FR 2157883 A1 19730608 FR 7236962 A 19721018 72 36962 i 2157883 10 15 La présente invention est relative à des dérivés nouveaux et avantageux de la benzodiazépine. Plus particulièrement, la présente invention concerne des dérivés de pyrimidobenzodiazépine de formule I et des dérivés de 2-(N-acétoacétyl)aminobenzo-diazépine de formule II R2-CH et R* NHC0CHC0CH2R' (II) 20 dans lesquelles R represente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur ou aryle et les cycles A et/ou B ne sont pas 25 substitués ou bien portent un ou plusieurs substituants tels qu'un atome d'halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, y compris les cas où l'atome d'azote en position 6 du composé I ou en position 4 du composé II peut être sous la forme d'un N-oxyde ; l'invention vise éga-30 lement les sels d'addition du composé I avec un acide convenant en pharmacie, ainsi que la production de tels composés. Les nouveaux composés I et II sont avantageux comme décon-tracturants, comme agents anticonvulsifs, comme sédatifs, comme tranquillisants, etc... 35 Dans les formules I et II, le groupe alkyle inférieur 12 % représenté par R et R comporte généralement 1 à 3 atomes de carbone, comme par exemple les groupes méthyles, éthyle, propyle 2 ou isopropyle. Le groupe aryle représenté par R est par exemple un groupe phényle ou tolyle. 40 Les cycles A et / ou B ne sont pas substitués ou bien 72 36962 2 2157883 10 15 portent;, dans des positions facultatives, un ou plusieurs substituants qui peuvent être identiques ou différents les uns des autres et qui sont par exemple un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, l'iode ou le brome, ou bien un groupe nitro, t.rifluorométhyle, alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyls ou isopropyle) ou alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy). On peut obtenir les composés I en soumettant un composé II à une réaction de cyclisation en présence d'un agent de déshydratation ets quand le produit est sous la forme N-oxyde en position 6, on peut le soumettre à une désoxygénation et, quand il n'est pas sous forme d'un N-oxyde en position 6, on peut le soumettre à une oxydation. On peut obtenir les composés II en faisant réagir un composé de formule 20 (III) 25 A. b dans laquelle R , A et/ou B ont les mêmes significations que 30 ci-dessus, y compris le cas où l'atome d'azote en position 4 peut être sous forme d'un N-oxyde, avec un dérivé de dicétène de formule 35 r R "CH-C-0 2-ch=l—0 (IV) 40 2 dans laqualle R a la même signification que ci-dessus. Les réactions permettant d'obtenir les composés I et II peuvent être représentées de la façon schématique suivante : 72 36962 3 2157883 Rf 10 25 30 35 (Stade A) R —CH—C-0 R" +■ R .4-, NHC0CHC0CH2R III (II) 15 Stade (B) 20 {iv) 2 R B*-CH2-f ,y N—V 40 (I) La réaction du stad? (A) consiste à faire réagir un composé III av-o un dérivé de dicétène IV. La quantité de dérivé de dicé-tène- IV e?t général ement compr i s* entre 1 et 20 moles et de préfé-:^n:î entr -. 1 rt 5 mrle?r par mole du composé III. On peut facultativement exé/uttr la réaction en pi-ésence d'un solvant. Le soi van t p 5ut "tr? pa :• exemple un solvant inerte tel que les hyd-ocû^bur a • bon:? ou le chlorure de méthylène, les éth-c? comme le tetrahydrofuranns, le dioxanne ou l'éther éthyi-.quir, ou un est-r - omme l'acétate d'éthyl*;. On peut aussi utilise.* un grand ex.ès du '.empesé IV, de manière qu'il se comporte à la fc .s ccmin- un réactif et comme un solvant. On exécute la bad owaHAL 72 36962 4 2157883 réaction à une température comprise entre -20°C et 80°C, de préférence à la température ambiante, c'est-à-dire entre 15 et 25°C et, si nécessaire, on peut choisir une température prise en dehors de la gamme susmentionnée. 5 Dans le stade A de la réaction, on fait réagir un dérivé de dicétène de formule IV avec le groupe 2_amino du composé III, ce qui donne le dérivé de 2-(N-acétoacétyl)aminobenzodiazépine de formule II. Lorsque la réaction est achevée, le composé II n'est pas nécessairement purifié et le résidu laissé par l'éli-10 mination du solvant peut être utilisé dans la réaction ultérieure. Si on le désire, le composé II peut être isolé et purifié par des procédés classiques connus et être ensuite soumis au stade B suivant. On effectue la réaction du stade B en soumettant le composé II obtenu dans le stade A à une cyclisation en présence 15 d'un agent déshydratant 5 quand le produit est sous la forme d'un N-oxyde en position 6, on peut le soumettre à une désoxygé— nation et, dans le cas contraire, il peut être soumis à une oxydation. En ce qui concerne les agents déshydratants, on peut citer 20 par exemple un acide tel qu'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide polyphosphorique, un acide carboxylique organique comme l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide trifluoracétique, un acide suifonique organique comme l'acide 25 méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide toluène- suif oni que, ou un chlorure comme le chlorure de thionyle ou l'oxy-chlorure de phosphore. La quantité d'agent déshydratant est généralement comprise entre 1 et 20 moles et mieux encore 2 et 10 moles par mcle du composé II. 30 On peut exécuter la réaction facultativement en présence d'un solvant. Dans le cas où l'on opère en présence d'un solvant, celui-ci est par exemple un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou le propancl, un hydrocarbure halogène aliphatique tel que le chloroforme eu le chlorure de méthylène, un hydrocarbure aro-35 matique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, un éther tel que le téirahydrofuranne, le dioxanne ou 1'éther éthylique, ou un ester tel que l'acétate d'éthyle. La réaction a lieu entre -20°C et 120°C et de préférence entre -10°C et 50°C. 40 Lorsqu'un acide est utilisé comme agent déshydratant dans 72 36962 5 2157883 le stade B, on obtient le composé I sous forme d'un sel d'addition avec un acide. Le produit" d'addition avec un acide peut être facilement converti en base libre correspondante d'une façon connue, par exemple à l'aide d'ammoniac, d'un hydroxyde alcalin, 5 d'un carbonate alcalin ou d'un bicaroonate alcalin. Dans le cas où le composé I est sous forme d'une base libre, on peut le convertir, si on le désire, en un sel d'addition avec un acide correspondant par traitement avec un acide approprié d'une manière connue. En ce qui concerne les acides, on peut choisir par 10 exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Quand l'atome d'azote en position 6 du composé I porte un atome d'oxygène, on peut, si nécessaire, désoxygéner le N-oxyde pour obtenir le composé correspondant I dans lequel l'atome d'azote 15 en position 6 ne porte pas d'atome d'oxygène. La désoxygénation peut être exécutée d'une façon classique, par exemple en traitant le composé avec un agent de désoxygénation approprié tel que le trichlorure de phosphore, un phosphite trisubstitué comme le triméthyl phosphite ou le triéthyl phosphite ou une phosphine 20 trisubstituée comme la triéthyl phosphine ou la triphényl phosphine, entre 0 et 150°C au sein d'un solvant inerte approprié tel que des hydrocarbures ou des hydrocarbures halogénés, ou bien on peut faire appel à une réduction catalytique en utilisant du nickel de Raney, à une température de 0 à 100°C, au sein d'un solvant 25 inerte approprié tel qu'un alcool, unhydrocarbure ou hydrocarbure halogéné. De plus, quand l'atome d'azote en position 6 du composé I ne porte pas d'atome d'oxygène, l'atome d'azote peut être oxydé en N-oxyde, si nécessaire. L'oxydation peut être exécutée de 30 façon classique, par exemple par traitement du composé avec un agent oxydant approprié comme l'acide perbenzoi'que, de plus, quand l'atome d'azote en position 6 du composé I ne porte pas d'atome d'oxygène, l'atome d'azote peut être oxydé en N_oxyde, si nécessaire. L'oxydation peut être opérée d'une façon classique, 35 par exemple en traitant le composé avec un agent d'oxydation approprié tel que l'acide perbenzoïque, ou bien l'acide ortho-, méta- ou para-chloroperbenzoïque, l'acide 3,5-dichloroperbenzoïque ou l'acide 4-mcthylperbenzoïque, à une température comprise entre -20°C et 200°C, au sein d'un solvant inerte approprié tel qu'un 40 hydre carbure, un hydrocarbure halogéné ou un alcool. BAD OR1GINM- 72 36962 « 2157883 L» composé Ij, son sel d'addition arec un acide et le compc-sé II, qui sont tous des composés nouveaux, ont une activité pharmaaologique vis-à-vis du système nerveux central. On peut les utilise».' comme agents déjontraeturants, anti-convulsifs, tran-5 quil1isants, sédatif'-?, hypnotiques, etc..., et ils peuvent être administrés tels quels ou biens si nécessaire; en mélange avec un véhicule inerte qui convient en pharmacie^ par voie orale ou parentérale et sous diverses formes telles que des poudres, des granules, des comprimés, des capsules, des liquides et des 10 injections» Bien que la dose varie selon la nature du composé, les symptôme? de la maladia et d'autres facteurs, la dose journalier? est généralement comprise entre environ 1 et 30 mg pour les êtres humains quand on administre par voie orale. On comprendra mieux la présente invention à la lecture des 15 exemples suivants dans lesquels les parties s'entendent en poids sauf' menticn contraire et la relation entre les parties en poids et les parties en volume correspond à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. EXEMPLE 1 20 Tout en agitant une suspension de 0,27 partie de 2_amino-7- chloro«5„phényl-3H-l,4-benzodiazépine dans 5 parties en volume de chloroforme on ajoute 0s15 partie en volume de dicétène à 25°C et on agite le mélange pendant 1 heure et demie. On ajoute à cette solution 10 parties en volume de chloroforme et 20 parties en 25 volume d'eau, puis on agite vigoureusement, ce qui détermine la séparation d'une couche chloroformique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sur du sulfate de sodium. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite, en traite le résidu avec un mélange de n-hexane et d'éther, ce qui donne la 2-acétoacétamido-7-chloro-30 5-phény.l~3H~l ,4-benzodiazépine sous forme de cristaux. Après r «cristal 1. i sat i on dans un mélange de chlorure de méthylène et de n—h'Hxané-p en obtient des cristaux pulvérulents jaune pâle fondant à 148 - 148,5°C. A une suspension de 3 parties de 2-acétoacétamido-7-chloro-35 5-phényi-"3H—i ,4—2 ,4—benzodiazépine dans 35 parties en volume de méthane ... on ajoute goutte à goutte 5 parties en volume de méthane!, sature d-'a^id^ chlorhydrique, tout en agitant et en refroidissant avej un mélange de glace et de sel. Après avoir agité imélango pendant 1 heure r on le verse dans un mélange 40 refroidi 'omprenant 20 parties en vclume d'une solution aqueuse ©AD ORIGINAL 72 36962 7 2157883 concentrée d'ammoniaque et 100 parties en volume d'eau, puis on extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau EXEMPLE 2 On prépara les composés suivants par un procédé similaire à celai qui est décrit dans l'exemple 1. 15 Composé 111 Composé II Composé I 20 2 a 4N-oxyde de 2-aminc-7~-'hl cn-5-phény 1—3H— 1,4-benz:>d I azépine 4N-oxyde de 2-acéto-ac étamido-7-chloro—5-phényl-3H-l,4-benze-diazépine. P.F 255°-257°C (avec décomp.) 6N-oxyde de 9-chloro-3,5-dihy-dro-l-méthyl-7-phényl—pyrimido-tl,2-a)tl,4)-benzodiazépin-3-one. P.F 243°-245°C (avec décomposition) 25 30 2 b 4N-oxydP de 2-amino-5—phényI-7-trif lutro-méthyl-lH-l,4—benzo— di azépine 4N-oxyde de 2-acéto— ac étamido—5—phényl—7— tri fluorométhyl—3H— 1 «4--benzodiazépine. PlF 218°-219°C (ave; décomposition) 6N-oxyde de 3,5-dihydro-l-méthyl-7-phényl-9-tri-fluorométhylpyri-mido(l,2-a)(1,4)-benzodiazépin-3-one. P.F 250°— 251°C (avec décomposition) 35 2 4N-ox.vd=. dii 2-ami.ne— 7-n l trc-5-phénv..~3H~ i ,4-benzcd ia zépine 4N-oxyd? de 2"acéto— a 6N-oxyde de 3,5-dihydro—1-méthyl-9-nitro-7-phénvl-pyrimido(1,2-a) (1,4)-benzodia-zépin-3-one. P.F 240°-242°C (avec décomposition) 40 2 d 2-air i n-' -5-phényI—3H— 1,4-benz.d iazéplne 2-ac étoacétamido-5-phénvl—3H-1,4—benze— diazépine : produit, huileux 3,5-dihydro—1-méthyl-7-phényl-pyrimido(l,2-a) (l,4)benzodiazé-pin-3-one. P.F 192°-193°C (avec décomposition) BAD ORlGINAt 72 36962 8 2157883 10 15 20 EXEMPLE 3 0n porte au reflux pendant 10 minutes un mélange comprenant 0,5 partie de 6N-oxyde de 9-chloro-3>5-dihydro-l-méthyl-7-phényl-pyrimido(l,2-a)(l,4)benzodiazépin-3-one, 30 parties en volume de 25 chloroforme et 1 partie de trichlorure de phosphore. Après évapo-ration du solvant sous pression réduite, on partage le résidu entre du chloroforme et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On lave à l'eau la couche chloroformique séparée et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur un gel 30 de silice (en utilisant un mélange 85 : 10 : 5 de chloroforme, de méthanol et d'acétate d'éthyle comme solvant). On obtient ainsi la 9-chloro-3,5-dihydro-l-méthyl-7-phénylpyrimido(l,2-a)(l,4)benzo-diazépin-3-one sous forme de cristaux fondant à 232-234°C (avec décomposition). Ce composé est identique à celui qui est préparé 35 par le procédé de l'exemple 1. EXEMPLE 4 A une solution de 1 partie de 9-chloro-3,5_dihydro-l-méthyl-7-phénylpyrimido(1,2-a)(l,4)benzodiazépine dans 50 parties en volume de dichlorométhane, on ajoute 1 partie d'acide métachloro-40 perbenzoïque, tout en agitant à 25°C. On laisse le mélange réac- 2 e 2-amino-7-nitro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine 2-acétoacétamido—7— nitro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine; produit huileux 3,5-dihydro-l-méthyl-9-nitro-7-phényl-pyrimido(l,2-a)(1,4)-benzodiazépin-3-one. P.P >280°C 2 f 2-amino-7-méthyl-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine 2-ac étoac étamido-7-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine; produit huileux 3,5-dihydro-l,9-diméthyl-7-phényl-pyrimido(l,2-a)(1,4)-benzodiazépin-3-one. P.F 205°-207°C (avec décomposition) 2 g 2-amino~7-chloro-5-(4-méthoxyphényl)-3H-1,4—benzodiazé— pine 2-acétoacétamido-7-chloro-5-(4-méthoxy-phényl)-3H-1,4-benzodiazépine ; produit huileux 9-chloro-3,5-dihydro-7-(4-méthoxyphényl)-pyrimido(l,2-a)(l,4)-benzodiazépin-3-one« P.F 249°-250°C (avec décomposition) 2 h 2-amino-7-chloro-5-(2-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine 2-ac étoac étamido-7-chloro-5-(2-chlorophényl )-3H-1,4-benzodiazépine ; produit huileux 9-chloro-7-(2-chlorophényl)-3,5-dihydro-l-méthyi-pyrimido(l,2-a)(1,4)-benzodiazépin-3-one semi-hydratée P.P 169-171°C 72 36962 9 2157883 tionnel reposer pendant 15 heures à 25°C et on le traite ensuite avec une solution de bicarbonate de soude. On sépare la couche de dichlorométhane, on la lave à l'eau et la sèche sur du sulfate de sodium. Après avoir éliminé le solvant, on purifie le résidu 5 huileux par chromatographie sur un gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 85:10:5 de chloroforme, de méthanol et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le 6N-oxyde de 9-chloro-3,5-dihydro-l-méthyl-7-phénylpyrimido(l,2-a)(l,4)-benzodiazépine-3-one sous forme de cristaux incolores fondant à 242-244°C (avec 10 décomposition). Ce composé est identique à celui qui est préparé dans l'exemple 2a. 72 36962 2157883 - REVENDICATIONS - 10 15 20 25 30 35 1.- C0raposé de formule a r 2-ch„-/ 40 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 2 alkyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle et les cycles A et/ou B portent éventuellement un ou plusieurs substituants tels qu'un atome d'halogène ou un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, y compris le cas où l'atome d'azote en position 6 peut être sous forme d'un N-oxyde) ou bien un sel d'addition convenant en pharmacie d'un tel composé. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le 1 2 fait que les symboles R et R représentent tous deux des atomes d'hydrogène. 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 9-chloro-3,5-dihydro-l-méthyl-7-phényl-pyrimido(l,2-a)(l,4)benzodiazépin-3-one. 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est le 6N-oxyde de 9-chloro-3,5-dihydro-l— méthyl-7-phénylpyrirnido(l ,2-a) (l ,4)benzodiazépin-3-one. 5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est le 6N-oxyde de 3,5-dihydro-l-méthyl-7-phényl-9-trifluorométhylpyrimido-(1,2-a)(l,4)benzodiazépin-3-one * 6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est le 6N-oxyde de 3,5-dihydro-l-méthyl-9-nitro-6-phénylpyrimido(1,2-a)(1,4)-benzodiazépin-3-one. 7.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 3,5-dihydro-l-méthyl-7—phénylpyrimido- 72 36962 11 2157883 ( 1,2-a ;1 r4 ibenzodi azépin-3-one. 8.~ Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qufl _a composé est la 3,5-dihydro-l-méthyl-9-nitro-7-phényl-pyrlmido(1.2--a)(1,4)-benzodiazépin-3~one. 5 9.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu 10.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce composé est la 9-chloro-7-(2-chlorophényl)-3,5-dihydro- 10 l-méthyIpyrimido-(1,2-a)(l,4)-benzodiazépin-3-cne. 11.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ra composé est la 9-ehloro-3,5-dihydro-7—(4-méthoxyphényl)-pyr imido(1,2-a)(1,4)benzodiazépin-3-one. 12.— Composé de formule 15 20 25 R2 I 2 NHC0CHC0CH2R •A. ! B |1 dans laqub.l'.e R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 2 alkyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou bien un 30 groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle et les cycles A et/ou B porienî éventuellement un ou plusieurs substituants tels qu'un atome d'halogèn^ eu un groupe nitro, trifluorométhyle, alkyle inférieur eu alr.oxy inférieur5 y compris le cas où l'atome d azote en pr.sit'.en 4 peut- être sous forme d'un N-oxyde. 35 J3.~ Composé selon la revendication 12, caractérisé par le 1 2 fait qiifi le^ symboles R et R représentent tous deux des atomes d'hydrogène. 14.- Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que : composé est la 2-acétoacétamido-7-chloro-5-phényl-3Hf 40 1,4-benzodiazépin3. BAD ORIGINAL 72 36962 12 2157883 JL5.~ Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que c? composé est le 4N-oxyde de 2-acétoacétamido-7-ehloro-5™phényl~3H"ls4™benzodiazépine. 16„~ Composé selon la revendication 12, caractérisé par le 5 fait qu? ci composé est le 4N-oxyde de 2-acétoacétamido-5—phényl-7~tz-ifIuoreméthyl-3H-l ,4—benzodiazépine. 17." Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que ce composé est le 4N-oxyde de 2-acétoacétamido-7-nitro-5-phényl«3H-l,4-benzodiazépine. 10 18.- Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que ce composé est la 2—aeétoacétamido—7—méthyl—5—phényl—3H— 1,4—benzodiazépine. 19.- Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-acétoacétamido-7-chloro-5-(4-méthoxy- 15 phényl)-3H"ls4-benzodiazépine. 20.- Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que composé est la 2-acétoaeétamido-7-chloro-5-(2-chloro-p hényl )—3H--1., 4-benzodiazépine. 20 fait que ce composé est la 2-acétoacétamido-7-nitro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine. 22.- Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que ce composé est la 2-acétoacétamido-7-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine. 25 23.- Précédé de production d'un composé selon la revendication 15 de formule 21.- Composé selon la revendication 12, caractérisé par le 2 30 35 12 40 (dans laquelle les symbcj.es 8 , 8 , A et E ont les mêmes signifi- SAD origine 72 36962 2157883 cations que ci-dessus) ou d'un sel d'addition avec un acide convenant en pharmacie d'un tel composé, ce procédé consistant à soumettre un composé selon la revendication 12 de formule 10 15 R' nhcochcoch2r' -R 1 2 (dans laquelle R , R et les cycles A et B sont comme définis ci-dessus) à une réaction de cyclisation en présence d'un agent déshydratant. 20 24.- Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que lorsque le produit obtenu est sous forme d'un N-oxyde en position 6, on le soumet à une désoxygénation. 25.- Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que lorsque le produit obtenu n'est pas sous forme d'un 25 N-oxyde en position 6, on le soumet à une oxydation. 26.— Procédé de production d'un composé selon la revendication 1 de formule 72 36962 14 2157883 1 2 dans laquelle les symboles R , R , A et B ont les mêmes significations que ci-dessus, ou d'un sel d'addition avec un acide convenant en pharmacie, ce procédé est caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule 10 15 20 (dans laquelle lés symboles R1, A et B ont les mêmes significations que ci-dessus, y compris le cas où l'atome d'azote en position 6 peut être sous forme d'un N-oxyde), avec un dérivé de dicétène de formule Rt_CH_C = 0 R' "-CH = i - 25 (dans laquelle R a la même signification que ci-dessus), pour obtenir un composé de formule 30 35 40 R I s NHC0CHC0CH2R X 2 (dans laquelle les symboles R , R , A et B ont la signification 72 36962 2157883 donnée ci—dessusj y compris le cas où l'atome d'azote est en position 4 peut £tra sous forme d'un N-oxyde) et à soumettre le produit obtenu à une iéa^tion de cyclisation en présence d'un agent déshydratant. 5 27.- Précédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait qu.-i lorsque le produit est scus forme d'un N—oxyde en position 6r on la soumet à une désoxygénation. 28.- Procédé *elon la revendication 26, caractérisé par le fait que lorsque le produit n'est pas sous forme d'un N-oxyde en 10 position 6, on le soumet à une oxydation. BAo owa^1-