. On utilise des substances stériles qu'on mélange en conditions aseptiques. 73 15217 2182161 Chlorure de sodium 9,0g Chlorure de potassium °,3g Chlorure de calcium °,2g Sulfate de magnésium 0,3g 5 Glucose ljOg Eau q.s.p. 1 litre On met en suspension dans cette solution 600 g de _/(hydroxy-3 triiodo-2,4,6 phénoxy)-4 phényl7-3 alanine. On agite le mélange en conditions stériles jusqu'à obtention d'une suspension homogène. On filtre la suspension 10 dans des flacons stériles qu'on ferme. EXEMPLE 3 On prépare une solution aqueuse stérile en mélangeant soigneusement les ingrédients suivants jusqu'à obtention d'une suspension homogène. /(hydroxy-3 triiodo-2,4,6 phénoxy)-4 phényl/~3 alanine 400g Carboxyméthylcellulose sodique (de viscosité moyenne) 10g P-hydroxybenzoate de méthyle lg P-hydroxybenzoate de propyle 0,1g Ethylènediaminotétraacétate disodique 0,4g Eau q.s.p. 1 litre On remplit de la suspension des flacons stériles qu'on On disperse 250 g _/(hydroxy-3 triiodo-2,4,6 phénoxy)-4 phényl7-3 alanine qu'on dispersé dans un litre d'oléate d'éthyle. On remplit de la 25 dispersion des flacons stériles qu'on ferme. Pour préparer une suspension en utilisant comme diluant le liquide cérébro-spinal on introduit dans des récipients stériles jusqu'à 1 g de _/(hydroxy-3 triiodo-2,4,6 phénoxy)-4 phényl/-3 alanine stérile sèche et on les ferme. 30 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 15 20 ferme. EXEMPLE 4 73 15217 2182161 REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en ce qu'Us sant constitués par La _/Thydroxy-3 triiodo-2,4,6 phénoxy)-4 phényl7-3 alanine et ses hydrates. 2. Composés caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les formes isomères L des composés selon la revendication 1. 5 3. Composés caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les formes isomères D des composés selon la revendication 1. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter la _/(hydroxy-3 phénoxy)-4 phényl/-3 alanine avec une solution d'iode et d'iodure de potassium et à récupérer le 10 produit. 5.Nouveaux agents de contraste radiographique, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition radiographique pour encéphalomyélographie, 15 bronchographie ou lymphangiographie caractérisée en ce qu'elle est constituée d'environ lOOtag/ml à environ 500 mg/ml d'un agent de contraste selon la revendication 5, dans un véhicule stérile convenant en physiologie pour l'injection ou l'instillation. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce 20 que le véhicule convenant en physiologie est la solution A d'Elliot, la solution de Krebs, la solution de Ringer, la solution de Locke ou la solution de Locke citratée. 8. Composition radiographique pour encéphalomyélographie, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'environ lOOmg/ml à environ 500mg/ml d'un 25 agent de contraste selon la revendication 5, dans du liquide cérébrospinal. 9. Composition radiographique pour bronchographie caractérisée en ce qufelle est constituée d'une suspension stérile aqueuse renfermant environ 100 mg/ml à environ 500 mg/ml d'un agent de contraste selon la revendication 5. 10. Composition radiographique pour lymphangiographie carac- 30 térisée en ce qu'elle est constituée d'environ 100 mg/ml à environ 500 mg/ml d'un agent de contraste selon la revendication 5, dissous dans une huile végétale ou synthétique de faible viscosité convenant en physiologie.